药物晶型与生物利用度课件

1、药物晶型与生物利用度药物晶型与生物利用度阿德福韦酯多晶型对生物利用度的影响铜陵市人民医院詹三华 主任药师阿德福韦酯多晶型对生物利用度的影响铜陵市人民医院多晶现象厂家 工艺崩解、溶出 生物利用度疗效。生物利用度的影响因素：1)药物（阿德福韦前体药物）；左氧氟沙星、拉米夫定（生产工艺确保极低的右旋体含量）；2)制剂（硝苯地平）；3)个体差异；多晶现象厂家 工艺崩解、溶出 生物利用度疗效。多晶现象 多晶型现象:化学组成相同的物质，在不同的物理、化学条件下，能结晶成两种或多种不同结构的晶体的现象。称多晶型或同质异象。（只限结晶物质，不包括非晶质和液体、气体中的异构现象。）McCrone在1965年提出

2、多晶型概念，一般分互变异构多晶型、构象多晶型以及手性多晶型等几种形式。多晶型分子内或分子间键合方式发生改变，致使分子或原子在晶格空间排列不同，形成不同的晶体结构。如：金刚石-石墨-碳。多晶现象 多晶型现象:化学组成相同的物质，在不同的物理、化学多晶型的药物学意义同一药物的不同晶型在溶解度、溶出速率、熔点、密度、硬度、外观以及生物有效性等方面有显著差异，从而影响药物的稳定性、生物利用度及疗效的发挥。特别：1)制备和贮存中药物的物理、化学稳定性；2)提高生物利用度，减少毒性，增进疗效；如：金刚石-石墨-碳。钻石 石墨多晶型的药物学意义钻石 石墨1.多晶型对药物理化稳定性的影响 多晶型的稳定性：分为

3、稳定型、亚稳型和不稳型。 稳定型：熵值小、熔点高、化学稳定性最好；但溶出速率、溶解度最小，因此生物利用度也差。不稳型则相反。亚稳型：介于稳定型和不稳型之间，贮存中会向稳定型转变。如：利福平的多晶型：1976年前是无定形，稳定性差，易氧化、水解及转化；1977年改变工艺，得到亚稳晶型产品，质量提高。疗效提高。1.多晶型对药物理化稳定性的影响 2.多晶型对药物溶出度及生物利用度的影响药物的不同晶型 溶解度和溶出速率生物利用度 临床药效的差异。药物多晶型对生物利用度的影响。如：无味氯霉素（氯霉素棕榈酸酯），水溶性极差，在体内释出氯霉素而发挥疗效。无味氯霉素共有A、B、C三种晶型， A稳定型。 B型:

4、亚稳型，自由能较高，水中溶出速度比稳定的A型快得多，且易为酯酶水解而吸收，血中浓度几乎为A型的七倍。C型:也为亚稳型，易变为A型，溶出速度介于A、B之间，血浓度不高，与A型同称为“非活性型” 。1975年：前均为无效A型；改进工艺，生产有活性B型；质量标准增加非晶型的含量限度，提高质量，保证疗效。2.多晶型对药物溶出度及生物利用度的影响阿德福维酯不同晶型熔点,溶出度明显差异临床疗效的不同 阿德福韦酯不同晶型的熔点型(贺维力）型(E) 型(国产ADV)102 C71 C93 CCN 1347695CN 1396170张建军.中国新药与临床杂志2008;27(9):641-645研究显示：不同晶型

5、产品在溶出度上有较大差别阿德福韦酯-多晶型现象阿德福维酯不同晶型熔点,溶出度明显差异临床疗效的不同型药物的溶出度溶出度：指药物从片剂、胶囊剂或颗粒剂等固体制剂在规定的溶出介质中溶出的速率和程度。是评价制剂品质和工艺水平的一种有效手段。药典对难溶性药物要求作溶出度的检查（溶出度试验）；是质量控制的重要指标，：1）溶出介质：首选水、0.1M盐酸、缓冲液（pH值38）、人工胃液或人工肠液；2）溶出方法：桨法；转篮法（胶囊或漂浮制剂）。 3）转速：转篮法以100转/分；桨法以50转/分。 药物需呈溶液状态才能被机体吸收。影响生物利用度（制剂中药物被吸收进入体循环的速度与程度）。药物的溶出度溶出度：指药

6、物从片剂、胶囊剂或颗粒剂等固体制剂在研究一：阿德福韦酯溶出度比较试验比较对象: 贺维力和国产ADV片剂、胶囊剂各一种。 比较指标: 溶出度研究单位: 中国药科大学发表杂志: 中国新药与临床杂志研究一：阿德福韦酯溶出度比较试验比较对象: 贺维力和国产A研究方法：对市售3种阿德福韦酯在4种介质中的溶出度分析 3种阿德福韦酯在4中介质中的溶出曲线比较 (I)*张建军, 孙婉瑾. 市售3种阿德福韦酯制剂的溶出度比较J. 中国新药与临床杂志, 2008, 27(9): 641-645.图1. 在0.1molL-1盐酸溶液中的溶出曲线比较 图2. 在0.01molL-1盐酸溶液中的溶出曲线比较 A制剂为贺

7、维力，B、C制剂为两种国产阿德福韦酯阿德福韦酯制剂溶出度试验研究方法：对市售3种阿德福韦酯在4种介质中的溶出度分析*张建阿德福韦酯制剂溶出度试验3种阿德福韦酯在4中介质中的溶出曲线比较(II)*张建军, 孙婉瑾. 市售3种阿德福韦酯制剂的溶出度比较J. 中国新药与临床杂志, 2008, 27(9): 641-645.图3. 在蒸馏水中的溶出曲线比较 图4.在PBS（pH6.5）中的溶出曲线比较 A制剂为贺维力，B、C制剂为两种国产阿德福韦酯阿德福韦酯制剂溶出度试验3种阿德福韦酯在4中介质中的溶出曲线在4种溶出介质中, 贺维力(A制剂)的DE变化趋势显著优于国产ADV张建军.中国新药与临床杂志2

8、008;27(9):641-645阿德福韦酯制剂溶出度试验在4种溶出介质中, 贺维力(A制剂)的DE变化趋势显著优于阿德福韦酯制剂溶出度试验结果：溶出介质对3种制剂的溶出度均有影响，但A制剂受影响最小。A制剂：盐酸溶液的浓度对其溶出无显著影响，10分钟溶出已近完全，在蒸馏水和PBS（PH6.5）中的溶出曲线接近，5分钟溶出约40%，20分钟约90%张建军.中国新药与临床杂志2008;27(9):641-645阿德福韦酯制剂溶出度试验结果：溶出介质对3种制剂的溶出度均有阿德福韦酯制剂溶出度试验B制剂：盐酸溶液的浓度对其溶出有显著影响，浓度增加溶出速度加快。在蒸馏水和PBS（PH6.5）中的溶出极

9、慢，30分钟平均溶出量20%。C制剂：在盐酸溶液中的溶出速度 A制剂，在蒸馏水和PBS（PH6.5）中的溶出度显著 B制剂，但极显著 A制剂，30分钟平均溶出量约40%，相当于A制剂5分钟时溶出量。张建军.中国新药与临床杂志2008;27(9):641-645阿德福韦酯制剂溶出度试验B制剂：盐酸溶液的浓度对其溶出有显著溶出度的临床意义0.010.1mmol/L盐酸溶液是模拟胃酸的浓度胃排空时间：几分钟至几小时不等胃酸浓度降低（如服用制酸剂的患者）会影响药物的崩解和溶出，从而影响药物的吸收服用胃动力药的患者，因排空时间缩短，导致药物溶出不足可能影响疗效贺维力溶出度几乎不受胃酸度的影响，且在酸性环

10、境下，10分钟内即接近100%溶出。溶出度的临床意义0.010.1mmol/L盐酸溶液是模拟胃研究二：药物加速试验（稳定性测试）材料：市售三种阿德福韦酯制剂，每种三个批号A.贺维力，葛兰素史克，B.代丁，天津药物研究院药业有限责任有限公司C.名正，江苏正大天晴药业股份有限公司方法：加速实验于恒温恒湿箱（Medcenter Einrichtungen GmbH）中进行。温控精度0.2，湿控精度2。于40 ，75%RH条件下进行，分别于1，2，3，6月取样测定。张建军. DATA on file研究二：药物加速试验（稳定性测试）材料：市售三种阿德福韦酯制药物加速试验（稳定性测试）稳定性试验包括影响

11、因素试验、加速试验和长期留样试验.加速试验的目的是明确药品在偏离正常贮藏条件下的降解情况药物加速试验（稳定性测试）稳定性试验包括影响因素试验、加速试三种制剂各三批加速实验含量测定结果（%）时间/批号0月1月2月3月6月A药品09030086100.1103.5101.6101.898.4509050031101.1105.3103.1102.397.4109050054102.3102.7102.7103.898.87B药品090106102.694.8994.9877.3625.16090218101.095.4491.1678.8122.97090215102.899.8491.3474.

12、9520.64C药品090307105.4108.9106.9108.775.43090402102.8100.2101.1102.976.45090401104.4102.9103.1104.475.50三种制剂各三批加速实验含量测定结果（%）时间/批号0月1月加速试验结论贺维力加速试验后相对含量并无明显改变（P0.05），三批制剂在加速条件下含量均稳定。代丁在加速条件下含量呈下降趋势，三批制剂在加速条件下不稳定，加速试验六月，三批制剂含量均显著下降（P0.01）。名正加速试验前三月相对含量并无明显改变（P0.05），三批制剂在加速条件下含量均稳定。但加速试验六月，三批制剂含量均显著下降（P

13、0.01）。加速试验结论贺维力加速试验后相对含量并无明显改变（P0.0保存温度贺维力：室温保存其他ADV：阴凉处保存（20 C以下）保存温度贺维力：室温保存不同晶型阿德福韦酯疗效HBeAg(+)初治慢性乙型肝炎患者1年, HBV DNA下降 结果 非头对头研究 茅益民曾民德. 肝脏2007;12(5):355-359曾民德茅益民. 中华传染病杂志2005; 23(6):387-393贺维力（n=224)血清HBV DNA水平下降中位值(log10 copies/ml)0-0.5-1-1.5-2-2.5-3-3.5-4-4.5-5-4.5血清HBV DNA水平下降中位值(log10 copies/ml)0-0.5-1-1.5-2-2.5-3-3.5-4-4.5-5-3.58国产阿德福韦酯（n=120) 入选患者均为初治HBeAg(+)，基线特征无差异试验设计相同，2次随机，分为AAP,AAA和PAA三组同一PI，一半以上参加医院重复不同晶型阿德福韦酯疗效HBeAg(+)初治慢性乙型肝炎患者1不同晶型阿德福韦酯疗效治疗HBeAg(+)拉米夫定耐药患者1年,E抗原消失和转换率 非头对头