华北理工生物药剂学与药物动力学课件08单室模型

1、第八章 单室模型2022/9/8heuu-lxn2单室模型药物通过各种途径进入体内，在体内迅速分布到全身的组织器官，达到一种分布上的动态平衡，此时把整个机体视为一个隔室，称之为单室模型。XX0K 2022/9/8heuu-lxn3血管内给药，注射给药后，药物直接入血，不存在吸收，很快随着血液循环分布到全身组织，体内基本只存在消除过程。药动学研究中最简单的给药途径。 研究方法：血药浓度法和尿药法第一节 静脉注射（iv）2022/9/8heuu-lxn4建模型 列速度式模型参数 解微分方程 C-t关系2022/9/8heuu-lxn5一、血药浓度法XX0k1、建模型X0 ：给药剂量X：在时间t时的

2、体内药量，k：一级消除速率常数列速度式： 体内药物的 消除速率2022/9/8heuu-lxn62、血药浓度与时间关系拉普拉斯变换 求解拉变：iv，当 t = 0时，查拉氏变换表Ae-atA=X0，a=k解微分方程2022/9/8heuu-lxn7拉普拉斯变换The Laplace Transform微分方程拉氏变换法求解。拉氏变换过程：微分方程象函数的代数方程象函数F(s)原微分方程的解逆变换2022/9/8heuu-lxn8F(s) = L f(t) = L ：拉普拉斯变换符号F(s)：象函数，原函数f(t)的拉氏变换 s：拉氏运算子定义：函数f(t)的拉变式2022/9/8heuu-lx

3、n9拉式变换性质常数：LA = A/s 常数与原函数积：LA f(t) = A Lf(t)函数和：Lf1(t) + f2(t) = Lf1(t) + Lf2(t)原函数导数：Lf (t) = s Lf(t) f(0) 指数函数：Le at = 1 / (s+a)2022/9/8heuu-lxn10例1 f(t) = k则 L f(t) = = k / s 2022/9/8heuu-lxn11例2 f(t) =则 L f(t) = = = 2022/9/8heuu-lxn12例3 f(t) = A则 L f(t) = = 2022/9/8heuu-lxn13例4 f(t) = 则 L f(t)

4、= = = - = 2022/9/8heuu-lxn14拉普拉斯变换表 P404原函数f(t)象函数F(s)AA/st1/s2Ae-atA/(s+a) ( 1 - e-at )A/s(s+a) ( e-at - e-bt )aAb-aAA(s+a)(s+b)2022/9/8heuu-lxn15体内药量与时间 x-t关系血药浓度与时间 C- t 关系2022/9/8heuu-lxn16指数形式对数形式tlgClgC0半对数图2022/9/8heuu-lxn173、求参数两种方法求参数作图法tlgC截距lgC0根据实验数据：C1、C2、C3t1、t2、t3在坐标纸上拟合一条直线，测出直线斜率和截距

5、。斜率kC02022/9/8heuu-lxn18 半衰期t1/2t1/2与k成反比，与剂量X0无关，符合一级速率过程? t0.9=2.303/k=3.32 t1/22022/9/8heuu-lxn19药物消除某一百分数所需半衰期个数半衰期个数剩余（%）消除（%）半衰期个数剩余（%）消除（%）0100046.2593.751505053.1296.882257561.5698.44312.587.56.641993.32109070.7899.222022/9/8heuu-lxn20 表观分布容积体内药量按血药浓度均匀分布时所需体液体积2022/9/8heuu-lxn21血药浓度-时间曲线下面积

6、AUC与X0成正比，符合一级速率过程2022/9/8heuu-lxn22 清除率单位时间内清除的含药血浆体积2022/9/8heuu-lxn23某患者静脉注射一种单室模型药物，剂量1050mg，测得不同时刻血药浓度数据如下：求：k, t1/2, V, Cl, AUC, 12h的血药浓度t (h)1.02.03.04.06.08.010.0C(ug/ml)109.880.3558.8143.0423.0512.356.61例题12022/9/8heuu-lxn24解：根据实验数据作图，得到直线；求斜率，算出k；t =0时，得截距，算出C0；根据公式求参数 t1/2, V, Cl, AUC；将t

7、=12代入 lgC - t 方程，求得 C12 tlgCk2.303*(0.1355)k0.312h-1(lg12.35-lg58.81)/(8-3)=0.1355LogC02.176C0150ug/mlLgC0.1355t 2.176t1/20.693/k=2.22 h V=X0/C0=7LCl=kV=2.184L/hAUC=C0/k=480.7ug.h/mllgC0.1355*12 2.176=0.55C=3.548ug/ml2022/9/8heuu-lxn25线性回归法求参数1. 计算法：根据实验数据：C1、C2、C3；t1、t2、t3，对各项数据进行线性回归计算，y =a+bx ，得a

8、和b，2. Excel： y =a+bx 2022/9/8heuu-lxn26t (h)1.02.03.04.06.08.010.0C(ug/ml)109.880.3558.8143.0423.0512.356.612022/9/8heuu-lxn272022/9/8heuu-lxn28药物动力学房室模型的求算步骤建模型：根据给药情况建立数学模型，列速度式，体内药量变化的速度表达式求C-t关系：用拉氏变换，求微分方程的解，得到C-t关系求参数利用药动学参数之间的关系，求解小结2022/9/8heuu-lxn29习 题某药按20mg/kg给60kg病人静注，血药浓度如左表，其血药浓度时间数据经l

9、nC-t直线回归后斜率为-0.4，截距为2.303。其中C的单位是mg/L，时间t的单位为h。计算：k，C0，分布容积，消除半衰期，总AUC，总清除率，14小时的血药浓度。Time(h)C(mg/L)0.19.6080.58.18716.70324.49333.01242.01960.907120.0822022/9/8heuu-lxn30某药静脉注射50mg，其血药浓度时间曲线方程为：C5e0.1 t。其中C的单位是ug/ml，时间t的单位为h。计算：k，C0，分布容积，消除半衰期，总AUC，总清除率，10小时的血药浓度。2022/9/8heuu-lxn31C0=5 mg/L，k=0.1h-

10、1V=X0/C0=10Lt1/20.693/k=6.93 hAUC=C0/k=50 mg.h /LCL=kV=1 L/hC10=1.84 mg/L2022/9/8heuu-lxn32作 业病人体重50kg，静注某抗生素6mg/kg，测得不同时间血药浓度如下：求k，t1/2 ，C0，V，AUC，CL，并写出药物动力学表达式。t (h)0.250.5136.01218C(ug/ml)8.217.877.235.153.091.110.42022/9/8heuu-lxn33k=0.17h-1 C0=8.57ug/ml，t1/24.07 hV=35LAUC=50.4 ug.h /mlCL=5.95L/

11、hlogC=-0.0739t+0.9332022/9/8heuu-lxn34血药浓度法的缺点：血中药物微量存在，检测手段要求高；血液成分复杂，对含量测定有干扰；内源性物质存在基础浓度影响；采血次数多，人体采血较为繁琐。二、尿药法2022/9/8heuu-lxn35经肾以尿液排泄是药物排泄的主要途径，故可用尿药数据求药动学参数。药物符合的必须条件：药物多数以原形经尿排出体外；药物排泄符合一级速度过程；药物的尿中含测方法必须有专属性。2022/9/8heuu-lxn36建模型速率法（中点法）XX0keXuXnrknrk = ke + knr列速度式：原形药的排泄速度：尿中原形药物量：体内药量ke

12、：肾排泄速率常数2022/9/8heuu-lxn37两边取对数：2022/9/8heuu-lxn38为瞬时排泄速度，实际无法测得 用一段间隔时间的平均尿药速度，近似看作该段时间内的瞬时尿药速度即: tc ：间隔时间的中点时刻，因此又称中点法。2022/9/8heuu-lxn39例题2时间(h)尿容积（ml）尿药浓度（ug/ml）000110052028057837554841103335903637175306iv 某药物 X0=500mg，测得实验数据： (mg) (h) t中(h) 5210.546.2411.549.112.536.6313.532.6714.553.3526对表中数据进

13、行计算得到：2022/9/8heuu-lxn40根据 、 、t中，计算得到 、 作图，线性回归y = -0.052x + 1.7436k0.120 h-1 ，ke0.111h-1 2022/9/8heuu-lxn41速度法（中点法） 注意整个尿样收集期间，t 可以相等，也可以不等，但要求 t 2t1/2t 太短，或者尿样收集时间难以控制时，平均尿药速度难以代替瞬时排泄速度，所得结果误差较大。亏量法2022/9/8heuu-lxn42亏量法（待排泄法、总和减量法）1、建模型XX0keXuXnrknr列速度式：原形药物的排泄速度：尿中原形药物量2022/9/8heuu-lxn432、解微分方程拉变

14、拉变=02022/9/8heuu-lxn44查表：t时间原形药在尿液中累积量当t时，经肾排泄的原形药物总量亏量待排泄量 ( 1 - e-at )A/s(s+a)aAfr：肾排泄率尿中排泄的原形药物占给药总量的分数fr = Xu / X0 = ke / k2022/9/8heuu-lxn45拉普拉斯变换表 P405原函数f(t)象函数F(s)AA/st1/s2Ae-atA/(s+a) ( 1 - e-at )A/s(s+a) ( e-at - e-bt )aAb-aAA(s+a)(s+b)亏2022/9/8heuu-lxn46两边取对数：亏量法（待排泄法、总和减量法）2022/9/8heuu-l

15、xn47注意1、亏量法必须要测得 ，因此，测定时间t7t1/2；亏量法适于t1/2短的药物，速度法可处理t1/2长的药物（t 2t1/2）2、亏量法求 时，不得丢弃任何尿样，速度法对此并不严格，可以不收集全部尿样。2022/9/8heuu-lxn48肾清除率CLr：单位时间内从肾中排泄的药物相当于占据血液的体积数。 血药浓度与尿排泄速度关系斜率CLr2022/9/8heuu-lxn49fr ：肾排泄率fr = Xu / X0 = ke / kCLr fr CLCLnr CLh CL - CLr =（1 - fr） CL2022/9/8heuu-lxn50例题某健康志愿者服磺胺嘧啶后，测得半衰期

16、为16h，V为20L，有60%原形药物从尿中回收。求CL ，CLr和 CLh 。k = 0.693/16 = 0.0433/hCL=kV=0.043320=0.866L/h = 14.4ml/minCLr fr CL =0.614.4 = 8.64ml/minCLhCL - CLr = 14.4-8.64 = 5.76ml/min2022/9/8heuu-lxn51静脉注射求参数血药浓度法尿药法速度法亏量法三条直线斜率相等体内消除过程均为一级消除根据实际选择方法2022/9/8heuu-lxn52例题3某单室模型药物200mg患者静注后，定时收集尿液，测得尿药排泄累积量Xu如下：求该药的k、t

17、1/2、ke 、kb值。t(h)1236122436486072Xu(mg)4.027.7711.2620.4133.8848.6355.0557.8459.0659.582022/9/8heuu-lxn53速度法速度法k =0.069 h-1 t1/2 =10.05 h ke =0.021 h-1 kb =0.048 h-1 2022/9/8heuu-lxn54亏量法亏量法k =0.077 h-1 t1/2 =9.019 h ke =0.024 h-1 kb =0.053 h-1 速度法k =0.069 h-1 t1/2 =10.050 h ke =0.021 h-1 kb =0.048 h

18、-1 2022/9/8heuu-lxn55例题4某药物静注200mg后，收集尿液，尿排泄速度与中点时间的关系式为， 已知该药为单室模型，分布容积30L，求t1/2、k、CLr及80h的累积尿量。Xutlg0.0299t 0.62122022/9/8heuu-lxn56k2.303（0.0299）0.069 h-1t1/20.693/k10 hI0keX0lg-10.62124.179ke I0/X00.021 h-1CLrkeV0.63 L/h 60.34 mg2022/9/8heuu-lxn57作 业某患者静注1000mg某药后，测得不同时间尿药浓度如下：用两种方法求k，ke，kb，t1/2

19、 。k=0.072 h-1 ke=0.011 h-1 kb=0.061 h-1t1/29.64 ht(h)138243648607284尿容积ml100175310500600600700700800尿药浓度(ug/ml)140.2146.593.682.114.610.73.991.730.642022/9/8heuu-lxn58第二节 静脉滴注缩写，iv.gtt，iv.drip又称“输液”，是将大量液体和药物通过静脉以恒定速度输入体内的方法。研究方法：血药浓度法 尿药法2022/9/8heuu-lxn591、建模型Xkk0 ：滴注速度X ：体内药量k ：一级消除速率常数列速度式：体内药物的

20、 消除速度k02022/9/8heuu-lxn602、解微分方程拉普拉斯变换 求解当 t = 0时，= 0=查表2022/9/8heuu-lxn61体内药量与时间 x-t关系血药浓度与时间 C-t关系 ( 1 - e-at )A/s(s+a)aA2022/9/8heuu-lxn62稳态血药浓度（steady state plasma concentration，坪浓度）Css 为一定值，Css与k0成正比，稳态血药浓度只与滴注速度有关。当t时，ss2022/9/8heuu-lxn63sstCCss达稳分数：fss2022/9/8heuu-lxn64tCCss令n：静滴达CSS某一分数所需的t1

21、/2个数2022/9/8heuu-lxn65静滴半衰期个数与达坪分数的关系半衰期个数达坪分数（CSS%）半衰期个数达坪分数（ CSS %）00493.75150596.88275698.44387.56.64993.3290799.222022/9/8heuu-lxn66例题5某药物静滴，k0=150mg/h；V=100L；t1/2=1.9h。问：达到Css的95%，需要多少时间？ Css是多少？ 滴注10h时血药浓度？ 要使Css达到3ug/ml，k0为多少？2022/9/8heuu-lxn67解： Cssk0/kV150/(0.693/1.9 100) 4.11mg/L4.11 ug/ml

22、CCss（1ekt）4.11（10.026）= 4.00 ug/ml k0CsskV30.345100=109.4mg/h= 3.32 lg（1-0.95）= 4.32t = nt1/2 = 4.321.9 = 8.2 ht = 8.2 h2022/9/8heuu-lxn683、求参数按照停止滴注的时间分为两种情况： 达稳后停滴：适于 t1/2 短的药物 达稳前停滴：适于 t1/2 长的药物Xkk02022/9/8heuu-lxn69 达稳后停滴CsstC 停滴后的血药浓度t 停滴结束后的时间klgClgCss t k2.3032022/9/8heuu-lxn70斜率、截距求得k，V2022/

23、9/8heuu-lxn71 达稳前任一时间 T 停止滴注取对数：Csstk斜率、截距求得k，V2022/9/8heuu-lxn72注意作图法求参数时，在消除相实验数据不能太少，至少4点iv iv.gtt 达稳后停滴iv.gtt 达稳前停滴Csskk2022/9/8heuu-lxn73例题6某药物以k0=10mg/h静滴8h，血药浓度如下，求：k和V。t0.512468121624c(mg/L)1.863.466.029.3211.1312.123.651.150.1k=0.300 h-1，V=2.483L2022/9/8heuu-lxn74作业某药物以k0=20mg/h静滴6h，血药浓度如下，

24、求：k和V。k=0.261 h-1，V=3.919Lt0.10.250.5124681224C(mg/l)0.390.961.863.466.029.3211.112.13.650.132022/9/8heuu-lxn75例题7某药物V=10L，t1/2=3h，静滴k0=30mg/h，8h后停止滴注。求停药后2h血药浓度。解： C30/(0.693/t1/2*10) 1-e-8(0.693 / t1/2) C = 10.94ug/ml C = C0 e-kt 10.94* e-2k = 6.89 ug/ml2022/9/8heuu-lxn76负荷剂量（loading dose，X0*）在iv.

25、gtt时，提前通过iv给予一个剂量，使血药浓度迅速达到Css，这一剂量为负荷剂量（首剂量），然后以iv.gtt维持血药浓度稳定在有效治疗水平。2022/9/8heuu-lxn77 X =+iv体内药量有加和性iv.gttiv令k0kX0*，因X0* =CssV，当t1=t2=t时则X=CssV，即0-t药量恒定2022/9/8heuu-lxn78例题8某药V=20L，t1/2=10h。欲使血药浓度迅速达到并维持在8ug/ml，制订给药方案。解： iv联合iv.gtt给药iv：X0* =CssV=8*20=160mgiv.gtt：k0CssVk=160*0.693/10=11.09mg/h202

26、2/9/8heuu-lxn79例题9某药物有效治疗浓度0.5-2.5ug/ml，V=60L，t1/2=55h。有一患者先iv10mg，半小时后iv.gtt，k0=10mg/h。问：再经过2.5h是否达到治疗浓度？2022/9/8heuu-lxn80解：iviv.gtt iv 0.5h C1= iv，iv.gtt 2.5h C= Civ + Civ.gttC =+C1 = 0.166 mg/LC = 0.160 + 0.410 = 0.570 ug/ml0.57ug/ml在0.5-2.5ug/ml间，故在治疗范围2022/9/8heuu-lxn81第三节 血管外给药血管外给药包括口服、肌内和皮下

27、注射、透皮给药、黏膜给药等多种给药途径，药物在进入血液循环前，存在着吸收过程。研究方法： 血药浓度法 尿药法2022/9/8heuu-lxn821、建模型XakaX0XFkX0 ：制剂中的药物量Xa：吸收部位的药量F：吸收率，吸收系数（生物利用度）ka ：一级吸收速率常数k ：一级消除速率常数2022/9/8heuu-lxn83列速度式XakaX0XFk吸收部位药物的变化速度体内药物的变化速度2022/9/8heuu-lxn842、解微分方程将代入，得到查表理想状态：制剂中药物全部进入吸收部位： t= 0，Xa=X0F药物全部在吸收部位，血中为0：即t= 0，X=02022/9/8heuu-l

28、xn85血药浓度与时间C-t关系（双指数方程）普通制剂：kak;缓控释制剂：ka小，甚至kakCtkka吸收相：吸收速度消除速度吸收后相，消除相：吸收速度 e-0.8t ，因此e-0.8t可忽略，上式简化。 8 = 112/7.3 e-0.07t ， 则 t = 9.3h2022/9/8heuu-lxn883、求参数峰浓度：Cmax达峰时间：tmaxCtCmaxtmax作C-t图，得到一条单峰曲线，求其一阶导数t = tmax, C =Cmax 2022/9/8heuu-lxn89tmax与X0无关，与ka、k有关。2022/9/8heuu-lxn90Cmax 与剂量X0成正比tmax、Cma

29、x能反映出制剂中药物的吸收速度和程度。P208 表8-3 药物tmax值。2022/9/8heuu-lxn91AUC 公式法AUC与X0成正比，与一级速度过程相符。iv, 相当于F=1Ct2022/9/8heuu-lxn92AUC 梯形面积法将C-t曲线划为若干 小梯形，将面积分别 加起来，得到AUC计算AUC0-t 和AUC0-通常用本法所得AUC比公式法更准确。Ct2022/9/8heuu-lxn93假设kak，当t时，药物在体内只有消除过程。单指数方程两边取对数k尾段直线法2022/9/8heuu-lxn94lgCt二相指数曲线，尾段直线直线斜率 ， 将尾段直线外推，得截距注意：一般情况

30、下，要求ka3k时，可用尾段直线法求k。2022/9/8heuu-lxn95ka残数法（method of residuals ）lgCt理论上外推值外实际测得值实残数值lgCr t lg ka 2.303kaFX0 V(kak) 2022/9/8heuu-lxn96注意：尾段直线法求k，残数法求ka吸收相至少取4个点，否则得到的曲线反映不出吸收相，而只获得消除相；吸收速度过快，很难测4个点的数据；用残数法求参数的前提：体内过程必须为一级吸收过程，如静脉滴注、缓控释制剂的零级过程不适用。2022/9/8heuu-lxn97例题11po单室模型某药100mg，测得血药浓度如下，试求k、t1/2

31、、ka、t1/2(a) 。Time/h0.51248121824364872C/ug/ml5.369.95 17.18 25.78 29.78 26.63 19.40 13.26 5.88 2.56 0.49 2022/9/8heuu-lxn98解：数据列表如下Time血药浓度C尾部直线外推线浓度残数浓度Cr0.55.3665.4860.1219.95 63.2853.33217.18 59.1041.92425.78 51.5525.77829.78 39.229.441226.63 1819.40 2413.26 365.88 482.56 720.49 步骤：lgC-t，斜率k；截距Ak

32、、A CAe-kt求CrlgCr-t，斜率ka 2022/9/8heuu-lxn99lgC-t，斜率0.0299，k0.0683h-1 截距1.842，A=69.47求外推CAe-kt求Cr， lgCr-t， 斜率0.1103，ka0.254h-1t1/210.15h；t1/2(a)2.73h excel 例112022/9/8heuu-lxn100ka Wagner-Nelson法 W-N法，待吸收分数法，一室模型法特点： 对一级、零级吸收过程均适用； 仅用于单室模型。基本原理在任意时间t：体内吸收药量=体内药量+此时间体内消除药物的累积量 XA = X + XE2022/9/8heuu-lxn101 XA= X + XE对时间t微分：药物在体内为一级消除过程而2022/9/8heuu-lxn1020t 积分：0 积