精神病临床药理及常用药物

1、临床抗精神病药品 新进展B2 褚爱琼.2.18第1页第一代抗精神病药(经典药品) 氯丙嗪（Delay等，1951）泰尔登氟哌啶醇 高效价氟哌啶醇及氟奋乃静等 中效价奋乃静及洛噻平等 低效价氯丙嗪及泰尔登第2页经典抗精神病药品阻断多巴胺受体作用强，经过阻断D2受体起到抗幻觉妄想作用，对阳性症状如幻觉、妄想等效果好。而对于阴性症状如被动、退缩、懒散效果不理想。锥体外系反应(EPS)：是经典抗精神病药品突出副作用。包含静坐不能、震颤综合征、迟发性运动障碍和急性肌张力障碍。“含氟”药品更突出。普通来说，经典抗精神病药品镇静作用较强。第3页第二代抗精神病药(非经典）氯氮平（Clozapine）利培酮（R

2、isperidone）奥氮平（Olanzapine）奎硫平（Quetiapine）佐坦平（Zotepine）阿咪舒必利（Amisulpride）齐哌西酮（Ziprasidone）色亭哚尔（Sertindole）第4页非经典抗精神病药品第二代抗精神病药品又称为非经典抗精神病药品。与吩噻嗪类等药品相比，含有较高5羟色胺（5-HT）2型（5-HT2）受体作用，即多巴胺（DA）5-HT受体拮抗剂（SDAs），对中脑边缘系统作用比对纹状体系统作用更含有选择性。第5页抗精神病药品不良反应锥体外系反应(EPS)：是经典抗精神病药品突出副作用。包含静坐不能、震颤综合征、迟发性运动障碍和急性肌张力障碍。“含氟”

3、药品更突出。新型抗精神病药品EPS较少发生，不过大剂量利培酮发生EPS可能还是应该重视。抗胆碱能副作用可见于任何一个抗精神病药品。使用任何一个抗精神病药品都应该重视它对肝功效、心电图可能产生影响。抗精神病药品可能引发高血压，也可能引发低血压。第6页镇静：任何一个抗精神病药品都可能造成过分镇静。在新型药品中，氯氮平似乎最为突出。利培酮镇静作用较弱，但很多人认为，利培酮在早期小剂量应用时病人常有激越表现，能够配合应用苯二氮卓类。造血系统：包含红细胞、白细胞和血小板。任何抗精神病药品都可影响。风险最大是粒细胞缺乏，氯氮平首当其冲，经典药品如氯丙嗪、氟哌啶醇也可引发。其它新型药品还没有引发粒细胞缺乏报

4、道，但也能够造成白细胞降低。第7页氯氮平引发白细胞增加似乎更多见，甚至能够出现“类白血病”。抗精神病药品能够出现皮肤反应。内分泌：许多抗精神病药品都会引发血中催乳素水平增加，造成月经失调（甚至闭经）、男性乳房女性化等。而以利培酮最突出。性功效：抗精神病药品会影响性功效，在男性患者尤其突出。第8页氯氮平引发流涎发生率是相当高。而大多数抗精神病药品往往引发口干。任何一个抗精神病药品都可能引发猝死，尤其是剂量较大时候。新型药品（除氯氮平）似乎相对安全些。抗精神病药品能够引发体重增加，而且有造成糖尿病风险。而且新型药品比经典药品愈加危险。氯氮平和奥氮平尤其需要注意。抗精神病药品可能引发胆囊炎甚至胰腺炎

5、。氯氮平可能引发癫痫发作危险是人所共知。不过，氯丙嗪等经典药品和奥氮平、利培酮等新型药品也会降低癫痫阈值。第9页第二代抗精神病药品常见副反应代谢紊乱体重增加血糖升高，甚致糖尿病血脂紊乱长Q-T，甚至心脏猝死性功效障碍第10页 第二代抗精神病药已知常见不良反应 氯氮平： 体位性低血压、镇静、心动过速、体重 增加显著、流涎、便秘、抽搐发作、可 致0.5 0.8患者白细胞降低。 利培酮： EPS（高剂量时）、疲惫、目眩、可致 血清催乳素水平升高。 奥氮平： 嗜睡、便秘、体重增加显著、口干、视力含糊。 奎硫平： 嗜睡、头痛、视力含糊。 佐坦平： 镇静作用，体位性低血压，肝诱导酶激活作用。 阿咪舒必利:

6、 失眠、焦虑、激越、便秘、恶心、口干。 齐哌西酮：体重轻微增加，大剂量时可致Q-T间期延长。 色亭哚尔：头痛、关节痛、视力含糊、Q-T间期延长。第11页氯氮平（Clozapine）受体亲和性，即与中枢神经系统神经递质受体结合谱，相当广泛，包含：(1)5-羟色胺能受体5-HT2a、5-HT2c、5-HT6；(2)肾上腺素能受体1及2；(3)胆碱能毒蕈碱受体M1；(4)组织胺能受体H1；(5)多巴胺能受体D4(与D1、D2和D3结协力却较低)等。因为严重粒细胞缺乏症,被认为不能作为一线药品?第12页利培酮（Risperidone）有很强抗5-羟色胺能、抗多巴胺能和抗肾上腺素能作用（Leysen等1

7、988），对5-HT2受体阻滞作用大于对D2受体阻滞作用，无抗胆碱能作用；口服吸收快，分布快速，Tmax为2h。代谢分快、慢两型，快速型生物利用度100（原药66），蛋白结合率88，慢速型生物利用度约77（原药82），蛋白结合率77，5-6天达稳态血浓度，主要活性代谢产物9-羟利培酮；第13页服1mg利培酮，快速型为12.63.6ng/ml,慢速型为18.66.6ng/ml,一周后从尿液排泄70%，从粪便排泄14%。对精神分裂症阳性、阴性症状及情感症状都有效，可试用于难治性病例；体重增加风险低于氯氮平及奥氮平，TD（tardive dyskinesia）风险低于第一代抗精神病药，但剂量6mg/

8、d时EPS发生率升高；可使血清催乳素水平显著升高，可致嗜睡及体位性低血压。第14页奥氮平（Olanzapine）(1)选择性影响中脑腹侧被盖区，与各种受体有亲和力，以5-HT2a和D4为甚；(2)T1/2为30小时，治疗剂量1020mg/d，因具镇静作用，适于晚间服药； (3)急性期治疗，疗效大于或等于氟哌啶醇，尤其适于有阴性或抑郁症状者；(4)有对照研究示，可用于预防症状恶化维持治疗；第15页可用于难治性病例，但若氯氮平也无效者，普通也较难显效；无TD风险，EPS发生率低，高剂量时偶有轻微静坐不能；可使血清催乳素水平轻度上升，体重增加显著是其主要不良反应.第16页奎硫平（Quetiapine

9、）对5-HT2受体有中度阻滞作用，对D1/D2都有亲和性，对2受体阻滞作用较弱，对胆碱能M受体无显著亲和性；T1/2为36h，故需23次/日投药；对急、慢性症状都有疗效，并有预防复发作用；TD风险小，EPS发生率低，不影响血清催乳素水平；不良反应有嗜睡、头晕、体重增加及体位性低血压。第17页 表1 部分抗精神病药受体作用 D2 5-HT2 M1 H1 1 2 氯氮平 + + + + + + 奥氮平 + + + + + 奎硫平 + + + + + 利培酮 + + + + +氟哌啶醇 + + + + 第18页抗精神病药分类与所作用受体经典（经典）抗精神病药在治疗剂量下出现EPS，并与剂量相关按照化

10、学结构再分类不（非）经典抗精神病药（新型抗精神病药）按受体作用谱分为：DSA（Dopamine-Serotonin Antagonists, 多巴胺-五羟色胺拮抗剂）利培酮，Sertindole(寿廷多)，zipracidone(齐哌西酮)MARTA（Munti-Acting Receptor-Targeted Antipsychotics, 多受体作用抗精神病药）氯氮平、再普乐、奎硫平第19页中脑-边缘系阳性症状阴性症状 中脑-皮层心境症状 认知症状黑质-纹状体EPS （锥体外系综合征）结节-漏斗催乳素D2 受体拮抗J Clin Psych 1998(16) (monograph)第20页

11、非经典抗精神病药品复合受体 多受体抗精神病药品 (氯氮平 及其相关药品) 氯氮平 奥氮平 奎硫平 拮抗5-HT2/D2 抗精神病药品 (由氟哌啶醇衍生而来) 利培酮 寿廷多 齐哌西酮 第21页抗精神病药对多巴胺D2受体相对结合率 奎硫平氯氮平 奥氮平 寿廷多 齐哌西酮 氯丙嗪 氟哌啶醇 氟奋乃静 利培酮1001010.1K at D2 (nM) “疏松”“紧密” 多巴胺 K (1.5 nM) 第22页DA 突触后神经元DA 突触后神经元DA 突触后神经元DA 突触后神经元DADADADADADADADADADADADADADADADA结协力大“紧密”结协力中等或“涣散”结合“紧密” 可造成DA

12、受体上调，引发复发。更多造成TD结合“涣散” 较少引发D2 受体上调，对内源性DA更具反应，所以较少EPS 和催乳素升高D2 亲协力差异对长久治疗影响第23页 抗抑郁药选择性5-HT再摄取抑制剂（SSRIs）：氟西汀、帕罗西汀、舍曲林、西酞普兰。NE和5-HT双重摄取抑制剂（SNRIs）：NE和特异性5-HT能抗抑郁药（NaSSAs）：米氮平三环类及四环类抗抑郁药：米帕明（丙咪嗪）、阿米替林及多塞平（多虑平）单胺氧化酶抑制剂（MAOI）:（注意相互作用）第24页一线抗抑郁药品根据国内外临床经验。举荐四类抗抑郁药为一线用药，其余皆为二线用药。但一线、二线之分决非绝对，对某些特定病例，只要符合该患

13、者特定情况，就是最佳选择，此时二线药也可考虑作为首选药。SSRIs 选择性5-HT再摄取抑制剂NaSSAs NE和特异性5-HT能抗抑郁剂TCAs 三环类抗抑郁药SNRIs NE及5-HT再摄取抑制剂第25页选择性5-HT再摄取抑制剂(SSRI)氟西汀(fluoxetine，百忧解)帕罗西汀(paroxetine,赛乐特)氟伏沙明(fluvoxamine)舍曲林(sertraline左罗复) 西酞普兰(citalopram喜普妙)第26页SSRIs适应症和禁忌症适应症：各种不一样类型和不一样严重程度抑郁障碍、非经典抑郁TCAs无效或不能耐受TCAs不良反应老年、躯体疾病患者焦虑症强迫症创伤后应

14、激障碍主要禁忌症：对药品过敏者严重肝、肾病及孕妇慎用禁与MAOIs、氯咪帕明、色氨酸联用慎与锂盐、抗心律失常药、降糖药联用第27页SSRIs不良反应不良反应：主要为胃肠道反应、头疼、失眠、皮疹和性功效障碍，抗胆碱能不良反应和心血管不良反应比TCAs轻神经系统：头疼，头晕，焦虑，担心，失眠，乏力，困倦，口干，多汗，震颤，痉挛发作，兴奋，转为狂躁发作胃肠道：常见恶心，呕吐，厌食，腹泻，便秘过敏反应：皮疹性功效障碍：阳痿，射精延缓，性感缺失其它：罕见有低钠血症，白细胞降低，自杀第28页药品相互作用能增加SSRI毒性药品 苯乙肼等MAOI、5-羟色氨酸（5-HTP）及圣约翰草与SSRI适用，可出现血清

15、5-HT过高症状 SSRI可改变其它药品作用SSRI可抑制肝药酶，影响其它药品代谢第29页NE及5-HT 双重再摄取抑制剂(SNRIs)主要有文拉法辛 ，起效较快，在服用后2周内即见效,有显著抗抑郁及抗焦虑作用。适应症：为抑郁症、焦虑症及难治性抑郁症。禁忌症：严重肝肾疾病、高血压、癫痫患者应慎用。禁与MAOIs和其它5-HT激活药联用，防止出现中枢5-羟色胺综合征度洛西汀（duloxetine）FDA同意用于治疗重型抑郁症。米萘普仑(milnacipran):重症患者，副作用少。第30页NE及特异性5-HT能抗抑郁药（NaSSAs）米氮平（mirtazapine，Remeron，瑞美隆，米塔扎