肺癌精准医学的2.0时代

1、肺癌精准医学2.0新时代 EGFR TKIs精进 第1页肺癌从单病种组织分型分子分型Histology-based subtypingMolecular-based subtyping病理分期指导下放/化疗 驱动基因指导下靶向治疗Li T, et al. J Clin Oncol. Mar 10;31(8):1039-49.第2页肺癌进入精准治疗时代：依据分子分型决定治疗方案EFGR激活突变ALK 易位吉非替尼厄洛替尼阿法替尼克唑替尼AlectinibEGFR WT/ALK-非鳞癌EGFR WT/ALK-鳞癌46个周期 含铂双药46个周期 含铂双药+/ 贝伐珠单抗+/- 维持治疗派姆单抗, P

2、DL1+50%按EGFR、ALK、组织学和PDL1分层第3页肺癌精准医课时代变迁2.0时代开创未来1.0时代连续创新1.0时代开创经典第4页EGFR突变发觉和验证开启了晚期NSCLC精准治疗时代分水岭非选择人群以OS为终点临床试验：巨大人群，靶向治疗获益不显著IDEAL1&21-2ISEL3BR214INTEREST5INTACT1&26-7TALENT8TRIBUTE9SATURN10IPASS全球首个优势人群靶向治疗研究11以突变选择人群以PFS为终点, 临床试验：相对较小人群，靶向治疗获益显著NEJ00212WJOG340513OPTIMAL14EURTAC15ENSURE16LUX-L

3、ung317Lux-Lung618CONVINCE19未来 从临床选择走向精准治疗1. Fukuoka M, et al. J Clin Oncol. Jun 15;21(12):2237-46. 2. Kris MG, et al. JAMA. Oct 22;290(16):2149-58.3. Thatcher N, et al. Lancet. Oct 29-Nov 4;366(9496):1527-37.4. Shepherd FA, et al. N Engl J Med. Jul 14;353(2):123-32.5. Kim ES, et al. Lancet. Nov 22;3

4、72(9652):1809-18.6. Giaccone G, et al. J Clin Oncol. Mar 1;22(5):777-84.7. Herbst RS, et al. J Clin Oncol. Mar 1;22(5):785-94.8. Gatzemeier U, et al. J Clin Oncol. Apr 20;25(12):1545-52.9. Herbst RS, et al. J Clin Oncol. Sep 1;23(25):5892-9.10. Cappuzzo F, et al. Lancet Oncol. Jun;11(6):521-9. 11. M

5、ok TS, et al. N Engl J Med. Sep 3;361(10):947-57.12. Maemondo M, et al. N Engl J Med. Jun 24;362(25):2380-8.13. Mitsudomi T, et al. Lancet Oncol. Feb;11(2):121-8.14. Zhou C, et al. Lancet Oncol. Aug;12(8):735-42.15. Rosell R, et al. Lancet Oncol. Mar;13(3):239-46.16. Wu YL, et al. Ann Oncol. Sep;26(

6、9):1883-9.17. Sequist LV, et al. J Clin Oncol. Sep 20;31(27):3327-34.18. Wu YL, et al. Lancet Oncol. Feb;15(2):213-22.19. Shi YK, et al. Ann Oncol ; mdx359, /10.1093/annonc/mdx359.第5页诞生 IDEAL研究EGFR-TKI得以问世总体n=209ORR (%)P=0.0023Patients (%)ORRDCR54.451.418.419.0010203040506070日本亚组n=10227.501020304050

7、6070MST (Month): 7.61-Year Survival:35%PFS (Month): 2.7IDEAL1 首次提醒EGFR-TKI疗效可能与种族相关 Fukuoka M, et al. J Clin Oncol. Jun 15;21(12):2237-46.250mg500mg非日本亚组n=10610.4第6页“磨难”到“转机” ISEL研究引出“优势人群”故事中位随访： 7个月(范围 3-15)；58% 死亡时间(月)31生存率0246810121416中位, 月1年生存率, %Log-rank HR 0.89; 95% CI 0.77, 1.02; p=0.087Cox分

8、析, p=0.030吉非替尼5.627抚慰剂5.1210.00.20.40.60.81.0吉非替尼抚慰剂Cox 回归分析“优势人群”亚裔、腺癌、不吸烟、女性0.40.60.81.01.5HR 95%Cl抚慰剂更加好吉非替尼更加好腺癌非腺癌不吸烟正/曾吸烟女性男性亚裔非亚裔全部患者11.94.818.15.314.75.112.46.88.0缓解率 (%)Thatcher N, et al. Lancet. Oct 29-Nov 4;366(9496):1527-37.第7页 IPASS研究开启肺癌精准医学1.0时代HR (95% CI) = 0.48 (0.36, 0.64) p0.001吉非

9、替尼组事件数, 97 (73.5%)C / P组事件数, 111 (86.0%)EGFR突变阳性吉非替尼 (n=132)卡铂/紫杉醇 (n=129)048121620240.00.20.40.60.81.0无进展生存率 月EGFR突变阴性HR (95% CI) = 2.85 (2.05, 3.98) p0.001吉非替尼组事件数 , 88 (96.7%)C / P组事件数, 70 (82.4%)048121620240.00.20.40.60.81.0无进展生存率吉非替尼 (n=91)卡铂/紫杉醇 (n=85)月Mok TS, et al. N Engl J Med. Sep 3;361(10

10、):947-57.第8页IPASS研究结果得到了另外两项研究印证NEJ002研究1WJTOG3405研究21.00.80.60.40.20.00时间 (月)9无进展生存概率1827HR =0.3295% CI=0.236-0.438P0.001时间 (月)HR=0.48995% CI=0.336-0.710P0.0001易瑞沙卡铂+紫杉醇N114110中位PFS (月)10.85.4易瑞沙顺铂+多西他赛N8686中位PFS (月)9.26.31. Maemondo M, et al. N Engl J Med. Jun 24;362(25):2380-8. 2. Mitsudomi T, et

11、 al. Lancet Oncol. Feb;11(2):121-8. 00.20.40.60.81.0010203040第9页研究分组N (EGFR m+)ORR (%)ORR P值中位PFS(月)PFS P值IPASS吉非替尼卡铂/紫杉醇26171.247.30.0019.56.30.001First-SIGNAL吉非替尼顺铂/吉西他滨4284.637.50.0028.06.30.086W3405吉非替尼顺铂/多西他赛17262.132.20.00019.26.30.0001NEJ002吉非替尼卡铂/紫杉醇23073.730.70.00110.85.40.001OPTIMAL厄洛替尼卡铂/

12、吉西他滨16583360.000113.14.60.0001EURTAC厄洛替尼含铂两药17464180.00019.75.20.0001LUX-Lung 3阿法替尼顺铂/培美曲塞34569.144.30.00111.16.90.0004LUX-Lung 6阿法替尼顺铂/吉西他滨36466.923.00.000111.05.60.0001ENSURE厄洛替尼顺铂/吉西他滨21762.733.60.000111.05.50.0001CONVINCE埃克替尼培美曲塞/顺铂28564.833.80.00111.27.90.006Patil 吉非替尼培美曲塞/卡铂29063.545.30.0038.4

13、5.60.0011. Lee DH. Pharmacol Ther. Jun;174:1-21. 2. Shi YK, et al. ASCO Abstract 9041.3. Shi YK, et al. Ann Oncol ; mdx359, /10.1093/annonc/mdx359. 4. Patil VM, et al. ESMO Open. Apr 27;2(1):e000168. 经典奠定，EGFR TKI地位已不容质疑第10页肺癌精准医课时代变迁2.0时代开创未来1.0时代连续创新1.0时代开创经典第11页晚期NSCLCEGFR突变EGFR-TKI耐药后脑转移患者Q：能否替换

14、放疗？Q：耐药后该怎样处理？Q：能否深入提升一线治疗PFS，延缓进展？肺癌精准医课时代创新第12页晚期NSCLCEGFR突变EGFR-TKI耐药后脑转移患者Q：能否替换放疗？Q：耐药后该怎样处理？Q：能否深入提升一线治疗PFS，延缓进展？肺癌精准医课时代创新第13页一线TKI治疗优化选择 TKI联合化疗 (突变人群）NEJ005JMITSugawara S, et al. Ann Oncol. May;26(5):888-94.Cheng Y, et al. J Clin Oncol. Sep 20;34(27):3258-66.双药 同时 vs 续贯单药同时 yes vs no第14页NEJ

15、009：研究设计预设了研究中暂时分析以评定安全性和研究是否值得继续EGFR敏感突变包含：18外显子G719X、C、S突变，19外显子缺失突变，21外显子L858R或L861Q突变。排除T790M突变入组患者(N=340)IIIB/IV期NSCLCEGFR敏感突变阳性可测量病灶PS 0-1一线治疗吉非替尼：250mg/d吉非替尼(250mg/d卡铂(AUC 5.0)培美曲塞(500mg/m2)q3w*(4-6)培美曲塞维持1:1适应性设计主要终点：OS (优效性)最少需要168例OS数据才能以80%概率确认GCP优于G (HR0.7)两侧P值小于0.025作为阳性结果 次要终点：PFS/RR/毒

16、性/QOLRInoue A, et al. ASCO Abstract TPS8131.第15页深入提升一线疗效：突变患者 EGFR-TKI+抗血管JO22567研究E=厄洛替尼；B=贝伐珠单抗Seto T, et al. Lancet Oncol. Oct;15(11):1236-44. EB (n=75) 中位PFS=16.0个月E (n=77) 中位PFS=9.7个月HR=0.54 (95%CI:0.36-0.79)P=0.0015时间 (月)PFS1.0000.20.40.60.84812162024289.716.0Seto, Lancet Oncol, Stahel, ESMO ;

17、 Rosell, Lancet Resp Med 需要OS结果验证第16页AZD9291Dacomitinib0.0120.0340.0260.00070.000050.00130.0400.006Afatinib0.0150.0330.0250.00060.00120.0010.0220.003Erlotinib0.0910.2520.1080.0060.0060.0096.11.3Gefitinib0.0590.0740.0610.0070.0180.0113.10.740.481.71.870.0170.0130.0540.0150.006LoVo (WT)细胞株/突变状态A431(WT

18、)H2073 (WT)PC9 (Ex19del)H1650 (Ex19del)H3255 (L858R)H1975 (L858R/T790M)PC9VanR (Ex19del/ T790M)EGFR-TKI (M) 对野生型和突变型细胞株EGFR-磷酸化IC50抑制作用对EGFR敏感突变和T790M含有较强亲和力，对野生型EGFR亲和力低，这已逐步在临床研究中证实对T790M亲和力低，对野生型EGFR含有一定亲和性对EGFR敏感突变和T790M含有较强亲和力，但对T790M高亲和力造成DLT限制了其使用奥希替尼对EGFR敏感和T790M突变含有显着抑制作用，同时能够最大程度地降低对野生型EGF

19、R抑制，降低不良反应1. Cross DA, et al. Cancer Discov ;4:10461061; 2. Griesinger F, et al. WCLC ; abstract P2.06-035;3. Sun JM, et al. Lung Cancer ;82:294298; 4. Miller VA, et al. Lancet Oncol ;13:528538;5. Katakami N, et al. J Clin Oncol ;31:33353341.二、三代EGFR-TKI研发为提升疗效而来第17页LUX-Lung 7: 比较阿法替尼与吉非替尼一线治疗EGFR突变

20、NSCLCPFSPas-Ares, ESMO ; Ann Oncol Estimated PFS probability经控制CNS转移患者可入组IIIB/IV期肺腺癌肿瘤组织EGFR突变(Del19和/或L858R)*针对晚期/转移性疾病无既往治疗ECOG PS 0/1阿法替尼 40mg天天一次吉非替尼 250mg天天一次主要终点:PFS(独立评定)TTFOS次要终点:ORR至缓解时间缓解连续时间疾病控制连续时间肿瘤缩小HRQoL安全性分层原因：突变类型(Del19/L858R)脑转移(存在/不存在)1:1第18页ARCHER 1050：比较达克替尼与吉非替尼一线治疗晚期EGFR突变NSCL

21、CMok, ASCO 排除CNS转移伴EGFR活化突变晚期NSCLC针对晚期NSCLC无既往全身治疗无CNS转移无既往EGFR TKI或其它TKIECOG PS 0,1分层原因人种(亚裔 vs 非亚裔)EGFR突变类型(外显子19 vs 21)吉非替尼250mg PO QD(N=225)达克替尼45mg PO QD(N=227)主要终点PFS(盲态独立评定)次要终点PFS(研究者评定),ORR, DCR, TTF, OS, 安全性, PROsR1:1N=452意在评定达克替尼一线治疗EGFR活化突变晚期NSCLC患者开放性、随机III期研究第19页LUX7 vs ARCHER 1050：疗效与

22、剂量调整试验LUX71050LUX71050药品吉非替尼吉非替尼阿法替尼达克替尼N159225160227ORR56%71.6%70%74.9%中位PFS10.99.211.014.7PFS HR (95%Cl)-0.73 (0.57-0.95)0.59 (0.47-0/74)24个月PFS8%10%18%31%剂量调整2%8%42%66%Park K, et al. Lancet Oncol. May;17(5):577-89. Mok T, et al. ASCO Abstract LBA9007.第20页LUX7 vs ARCHER 1050：安全性试验LUX71050LUX71050药

23、品吉非替尼吉非替尼阿法替尼达克替尼不良事件3级腹泻11139皮疹/疹疮/皮炎30914口腔炎0144指甲表现/甲沟炎1128ALT/AST升高9901Park K, et al. Lancet Oncol. May;17(5):577-89. Mok T, et al. ASCO Abstract LBA9007.一线治疗选择需要综合考虑疗效及安全性，二代TKI安全性上劣势极大限制其成为一线新标准第21页晚期NSCLCEGFR突变EGFR-TKI耐药后脑转移患者Q：能否替换放疗？Q：耐药后该怎样处理？Q：能否深入提升一线治疗PFS，延缓进展？肺癌精准医课时代创新第22页BRAIN研究设计(NC

24、T01724801)颅外晚期脑转移NSCLCEGFR突变且既往未接收EGFR-TKI治疗脑转移部位数318-75岁预期生存12周ECOG PS 0-1埃克替尼125mg tidWbr30Gy/3Gy/10f化疗颅内埃克替尼+化疗WBI+埃克替尼/化疗埃克替尼125mg tid1:1二者颅内颅外RiPFSPFSPD后生存随访主要终点：iPFS次要终点：PFS颅内ORR(iORR)OS安全性和耐受性统计学证据：证据WBI：PFS 6个月1埃克替尼：PFS 10个月2HR=0.6颅内PFS(iPFS)改进判定：埃克替尼组iPFS改进4个月80%效力，双侧=0.05脱落率10%样本量：170例(Log

25、-rank检验)Yang JJ, et al. Lancet Respir Med. Jul 19. pii: S2213-2600(17)30262-X. 第23页BRAIN：研究主要结果Yang JJ, et al. Lancet Respir Med. Jul 19. pii: S2213-2600(17)30262-X. 颅内缓解率与总缓解率iPFS (主要终点)PFS研究结论BRAIN(CTONG1201)数据是首个比较EGFR-TKI与WBIIII期研究结果埃克替尼改进了EGFR突变脑转移NSCLC患者iPFS与PFS埃克替尼ORR和DCR更佳，优于WBR化疗埃克替尼应该被用于一线

26、治疗晚期EGFR突变脑转移NSCLC患者第24页晚期NSCLCEGFR突变EGFR-TKI耐药后脑转移患者Q：能否替换放疗？Q：耐药后该怎样处理？Q：能否深入提升一线治疗PFS，延缓进展？肺癌精准医课时代创新第25页TKIs取得性耐药各种原因Camidge Nat Rev Clin Oncol 非依从性/减量或中止给药CNS穿透不充分取得性吸收降低或代谢增加药理学生物学相同药品靶点耐药突变药品靶点基因拷贝数取得出现不一样克隆(单独驱动基因)旁路改变药品靶点同一细胞内发生(继发驱动基因)未显示：表型改变下游信号通路操作第26页奥希替尼治疗EGFR抑制剂耐药NSCLCJnne, NEJM RR 6

27、1%RR 21%第27页AURA3确立奥希替尼T790M突变患者标准治疗地位Mok TS, et al. N Engl J Med. Feb 16;376(7):629-640. PFS1.00.80.60.40.2003691215182791402409316244881750713100处危险奥希替尼铂类-培美曲赛月奥希替尼 (n=279)铂类-培美曲赛(n=140)HR 0.30 (95% Cl, 0.230.41) P0.001中位PFS月 (95% Cl)10.1 (8.312.3)4.4 (4.25.6)BICR评定和研究者评定一致： HR 0.28 (95% CI 0.20,

28、0.38), p0.001; 中位PFS 11.0 vs 4.2个月.第28页AURA3全球III期临床研究约1/3患者伴有脑转移62岁(中位)38%男性62%女性63岁(中位)31%男性69%女性65%亚裔32%白人3%其它68%不吸27%已戒5%现吸33%患者有脑转移66%亚裔32%白人2%其它67%不吸27%已戒6%现吸36%患者有脑转移性别/年纪种族吸烟史脑转移泰瑞沙铂+培美*EGFR突变泰瑞沙n=279铂类+培美曲塞n=140T790M99%99%19外显子删失68%62%21外显子L858R30%32%其它2%4%全部患者PS评分均为0-1分*铂+培美=铂类+培美曲塞96%患者既往

29、接收过1种治疗方案；4%患者既往接收过1种治疗方案Mok TS, et al. N Engl J Med. Feb 16;376(7):629-640.第29页泰瑞沙有效控制新病灶，尤其脑转移灶中枢神经系统新病灶泰瑞沙(n=279)铂类+培美曲塞(n=140)5%14%不一样部位新病灶新病灶泰瑞沙组(%)(n=279)铂类+培美曲塞组(%)(n=140)有新病灶患者2645肺918中枢神经系统514肝45胸膜44骨34头颈部11区域淋巴结14远处淋巴结12其它*25Mok TS, et al. N Engl J Med. Feb 16;376(7):629-640.第30页肺癌精准医课时代变迁

30、2.0时代开创未来1.0时代连续创新1.0时代开创经典第31页易瑞沙列名国家乙类医保，是患者用得起进口TKI易瑞沙(国家药品价格谈判后)进口培美曲赛某国产培美曲塞单月治疗费用7,074123,895*10,031*医保患者每个月自付费用(报销70%)2,1227,1693,009*化疗药价格来自年北京市挂网招标价. 6/ServiceSelect/GetServiceSelectList.1. 国家社保网站. /gkml/xxgk/02/W00227624585159025.pdf.第32页ADJUVANT：探索EGFR-TKI在早期肺癌辅助治疗应用吉非替尼250 mg/day 治疗24个月或

31、直到疾病进展或不可接收毒性完全切除且病理分期为II-IIIA (N1-N2)期 NSCLCEGFR活化突变 (exon 19 deletion or exon 21 L858R) ECOG PS 0-1年纪 18 岁 且 75 岁n=220长春瑞滨 (25 mg/m2 第1、8天) 联合 顺铂 (75 mg/m2 第1填) q3w, 最多4个周期DFS主要终点:DFS次要终点:3年DFS率, 5年DFS率, OS, 5年OS率, 安全性, HRQoL (FACT-L, LCSS, TOI), 探索性生物标志物终点分层原因：EGFR 突变N分期疗效评定 ：每12周 R1:1研究设计ECOG PS

32、, 东部肿瘤协作组体力状态; DFS，无病生存; FACT-L, 癌症治疗功效评定 肺; HRQoL, 健康相关生活质量; LCSS, 肺癌症状量表; TOI, 试验转归指数Wu YL, et al. ASDCO Abstract 8500.第33页ADJUVANT：DFS (ITT人群)Wu YL, et al. ASDCO Abstract 8500.100806040200012243648组吉非替尼长春瑞滨+顺铂N111111事件6559中位, 月 (95% CI)28.7 (24.9, 32.5)18.0 (13.6, 22.3)复发HR = 0.6095% CI 0.42, 0.8

33、7; P=0.005DFS (%)时间 (月)8854572610510风险患者:吉非替尼长春瑞滨+顺铂1111116003年DFS 率34% vs 27% 10.7 m第34页ADJUVANT：不良事件 (10%安全性人群) & QOL吉非替尼 (n=106)长春瑞滨+顺铂(n=87)AE, n (%)全部级别3级全部级别3级总体AE61 (57.5)13 (12.3)70 (80.5)42 (48.3)中性粒细胞降低3 (2.8)0 (0.0)46 (52.9)30 (34.5)贫血 2 (1.9)1 (0.9)44 (50.6)5 (5.7)白细胞降低4 (3.8)0 (0.0)41 (

34、47.1)14 (16.1)骨髓抑制0 (0.0)0 (0.0)12 (13.8)3 (3.4)恶心3 (2.8)0 (0.0)38 (43.7)6 (6.9)呕吐5 (4.7)0 (0.0)36 (41.4)8 (9.2)厌食症 2 (1.9)0 (0.0)20 (23.0)0 (0.0)皮疹43 (40.6)1 (0.9)0 (0.0)0 (0.0)ALT升高29 (27.4)2 (1.9)3 (3.4)0 (0.0)AST升高12 (11.3)2 (1.9)1 (1.1)0 (0.0)腹泻28 (26.4)1 (0.9)4 (4.6)0 (0.0)咳嗽11 (10.4)0 (0.0)15

35、 (17.2)0 (0.0)疲劳4 (3.8)0 (0.0)10 (11.5)0 (0.0)发烧1 (0.9)0 (0.0)9 (10.3)1 (1.1)Wu YL, et al. ASDCO Abstract 8500.ADJUVANT 到达主要终点：吉非替尼疗效优于VP，含有统计学意义, 中位DFS: 28.7 vs 18.0个月(HR 0.60, P=0.005)；3年DFS率: 34% vs 27%吉非替尼不良事件与既往报道一致；未出现间质性肺病吉非替尼2年辅助治疗时间是合理安全吉非替尼辅助治疗或可成为可切除N1 / N2 EGFR突变NSCLC患者首选治疗方案研究期间出现临床相关改进患者百分比(%)P=0.025OR 0.48(95% CI 0.25, 0.91)P=0.041OR 0.47(95% CI 0.23, 0.97)P=0.002OR 0.34(95% CI 0.18, 0.67)第35页EGFR-TKI能否用于NSCLC患者辅助治疗？靶向组 优于 化疗组 靶向组 差于 化疗组 靶向组 等同于