成人原发免疫性血小板减少症诊断与治疗中国专家共识

1、成人原发免疫性血小板降低症诊疗与治疗中国教授共识()福建医科大学从属漳州市医院血液科 林聪猛第1页原发免疫性血小板降低症（Primary Immune Thrombocytopenia, ITP）既往称：特发性血小板降低性紫癜取得性本身免疫性出血性疾病，约占出血性疾病总数1/3成人年发病率为510/10万不一样性别、年纪人群平均年发病率 (n=1145)第2页临床表现出血症状普通与血小板计数负相关部分重度血小板降低患者无出血症状或仅轻度出血老年患者出血发生率显著高于年轻患者第3页依据不一样年纪组预计年出血率第4页发病机制该病主要发病机制是因为患者对本身抗原免疫失耐受，造成免疫介导血小板破坏增多

2、和免疫介导巨核细胞产生血小板不足。阻止血小板过分破坏和促进血小板生成是ITP当代治疗不可或缺主要方面第5页BoneSpleenAB- PlateletPlatelet RateABC654321NormalOnset ITPChronic ITPOld ModelChronic ITP + ThrombopoietinNormal PlateletDestructionCChronic ITPNew ModelBody PoolITP发病机制第6页诊疗关键点ITP诊疗是临床排除性诊疗，其诊疗关键点以下：1最少2次血常规检验示血小板计数降低，血细胞形态无异常。2脾脏普通不增大。3骨髓检验：巨核细

3、胞数增多或正常、有成熟障碍。第7页诊疗关键点4须排除其它继发性血小板降低症： 如本身免疫性疾病、甲状腺疾病、淋巴系统增殖性疾病、骨髓增生异常(再生障碍性贫血和骨髓增生异常综合征)、恶性血液病、慢性肝病脾功效亢进、常见变异性免疫缺点病(CVID)以及感染等所致继发性血小板降低，血小板消耗性降低，药品诱导血小板降低，同种免疫性血小板降低，妊娠血小板降低，假性血小板降低以及先天性血小板降低等。第8页诊疗关键点5诊疗ITP特殊试验室检验：血小板抗体检测：能够判别免疫性与非免疫性血小板降低，有利于ITP诊疗。主要应用于下述情况：骨髓衰竭合并免疫性血小板降低；一线及二线治疗无效ITP患者；药品性血小板降低

4、；单克隆丙种球蛋白血症和取得性本身抗体介导血小板无力症等罕见复杂疾病。但该试验不能判别原发性ITP与继发性ITP。第9页诊疗关键点血小板生成素(TPO)检测：能够判别血小板生成降低(TPO水平升高)和血小板破坏增加(TPO水平正常)，有利于判别ITP与不经典再生障碍性贫血或低增生性骨髓增生异常综合征。上述项目不作为ITP常规检测。第10页 诊疗关键点6出血评分：出血评分系统用于量化患者出血情况及风险评定。 出血评分系统分为年纪和出血症状两个部分(表1)。ITP患者出血分数年纪评分出血症状评分(患者全部出血症状 中最高分值)。第11页疾病分期1新诊疗ITP：确诊后3个月以内ITP患者。2连续性I

5、TP：确诊后312个月血小板连续降低ITP患者，包含没有自发缓解和停顿治疗后不能维持完全缓解患者。3慢性ITP：指血小板连续降低超出12个月ITP患者。第12页疾病分期4重症ITP：PLT 10109/L且就诊时存在需要治疗出血症状或常规治疗中发生新出血而需要加用其它升血小板药品治疗或增加现有治疗药品剂量。5难治性ITP：指满足以下全部条件患者：进行诊疗再评定仍确诊为ITP；脾切除无效或术后复发。第13页治疗标准及方案1治疗标准：(1)PLT30109/L、无出血表现且不从事增加出血危险工作(或活动)成人ITP患者发生出血危险性比较小，可予观察和随访(证据等级2c)。(2)以下原因增加出血风险

6、：出血风险随患者年纪增加和患病时间延长而增高；血小板功效缺点；凝血因子缺点；未被控制高血压；外科手术或外伤；感染；服用阿司匹林、非甾体类抗炎药、华法林等抗凝药品。(3)若患者有出血症状，不论血小板降低程度怎样，都应主动治疗。第14页治疗标准及方案1治疗标准：在以下临床过程中，血小板计数参考值分别为：口腔科检验：20109/L；拔牙或补牙：30109/L；小手术：50109/L；大手术：80 109/L；自然分娩：50 109/L ；剖腹产：80109/L。第15页治疗标准及方案2紧急治疗： 重症ITP患者(PLT 10109/L)发生胃肠道、泌尿生殖道、中枢神经系统或其它部位活动性出血或需要急

7、诊手术时，应快速提升血小板计数至50109/L以上。对于病情十分危急，需要马上提升血小板水平患者应给予随机供者血小板输注，还可选取静脉输注丙种球蛋白(IVIg) (1 000 mgkg-1d-112 d)和(或)甲泼尼龙(1 000 mg/d 3 d)和(或)促血小板生成药品(证据等级2c)。第16页治疗标准及方案2紧急治疗：其它治疗办法包含停用抑制血小板功效药品、控制高血压、局部加压止血、口服避孕药控制月经过多，以及应用纤溶抑制剂(如止血环酸、6-氨基已酸)等。如上述治疗办法仍不能控制出血，能够考虑使用重组人活化因子 (rhFa)(证据等级4)。第17页治疗标准及方案3新诊疗ITP一线治疗(

8、1)肾上腺糖皮质激素：大剂量地塞米松(HD-DXM)：40 mg/d4 d，提议口服用药，无效患者可在半个月后重复1个疗程。治疗过程中应注意监测血压、血糖改变，预防感染，保护胃黏膜。泼尼松：起始剂量为1.0 mgkg-1d-1(分次或顿服)，病情稳定后快速减至最小维持量(15 mg/d)，如不能维持应考虑二线治疗，治疗4周仍无反应，说明泼尼松治疗无效，应快速减量至停用(证据等级1b)。第18页治疗标准及方案在糖皮质激素治疗时要充分考虑到药品长久应用可能出现不良反应。长久应用糖皮质激素治疗部分患者可出现骨质疏松、股骨头坏死，应及时进行检验并给予二膦酸盐预防治疗。长久应用糖皮质激素还可出现高血压、

9、糖尿病、急性胃黏膜病变等不良反应，也应及时检验处理。另外，HBV DNA复制水平较高患者慎用糖皮质激素，治疗方案制订应参考中国慢性乙型肝炎防治指南。第19页治疗标准及方案(2)IVIg：主要用于：ITP紧急治疗；不能耐受肾上腺糖皮质激素患者；脾切除术前准备；妊娠或分娩前；部分慢作用药品发挥疗效之前。惯用剂量400 mgkg-1d-15 d或1 000 mg/kg给药1次(严重者天天1次、连用2 d)。必要时能够重复(证据等级2c)。IVIg慎用于IgA缺乏、糖尿病和肾功效不全患者。第20页治疗标准及方案4成人ITP二线治疗(1)促血小板生成药品：包含重组人血小板生成素(rhTPO)、艾曲波帕(

10、Eltrombopag)和罗米司亭(romiplostim)，上述药品都有前瞻性多中心随机对照临床研究数据支持。这类药品起效快(12周)，但停药后疗效普通不能维持，需要进行个体化维持治疗。rhTPO：剂量1.0 gkg-1d-114 d，PLT100109/L时停药。应用14 d血小板计数不升者视为无效，应停药(证据等级1b)。第21页治疗标准及方案4成人ITP二线治疗(1)促血小板生成药品：艾曲波帕：25 mg/d(顿服)，依据血小板计数调整剂量，维持PLT50109/L，PLT100109/L时减量，PLT200109/L时停药，最大剂量75 mg/d。用药过程中需要监测肝功效(证据等级1

11、a)。第22页治疗标准及方案4成人ITP二线治疗(1)促血小板生成药品：罗米司亭：血小板生成素拟肽(Nplate ，AMG531)，首次应用从1 g/kg每七天1次皮下注射开始，若PLT 50109/L则每七天增加1 g/kg，最大剂量10 g/kg。若连续2周PLT 100109/L，开始每七天减量1 g/kg。PLT200109/L时停药。最大剂量应用4周血小板计数不升者视为无效，应停药(证据等级1a)。第23页治疗标准及方案(2)抗CD20单克隆抗体(Rituximab，利妥昔单抗)： 有前瞻性多中心随机对照临床研究数据支持。推荐剂量：375 mg/m2每七天1次静脉滴注，共4次。普通在

12、首次注射48周内起效。小剂量利妥昔单抗(100 mg每七天1次，共4次)一样有效，但起效时间略长(证据等级1b)。第24页治疗标准及方案(3)脾切除术：在脾切除前，必须对ITP诊疗作出重新评价，提议检测血小板抗体和TPO水平。脾切除指征：糖皮质激素正规治疗无效，病程迁延6个月以上；泼尼松治疗有效，但维持量大于30 mg/d；有使用糖皮质激素禁忌证。对于切脾治疗无效或最初有效随即复发患者应深入检验是否存在副脾(证据等级1b)。第25页治疗标准及方案(4)其它二线药品治疗：因为缺乏足够循证医学证据，以下药品需个体化选择治疗：硫唑嘌呤：惯用剂量为100150 mg/d(分23次口服)，依据患者白细胞

13、计数调整剂量。不良反应为骨髓抑制、肝肾毒性。环孢素A：惯用剂量为5 mgkg-1d-1(分2次口服)，依据血药浓度调整剂量。不良反应包含肝肾损害、齿龈增生、毛发增多、高血压、癫痫等，用药期间应监测肝、肾功效。第26页治疗标准及方案(4)其它二线药品治疗：达那唑：惯用剂量为400800 mg/d(分23次口服)，起效慢，需连续使用36个月。与肾上腺糖皮质激素联合可降低肾上腺糖皮质激素用量。达那唑不良反应主要为肝功损害、月经降低，偶有多毛发生，停药后可恢复。对月经过多者尤为适用。长春碱类：长春新碱1.4 mg/m2(最大剂量为2 mg/m2)或长春花碱酰胺4 mg，每七天1次，共4次，迟缓静脉滴注

14、。不良反应主要有周围神经炎、脱发、便秘和白细胞降低等。第27页治疗标准及方案5临床试验第28页诊疗及治疗流程第29页疗效判断1完全反应(CR)：治疗后PLT100109/L且没有出血。2有效(R)：治疗后PLT30109/L而且最少比基础血小板计数增加2倍且没有出血。第30页疗效判断3无效(NR)：治疗后PLT 30109/L或者血小板计数增加不到基础值2倍或者有出血。4复发：治疗有效后，血小板计数降至30109/L以下或者不到基础值2倍或者出现出血症状。在定义CR或R时，应最少检测2次血小板计数，其间最少间隔7 d。定义复发时最少检测2次，其间最少间隔1 d。第31页重组人血小板生成素联合糖

15、皮质激素治疗重症初发免疫性血小板降低症临床观察复旦大学从属中山医院中华血液学杂志10月第34卷第10期第32页试验方法入选患者：中重度新诊疗ITP给药方法：试验组：特比澳15000U，iH，qd，疗程5-7天甲泼尼松80mg/d至PLT（80-100）x109/L改为泼尼松60mg/d；对照组：甲泼尼松80mg/d至PLT（80-100）x109/L改为泼尼松60mg/d；必要时两组均可给予其它对症支持治疗。中华血液学杂志,34(10):883-886第33页患者普通情况特比澳组试验组p值入组病例数（男/女）31例（11/20）31例（13/18）0.602平均年纪（岁）52（22-80）48

16、（21-84）0.835中位病程（天）7（1-80）7（1-88）0.204PLT基线值（x109/L）7（1-10）7（1-10）0.102两组数据统计学均衡无差异顾史洋等，中华血液学杂志,34(10):883-886第34页D3p=0.022；*D7p=0.009；*D14p=0.001；D28p=0.243血小板计数 X109/L试验组血小板恢复更加快顾史洋等，中华血液学杂志,34(10):883-886第35页p值均0.05完全反应率试验组完全反应率更高且疗效持久顾史洋等，中华血液学杂志,34(10):883-886第36页促血小板生成类药品作为ITP一线治疗一项初步研究研究目标：评价

17、一促血小板生成类药品Eltrombopag联用大剂量 Dex作为 ITP一线治疗疗效研究类型：前瞻性、II期临床研究研究对象：初治或用糖皮质激素治疗100109/L; PR:治疗后PLT 30109/L; 随访至3个月时（n=6），维持CR或 PR者分别为66.7%和33.3%；随访至6个月时（n=4），分别有2例维持CR或 PR第38页结论： 当前ITP患者初始治疗，基于泼尼松或大剂量地塞米松，用或不用丙种球蛋白IVIG，费用较高且复发率高。本初步研究提醒，大剂量地塞米松和促血小板生成类药品中Eltrombopag联用，作为成人急性ITP治疗一线用药，是非常有效，费用较低且耐受性很好。不过否

18、有利于降低复发尚不明确。 David Gomez-Almaguer, et al. ASH: Abstrsct 3544 第39页rhTPO联用Rituximab治疗难治性ITP研究背景： 尽管ITP管理现已取得了很大进步，但仍有25-30%患者常规治疗无效。 血小板生成素(TPO) 和Rituximab (RTX) 现为二线治疗用药。TPO用于ITP起效快，但需要连续给药；而抗CD-20抗体RTX可诱导较为持久但延迟缓解。联用rhTPO和Rituximab可能是对二者作用机理和疗效时间窗有效互补。研究类型： 多中心、随机、对照研究Miao Xu,Ming Hou，et al. ASH: Ab

19、strsct 329 TPO(thrombopoietin) :血小板生成素 rhTPO(recombinant human TPO,重组人血小板生成素第40页研究方法：纳入12个中心血小板 30109/L或 50109/L伴有出血症状、糖皮质激素治疗无效或复发ITP患者按照1：2百分比随机进入RTX组和联用rhTPO+RTX组，给药方法： RTX组: Rituximab100mg/w, 4w; 联用rhTPO+RTX组: RTX基础上，前14天予 rhTPO 300U/kg/d，之后据治疗2周后血小板计数调整给予rhTPO频率，但不超出4周研究终点：主要研究终点： 有效（R）、完全反应（CR）、无效（NR）和复发次要研究终点：应答所需时间、至复发时间安全性：按照通用毒性标准进行不良事件分级Miao Xu,Ming Hou，et al. ASH: Abstrsct 329 TPO(thrombopoietin) :血小板生成素 rhTPO(recombinant human TPO,重组人血小板生成素第41页研究结果 -1共纳入了114例患者，单药组35例，联用组79例，两组基线普通情况（年纪、性别、血小板计数等）均具可比性联用组应答所需时间显著缩短Miao Xu,Ming Hou，et