糖尿病并发症统一机制的新思路

1、糖尿病并发症统一机制新思绪 .11.30第1页糖尿病流行预测：2025年年2025名次国家糖尿病病人 (百万)1印度35.573.53美国16.023.12中国23.846.120-79 Age groupIDF Diabetes ATLAS second edition; 10第2页糖尿病神经病变危害：糖尿病患者最常见微血管并发症之一,DM诊疗10-后，40-50%患者将出现周围神经病变，是糖尿病患者非外伤性截肢最主要原因促使心血管病变加重，严重降低患者生活质量伴随病程进展将不可防止地出现糖尿病神经病变DM诊疗后(年)周围神经病变发生百分比CDC website.第3页治疗策略:预防治疗：主

2、动控制血糖，主动控制相关危险原因（血脂、吸烟等）基于糖尿病周围神经病变发病机制治疗策略：如抗氧化应激治疗对症治疗：如症状控制等Diabetes Care,28（4）：956-962ADA关于糖尿病神经病变治疗宣言第4页Diabetes Care,28（4）：956-962基于病因学治疗是平稳控制血糖主要方法。对于DPN基于发病机制治疗已明确指出：对氧化应激增高者，应使用-硫辛酸治疗，意在去除氧自由基-硫辛酸疗效和安全性数据已经有证据支持，基于此，提议将-硫辛酸作为糖尿病周围神经病变治疗新策略。基于发病机制治疗策略第5页血糖DPN神经元损害多元醇通路AGE路径PKC路径己糖胺通路Brownlee

3、, Nature，414（13）：813-820高血糖所致细胞损伤四条信号通路第6页四条信号通路之间没有显著联络；抑制信号通路临床试验未实现治疗突破；全部高血糖损伤细胞类型含有一致特点：即反应性氧化产物（ROS）生成增多 Brownlee, Nature，414（13）：813-820统一发病机制学说提出基于以上背景，提出统一机制学说线粒体电子传递呼吸链超氧化物产生过多（氧化应激）是高糖介导组织损伤路径激活主要原因第7页血糖DPN神经元损害多元醇通路AGE路径PKC路径己糖胺通路氧化应激Brownlee, Nature，414（13）：813-820线粒体超氧化物过分产生激活高血糖所致细胞损伤

4、四条通路第8页高糖环境下线粒体呼吸链中氧自由基生成过多激活4条旁路路径第9页多元醇通路山梨醇神经组织摄取肌醇Na+-K+-ATP酶活性神经细胞生理功效神经传导速度细胞渗透性，亲水性细胞水肿变性神经细胞内环境和代谢平衡破坏NADPH和GSH消耗 神经细胞易受自由基损伤医学综述，13（10）：761-762多元醇通路激活神经病变第10页整合素基质葡萄糖细胞内蛋白糖基化AGE前体细胞内转运体转录因子转录蛋白AGE受体AGE受体葡萄糖AGE血浆蛋白生长因子细胞因子巨噬细胞系膜细胞Brownlee, Nature，414（13）：813-820AGE路径激活第11页AGE路径AGE生成引发信号转导级联反

5、应影响细胞黏附和细胞间反应改变蛋白转运及功效与RAGE结合AGE聚积于营养神经血管壁血管壁厚度管腔狭窄神经缺血缺氧性损害医学综述，13（10）：761-762AGE路径激活神经病变第12页血流异常血管性渗透毛细血管闭塞血管闭塞前炎性基因表示各种作用高血糖Brownlee, Nature，414（13）：813-820PKC路径激活第13页葡萄糖葡萄糖6-磷酸葡萄糖6-磷酸果糖糖酵解路径6-磷酸葡糖胺细胞核Brownlee, Nature，414（13）：813-820己糖胺通路激活神经病变第14页己糖胺通路进行性细胞功效障碍神经细胞生理功效神经营养支持致病性细胞因子（TNF-、TGF- 1）表

6、示神经病变发生医学综述，13（10）：761-762己糖胺通路激活神经病变第15页糖尿病并发症NAD(P)H氧化酶高血糖过氧化亚硝酸盐线粒体硝基酪氨酸内皮功效不全黏附分子促炎因子细胞因子多元醇通路AGE形成己糖胺通路硝基酪氨酸Ceriello and Motz，Arterioscler Thromb Vasc Biol. May 第16页为糖尿病周围神经病变防治提供了治疗新靶点，如自由基去除和代谢信号通道阻断剂抗氧化治疗在糖尿病周围神经病变治疗中作用已日益受到重视传统抗氧化剂，如维生素E等抗氧化作用较弱，疗效不愿定。需要应用强效抗氧化剂，如-硫辛酸作为治疗药品统一机制学说带来启示第17页奥力宝

7、-强效氧化应激抑制剂SSCH2CH2CH2CH2CH2CH2COOHCHCH2SHCH2CH2CH2CH2CH2COOHCHSH 被组织摄取并转变为二氢硫辛酸（DHLA），二者均是强抗氧化剂、 -硫辛酸是代谢性抗氧化剂,现有水溶性又有脂溶性，可深入到细胞中各个部位抗氧化作用第18页ADA指南推荐第19页Ziegler D. Diabetes Care. ;31(Suppl2): S255-S261第20页去除自由基：硫辛酸可去除各种自由基，如反应氧簇OH-、H2O2、1O2和反应氮簇NO- 、-OONODHLA则可去除硫辛酸无法去除自由基，如超氧自由基和ROO-等螯合金属离子：金属离子是产生自

8、由基催化剂和脂质过氧化开启剂ALA螯合金属离子可降低OH-形成再生其它抗氧化剂：硫辛酸和DHLA激活体内其它抗氧化剂代谢循环，形成独特生物抗氧化剂再生循环网络，维持机体正常抗氧化剂水平国外医学内分泌学分册，25（4）：262-264-硫辛酸（ALA）生物学作用第21页细胞培养证实：-硫辛酸对氧化损伤细胞恢复效果优于维生素C、维生素E刘红林等. 中国药品与临床., 5(1):37-38 -硫辛酸（ALA）强效抑制氧化应激（1）显著优于其它抗氧化剂第22页-硫辛酸（ALA）强效抑制氧化应激（2）螯合金属离子、降低自由基生成金属离子如铁、铜等是体内外产生自由基催化剂和脂质过氧化开启剂, 能催化H2O

9、2 分解产生强毒性羟自由基(OH-) , 造成组织损伤。ALA 和其在体内转化DHLA（二氢硫辛酸） 能够螯合这些金属离子, 降低OH形成，降低组织损伤。第23页增加神经内抗氧化剂谷胱甘肽（GSH）水平1Diabetes，49：1006-1015-硫辛酸（ALA）强效抑制氧化应激（3）再生其它抗氧化剂*第24页去除自由基螯合金属离子降低自由基形成再生其它抗氧化剂保护血管内皮功效调整血管反应性舒张增加营养血管血流量增加Na-K-ATP酶活性恢复周围神经能量消耗通路纠正神经肽类缺点促进神经纤维再生改进神经传导速度氧化应激改进局部微环境代谢紊乱、恢复病变神经功效-硫辛酸国外医学内分泌学分册，,25(

10、4):262-264-硫辛酸（ALA）基于统一机制，针对发病基础步骤第25页国外医学内分泌学分册，25（4）：262-264-硫辛酸（ALA）改进微循环 （1）保护血管内皮功效防止血管内皮遭受氧化应激损伤降低细胞间黏附分子-1( ICAM21)、血管细胞黏附因子-1(VCAM21) 降低内皮细胞因子、内皮素，缓解内皮功效紊乱 第26页抑制神经外膜细动脉超氧化物形成，后者使血管舒张反应性下降2调整NO介导内皮细胞依赖性血管舒张21、Diabetes，49：1006-10152、 国外医学内分泌学分册，,25(4):262-264-硫辛酸（ALA）改进微循环（2）增加神经营养血管血流量第27页国外

11、医学内分泌学分册，25（4）：262-264Sekido H , Suzuki T , Jomori T , et al，Biochem Biophys Res Commun , ,320 :2412248.-硫辛酸（ALA）改进周围神经功效（1）纠正神经肽类缺点使神经肽类、神经营养因子、P物质恢复正常促进神经纤维再生抑制AGEs诱导细胞凋亡第28页1、Diabetes，49：1006-10152、 国外医学内分泌学分册，,25(4):262-264ALA显著改进趾末端神经传导速度-硫辛酸（ALA）改进周围神经功效（2）加紧神经传导速度*第29页硫辛酸使糖尿病大鼠Na+-K+-ATP酶活性增加

12、32，靠近正常经过增加Na+-K+-ATP酶活性，使周围神经能量消耗通路恢复，有利于小神经纤维传导Diabetes，49：1006-1015-硫辛酸（ALA）恢复能量通路增加Na+-K+-ATP酶活性mol/g/h*第30页临床应用前景统一发病机制提出氧化应激是糖尿病并发症基础发病步骤，为糖尿病周围神经病变治疗提供了新治疗方向-硫辛酸（奥力宝）含有强效抑制氧化应激作用，经过增加神经营养血管血流量、加紧神经传导速度、增加神经Na+_K+_ATP 酶活性等机制改进糖尿病周围神经病变症状已经有多项临床试验证实-硫辛酸（奥力宝）用于治疗糖尿病周围神经病变疗效显著且安全性良好-硫辛酸（奥力宝）是针对糖尿

13、病周围神经病变治疗新策略第31页基础治疗：控制血糖对因治疗抗氧化应激：抗氧化剂1，2（奥力宝）改进神经营养血管障碍改进代谢神经修复：神经修复剂（弥可保）对症治疗：改进临床症状其它治疗D. Ziegler,et al. Diabetic Medicine,(21) 114121中国糖尿病预防指南糖尿病周围神经病变治疗标准第32页奥力宝经过干预氧化应激过程，降低自由基对血管和神经损伤而起作用。各项研究证实：奥力宝 600mg/天，静脉点滴，连续治疗3周，临床疗效显著且安全性良好奥力宝显著改进DPN各种症状，尤其是疼痛和烧灼感奥力宝显著改进NIS 和NIS(LL)评分SYDNEY研究证实三周治疗可显

14、著提升神经传导速度在ADA 糖尿病周围神经病变治疗申明中指出，-硫辛酸应作为DPN对因治疗主要用药，是糖尿病周围神经病变对因治疗新策略对因治疗-抗氧化应激第33页奥力宝去除自由基螯合金属离子降低自由基形成再生其它抗氧化剂保护血血管内皮功效调整血管反应性舒张增加营养血管血流量增加Na-K-ATP酶活性恢复周围神经能量消耗通路纠正神经肽类缺点促进神经纤维再生改进神经传导速度氧化应激改进局部微环境代谢紊乱恢复病变神经功效奥力宝基于DPN发病机制，针对病因步骤治疗1、Diabetes，49：1006-10152、 国外医学内分泌学分册，,25(4):262-264第34页 轻易高浓度地转运入神经细胞细胞器 增强神经细胞内核酸和蛋白质合成 l 促进髓鞘形成物质-磷脂合成 促进轴突再生 加紧突触传递早期恢复 “