药物流行病学概述

1、药品流行病学概述北京大学医学部药品上市后安全性研究中心詹思延第1页提要产生背景定义、研究内容、用途研究方法设计标准第2页第3页短肢畸形/“海豹肢畸形”Phocomelia/flipper-like limbs/seal limbs第4页美国幸免于难Frances Oldham Kelsey时任美国FDA药品评审官员1962年取得总统勋章第5页组织机构诞生标志学科形成1968年WHO制订了一项由10个国家参加国际药品不良反应监测试验计划，并于1970年正式成立WHO药品不良反应监测中心。因为研究视角从临床拓展到广大用药人群，药品流行病学这门应用科学于20世纪80年代应运而生。国际药品流行病学学会

2、（The International Society of Pharmacoepidemiology，ISPE）于1989年正式成立。我国也于1995年成立了中国药学会药品流行病学分会。第6页药品流行病学专业委员会已经成立1995年筹建，中国药学会下属二级学会10月第四届专委会成立主任委员：詹思延教授副主任委员：毛宗福、文爱东、方世平、辛华雯、蔡卫民委员来自院校、医院、监管部门，由临床医学和药学、流行病学、统计学、卫生经济学、药事管理等领域教授学者组成已成为全国药品流行病学领域最权威教授群体第7页药品流行病学杂志创刊于1992年，是亚洲最早公开发行该专业期刊，为中国科技论文统计源期刊、中国科技

3、关键期刊，被国际药学文摘和WHO西太平洋地域医学索引等收录。栏目设置述评综述论坛；临床用药与评价；药品警戒与安全用药；分子流行病学与个性化治疗；药品风险管理；药品利用与药品经济学；临床药师与用药监护；病例报道病案分析；指南标准规范共识；重点监测；大数据与精准医疗。第8页药品流行病学杂志杂志编委会由国内外临床医学、药学、药理学、流行病学、卫生经济学、统计学等领域学科带头人组成；詹思延、翟所迪、辛华雯为共同主编，从专业交叉融合中率领杂志前行；在桑国卫、陈凯先、樊代明、刘志红、吴以岭等两院院士学术引领下，Judith K. Jones、Huang Boji、WANJU S. DAI、Guiqing.

4、Wang/、Nancy A.Dreyer、等海外编委，也发挥了很好作用。第9页专委会与杂志社共同搭建平台成功举行全国性药品流行病学学术会、研讨会、培训班等共19届次，成为国内该领域有影响学术交流平台。组织编写了中国第一部该学科专著药品流行病学，第二版于9月正式出版发行；组织翻译出版了药品流行病学教程、评定患者结局 注册登记指南；此3本书已成为国内大学该专业主要辅助教材及临床合理用药主要参考书，推进了学科发展。第10页16字方针，“发展两翼、筑牢根基、明确目标、形成协力”第7届编委会16字方针发展两翼、筑牢根基、明确目标、形成协力。第11页12“北京大学医学部药品上市后安全性研究中心”成立 (-

5、9-24)第12页药品生命周期及相关概念撤市第一阶段(I期)20-50名健康志愿者搜集初步数据第三阶段(III期)250-4000多名不一样种病人组确定短期安全性和效验动物试验以确定急性毒性、器官损伤、剂量相关性、代谢、动力学、致癌性、第二阶段(II期)150-350名病人确定安全性和剂量提议第四阶段(IV期)核准后新药研究以确定特殊安全性问题临床前动物试验第一阶段 第二阶段 第三阶段第四阶段 主动汇报核准后研究 系统药品不良反应监测 自发汇报系统风险和效益评价药品研发阶段上市前研究注册同意上市后阶段上市后研究注册药品新药审评药品药品再评价药品警戒风险效益研究风险控制办法第13页看到：大部分药

6、理作用A型不良反应,部分B型ADR个体药代动力学指标单纯适应症药效看不到：人群使用人群疗效生命质量合并症,并发症药品经济学新适应症新ADR,尤其C型合并用药长久使用效果及ADR.上市前临床试验第14页上市前临床试验不足观察对象样本量有限观察时间短病种单一多数情况下排除老人、孕妇和儿童 罕见不良反应、迟发反应和发生在一些特殊人群不良反应难以发觉，需要开展上市后风险评定药品上市后监测和药品流行病学研究第15页药品流行病学pharmacoepidemiologyPharmacology: 研究药品与人体相互作用规律和机理，主要任务是评价药品在人体内安全有效性。Epidemiology: 研究疾病和健

7、康在人群中分布及其影响原因一门科学，药品则是影响疾病和健康分布主要原因之一。第16页药品流行病学pharmacoepidemiology“药品流行病学就是应用流行病学知识、方法和推理研究药品在人群中效应（疗效和不良反应）及其利用”（Porta和Hartzema，1987）；“药品流行病学是研究人群中与药品相关事件分布及其决定原因，以进行有效药品治疗”（Last 1988）；“药品流行病学应用流行病学原理和方法，研究人群中药品利用及其效应，经过发展和评定风险管理策略，优化药品、疫苗、医疗器械效益风险比，到达提升医疗保健质量目标”（Hartzema，Tilson，Chan，）。第17页药品流行病学

8、研究内容 药品安全性评价：对ADE/ADR发生率和相关风险原因进行调查分析，为药品风险管理提供依据；经过数据库挖掘和安全信号检出和分析，做到快速发觉用药人群中出现不良反应，确保用药人群安全；药品上市后监测方法规范化与实用化，尤其是计算机应用与用药人群数据库建立。第18页药品流行病学研究内容 药品有效性评价：对上市后药品有效性深入确定，采取疗效比较研究（comparative effectiveness research，CER）回答在“真实世界”中各种预防、诊疗、治疗药品效果；尤其对常见病、多发病用药（如抗癌药、心血管药、抗感染药、解热止痛药等）进行重点研究，推进合理用药。第19页药品流行病学

9、研究内容 药品利用研究：WHO将药品利用定义为“药品上市、销售、处方及使用情况，尤其强调其产生医疗、社会和经济效果”。药品利用研究不但包含研究影响开药、配药、药品管理以及用药过程医疗和非医疗方面问题，还包含研究各个层次卫生保健系统中药品利用效果。第20页药品流行病学研究内容 药品经济学评价：在对药品疗效、安全性、药品利用综合分析基础上，考虑药品利用经济学情况，是药品合理应用主要一环。经济学评价内容包括搜集药品利用经济学数据，从成本收益方面对药品进行评价，能够做成本效益分析、成本效果分析、成本效用分析或最小成本分析。第21页主要用途（1）1. 补充上市前研究中未取得信息量化已知ADR发生率或是有

10、效效益频率(1)准确度更高；(2)了解药品对特殊人群组作用；(3)研究并发疾病和合并用药影响； (4)比较并评价新药是否更优于其它惯用药品。第22页主要用途（2）2. 取得上市前研究不可能得到新信息(1)发觉罕见或迟发不良反应，并用流行病 学方法和推理加以验证；(2)了解人群中药品利用情况；(3)卫生经济学评价。3. 总体贡献 (1)确保用药安全 (2)推行伦理和法律义务第23页进行药品流行病学研究理由 （Strom)第24页进行药品流行病学研究理由（Strom) 第25页分析性研究研究方法原始研究二次研究观察性研究描述性研究横断面研究病例汇报，病例系列生态学研究监测病例对照研究队列研究试验研

11、究随机对照试验非随机对照试验Meta-分析系统综述非系统综述评论指南决议分析经济学分析用于产生假设用于检验假设惯用研究方法第26页发觉安全性信号第27页病例汇报药品上市后引发罕见不良反应，甚至药源性疾病（DID）首次报道多来自医生病例汇报。病例汇报没有对照组，不能进行因果关系确实定。一旦对某种药品怀疑被公布，常引发医生和病人过分汇报，造成偏性结论。BMJ ;332:335-9.第28页Non-sedating antihistamine drugs and cardiac arrhythmias - biased risk estimates from spontaneous reportin

12、g systems? Table Results of logistic regression analysis, overall and before and after the regulatory action in 1998 （De Bruin, M. L， ）第29页Flow chart of selection of reports and assessment of outcomes52/6383%缺乏深入证实BMJ ;332:335-9.第30页病例系列研究（Case Series）是经过搜集全部单一暴露原因病例，再对其临床结局进行评价描述性研究方法。这些病例通常来自同一所医院

13、或接收相同治疗患者。药品上市后，经过病例系列能够定量研究某种不良反应/事件发生率；还能够发觉一些特殊不良反应。但这种方法一样没有对照组，无法排除背景事件率影响，因果关系论证力度较弱。Statin-associated muscle-related adverse effects: a case series of 354 patients.(Cham S, et al. Pharmacotherapy. Jun;30(6):541-53.第31页第32页生态学研究是以人群组为基本单位搜集和分析资料，从而进行暴露与疾病关系研究。ADR调查中，该方法主要是描述某种疾病和含有一些特征者，比如服用某种

14、药品者，在不一样人群、时间和地域中所占百分比，并从这两类群体数据分析某种疾病是否与服用某种药品相关，为深入确定不良反应原因提供研究线索。第33页生态学研究第34页横断面研究是研究在特定时间与特定范围人群中相关原因与疾病或健康情况关系。研究人群暴露于药品后发生不良反应分布状态，如老年人群镇静催眠类药品滥用情况调查。了解某人群药品使用特点，如二周用药调查。第35页第36页监测（surveillance）长久、连续、系统地搜集相关资料，经过科学分析和解释后取得主要信息，并及时反馈给需要这些信息人或机构，用以指导制订、完善和评价干预办法与策略过程。被动监测（passive surveillance）是

15、指下级单位常规地向上级机构汇报监测资料，而上级单位被动地接收。基于自发汇报ADR监测主动监测（active surveillance）是指依据特殊需要，上级单位专门组织调查搜集资料。重点药品监测重点医院监测处方-事件监测自动化数据库链接第37页被动监测第38页ADR汇报数量连续攀升1999年-累计930万份每百万人口平均病例汇报数1044份县级覆盖率到达96.6%第39页新严重汇报组成28.2%严重汇报组成6.1% 新和严重不良反应/事件汇报40第40页我国ADR监测汇报不一样起源来自个人汇报仅占0.8%410.8%24.4%74.8%第41页公众自发汇报：补充自发汇报系统方法Cohort E

16、vent Monitoring (CEM)Targeted Spontaneous Reporting (TSR)42All medical incidents (events) that patients experienced while on treatment can be captured by CEM. Those events considered noxious and unintended and suspected to be caused by the medicine are reportable as ADRs through spontaneous reportin

17、g. TSR focuses on the collection of information on specific ADRs, with specific medicines, in defined patient groups. 第42页43第43页ADR数据库挖掘 比值失衡测量法 (Measures of Disproportionality) 预测模型法(Predictive Modeling) 聚类分析法(Clustering or Database Segmentation) 信号挖掘第44页比值失衡测量法可疑事件全部其它事件可疑药品AB全部其它药品CD汇报比值比(reporti

18、ng odds ratio, ROR)=AD/BC 荷兰百分比汇报比(proportional reporting ratio, PRR)=A/(A+C)/B/(B+D) 英国信息成份（information component,IC） 贝叶斯判别可信区间递进神经网络模型（BCPNN）-WHO相对比值比(Relative Rate, RR) -FDA信号挖掘第45页眼葡萄膜炎与利福布丁百分比汇报比(PRR)=(41/55)/(754/ 592 712)=586 Chi-Square(1df)=22 740 ,P0.0000汇报比值比(ROR)=(41*591958)/(754*14)=2299

19、 Chi-Square(1df)=22187,P0.0000数据起源：UK Yellow Card databasePRR或ROR 10提醒高度相关眼葡萄膜炎全部其它事件累计利福布丁411455全部其它药品754591 958592 712信号挖掘第46页广东省ADR信号自动预警模块第47页江苏省ADR信号自动检测系统提醒阿司匹林不良反应第48页第49页生产企业药品重点监测工作指南 4.研究设计研究设计应依据重点监测目标、药品使用特点和不良反应发生特点来确定。惯用流行病学研究设计均可作为重点监测研究伎俩，推荐采取观察性研究，如病例系列、队列研究、病例对照研究等，也能够在整体设计中嵌入一些子研究

20、作为其组成部分。按照研究数据搜集方法，可采取前瞻性研究或回顾性研究，药品重点监测推荐采取前瞻性研究，但为尽可能全方面搜集数据，也可将前瞻性研究和回顾性研究相结合。文件研究可作为重点监测伎俩必要补充，但不应作为主要研究方法。第50页上市后监测方法主动监测专题调查:传统流行病学方法队列研究病例对照研究病例系列生态学研究51ADR发生率需观察病例数1例2例3例1/1003004806501/1,0003,0004,8006,5001/2,0006,0009,60013,0001/10,00030,00048,00065,000欲发觉1,2,3例ADR需观察病例数(95%把握度)第51页注射用丹参多酚

21、酸盐注册登记研究5230400例第52页全球基金150万投入,现场随访2年,数据整理、分析近1年，论文撰写到发表1年流行病学专题调查为主主动监测能够填补自发汇报系统不足，但其花费通常较高，而且费时、费劲，时效性较差。第53页大数据（Big Data）大数据特点：4个“V”Volume（体量巨大）Variety（类型多样）Value（价值密度低，商业价值高）Velocity（处理速度快）大数据带来思维改变抽样与全体准确与混杂因果（Causality）与相关（Correlation）第54页第55页上市后监测方法主动监测大数据时代（Big data）哨点计划 （Sentinel Initiativ

22、e）FDA发起并支持高效、可连续监测系统利用各种起源电子医疗数据库进行药品和医疗器械产品主动安全监测多方面合作：大学、研究机构、保险企业等20个单位30亿个处方统计、24亿个就医统计、4000万个急性住院统计、1300万人化验数据等56第56页/57第57页主要特征分布式网络 (distributed network) 第58页主要特征通用数据模型（Common Data Model）周晓枫，刘青，蔡兵. 全球上市后药品主动监测系统概况.药品流行病学杂志. ,21(7):338-42第59页Mini-sentinel CDM由8组主要数据表组成记录表基本数据表药品处方表就医史诊疗史手术史死亡情

23、况死亡原因。这8个数据表依据患者身份号相互关联，共包含99个变量第60页第61页电子病历用于安全性评价机遇：能够填补自发汇报系统无法取得分母以及流行病学专题调查花费高、时效性差缺点，因而能够快速高效地发觉和识别药品安全信号，尤其是罕见不良事件。挑战：各医院电子病历数据库只是日常临床实践统计，并不以科研为目标，其所含变量、药品及诊疗分类编码也不尽相同，难以直接用于药品安全信号检测。第62页抗结核药品ADR病历类型五省8家结核病医院术语使用及完整程度病案首页均要求按照ICD-10进行编码，但大部分病历疾病诊疗编码均未填写入院统计文本类型，未用相关术语规范进行编码，无法直接利用此部分信息出院统计文本

24、类型，未用相关术语规范进行编码，无法直接利用此部分信息63第63页数据映射抗结核用药书写情况：14种药品，104种书写形式可映射书写形式83种，可映射百分比79.8%6464研究结果药品书写形式吡嗪酰胺吡嗪酰胺、Z、Z.、PZA、 PZA、吡嗪酰胺片、吡嗪酰胺片（无偿）乙胺丁醇乙胺丁醇、E、E.、EMB、 EMB、E-、EmB、乙胺丁醇片、乙胺丁醇片（无偿）卡那霉素卡那霉素、卡那霉素针（无偿）、卡那霉素针、KM、Km、K、Km.、km丁胺卡那霉素丁胺卡那霉素、阿米卡星针（无偿）、阿米卡星针、Am、AM、Am.卷曲霉素卷曲霉素、卷曲霉素针、卷曲霉素针（无偿）、CM、Cm、cm、Cm.左氧氟沙星左

25、氧氟沙星、左氧氟沙星片、左氧氟沙星片（无偿）、Lfx、LFX、lfx、L、Lfx.、V、V.、E-V、 V.氧氟沙星氧氟沙星、氧氟沙星片、氧氟沙星片（无偿）、OFX、Ofx、Ofx.、ofx莫西沙星莫西沙星、莫西沙星片、莫西沙星片（无偿）、Mfx、Mfx.、MFX、mfx环丝氨酸环丝氨酸、环丝氨酸胶囊、环丝氨酸胶囊（无偿）、CS、Cs、Cs.丙硫异烟胺丙硫异烟胺、丙硫异烟胺片、丙硫异烟胺片（无偿）、PTO、Pto、Pto.、pto、Th、pto.对氨基水杨酸对氨基水杨酸、对氨基水杨酸钠、对氨基水杨酸颗粒（无偿）、对氨基水杨酸颗粒、PAS、pas、Pas、P、P.、Pa阿莫西林/克拉维酸阿莫西林

26、/克拉维酸（无偿）、阿莫西林/克拉维酸、clv、Clv、CLV、Amx/Clv、Amx克拉霉素克拉霉素、克拉霉素（无偿）、clr、CLR、Clr利福布汀利福布汀、RB、Rb、rb第64页医保数据基本人口学指标主要疾病诊疗详细用药统计（用药时间和次序）详细费用信息第65页处方序列对称分析（PSSA）于1988年首次发表，主要利用医保数据库和区域性EMR对药品不良反应进行信号检测。国内尚无相关研究。66Petri H, De Vet H C W, Naus J, et al. Prescription sequence analysis: A new and fast method for ass

27、essing certain adverse reactions of prescription drugs in large populationsJ. Statistics in Medicine,1988,7(11):1171-1175.第66页处方序列对称分析（PSSA）/10/10陶庆梅,詹思延. 处方序列分析与处方序列对称分析在药品流行病学中应用J. 药品流行病学杂志,10:517-519.使用标签药来代替肝损不良反应。首先在数据库中明确一段时间内同时使用A,B两种药品人群为研究对象。在没有因果关联情况下，研究对象中先使用A药和先使用B药人数是随机，所以数量基本相等。然而，假如A药

28、引发不良反应，随即使用B药进行治疗，那么先使用A药人数会多于先使用B药人数，从而产生一个不对称分布信号。第67页68 反应不对称程度第68页69第69页70课题组工作第70页第71页研究方法1.资料起源研究对象从全国城镇职员和居民医疗保险数据库分析库中655万余人中抽取。最终信号检测模型将研究人群依据用药时间间隔（60天）和洗脱期（一个月）确定为5649人。研究人群纳入流程图见图1。本研究使用SAS9.3为统计软件。第72页研究方法1.抗炎类药品异甘草酸镁注射液（天晴甘美）甘草酸二铵2.抗氧化类双环醇（百赛诺）3.解毒类注射用还原型谷胱甘肽钠（古拉定）4.利胆类药品注射用腺苷蛋氨酸（思美泰）

29、熊去氧胆酸5.细胞膜修复类多烯磷脂酰胆碱（易善复）6.其它联苯双酯表1 保肝药种类以中华医学会公布肝脏炎症及其防治教授共识基础，结合北医三院和协和医院相关科室主任和一线药师最终选定保肝药作为标签药，包含以下6个大类（见表1）：第73页图3. 不一样间隔日期调整序列比依据不一样间隔日期计算调整序列比发觉，当间隔期控制在30天内时，信号较为强烈，15-30天调整序列比为1.584。伴随时间推移，信号逐步降低。到180天时，调整序列比为1.011。依据每日先服用他汀类药品还是先服用保肝类药品人数和服用时间间隔作图，发觉二者分布并不对称，先服用他汀群体略多于先服用保肝药群体。时间间隔越短，人数越多。伴

30、随时间推移，二者相关性减弱。图4. 他汀类药品分布图第74页图5. 不一样类别他汀类药品调整后序列比森林图第75页数据挖掘结果处理一旦数据挖掘结果提醒存在可能ADR，需要结合因果关联判断标准深入判定可采取其它流行病学研究方法(如分析性流行病学研究)对因果关系进行论证；同时权衡风险效益第76页安全性信号检验第77页病例对照研究患病情况队列研究原因患病(病例) 不含有(非暴露) 含有(暴露)不患病(对照)ADCB分析性研究第78页病例对照研究(case-control study)在研究ADR时，可将研究对象按ADR有没有分成病例和对照两组，调查既往可疑药品服用情况，以判断药品暴露与不良反应有没有

31、关联以及关联程度大小，这是药品流行病学研究设计中经惯用到方法。精彩范例：孕妇服用反应停与婴儿短肢畸形早产儿吸入高浓度氧与晶体后纤维组织增生症经期使用月经棉与中毒性休克综合症口服避孕药与心肌梗塞母亲早孕期服用雌激素与少女阴道腺癌第79页第80页少女阴道腺癌研究实例第81页OTC案例第82页PPA和出血性中风相关性(Ralph I. Horwitz, Lawrence M. Brass, Walter N. Kernan, Catherine M. Viscol, )第83页第84页队列研究(cohort study)队列研究主要用于检验病因假设。在药品流行病学研究中，可追踪观察服药组与未服药组某

32、种疾病(即不良反应)发生情况，以判断药品与不良反应之间关联.如反应停与短肢畸形，左旋咪唑与脑炎综合征等关联就是经过队列研究确证. 第85页第86页第87页BMJ ;334;242经过英国全科医生数据库确定1995-间18-89岁 219 088名处方venlafaxine, citalopram, fluoxetine或 dothiepin患者。结果：Venlafaxine使用者本身就有较高自杀危险负荷。 未调整混杂原因时，venlafaxine与其它3种药品相比，自杀风险增加，但调整混杂后，风险降低，95%CI均包含1。尚不能确定因果关系。第88页各种衍生设计Nested case-cont

33、rol studyCase-crossover designCase-time-control studyCase-only study第89页嵌入式病例对照研究第90页第91页病例交叉设计(Case-crossover design) 1991年由Maclure M 提出。可用于研究短暂暴露对罕见急性疾病发生作用。第92页Antibiotics and oral contraceptive failure - a case-crossover study(Toh S, et al. Contraception, ,83(5): 418425)第93页第94页病例-时间-对照设计、95研究设计

34、和分析方法信号检验第95页第96页97第97页98第98页99第99页第100页设计：由组织实施随机对照初级预防试验，计划随访期.年,在1993-1998年间,共有16608名由40家临床医疗中心搜集50-79岁健康绝经妇女进入试验干预办法：对试验组（人）给予每日一片组合片剂，其中含equine estrogens 0.625mg/d, medroxy progesterone acetate 2.5mg/d，而对照组（人）给予抚慰剂Women Health Initiative (Jacques E et al, JAMA )临床试验（clinical trial）第101页结果事件AR%HR95%CI共发生例数冠心病29%1.291.02-1.63286乳腺癌26%1.261.00-1.59290脑卒中 41%1.411.07-1.85212肺栓塞 115%2.131.39-3.25101子宫内膜癌 /0.630.43-0.92112结肠直肠癌 -37%0.830.47-1.4747髋部骨折 -24%0.660.45-0.98106其它原因死亡 /0.920.74-1.14331全结局指标1