⑦凝血与抗凝血平衡紊乱20101031

1、病理生理学专题凝血与抗凝血 平衡紊乱第一页，共七十七页。 概述 凝血系统功能紊乱* 抗凝血系统功能紊乱* 血管、血细胞的异常 DIC* DIC的病因及诱因 DIC的发病机制 DIC的临床表现 DIC诊断和防治的病理生理根底第二页，共七十七页。第一节 概 述 机体的凝血与抗凝血平衡凝血抗凝动态平衡第三页，共七十七页。第四页，共七十七页。第二节 凝血系统功能紊乱抗凝血系统纤溶系统凝血系统凝血纤溶抗凝第五页，共七十七页。【正常凝血系统激活】 1机体的止血功能 血管的痉挛收缩； 血小板激活； 启动凝血反响； 血粘度增高。 2血液凝固的链式反响1964-Macfarlane 血浆凝血因子;血液凝固的“反

2、响模型理论 3) 血小板在止、凝血过程中的作用 (1)一相聚集,形成血栓;(2)二相聚集,参与凝血: PF3的参与使反响效率增高106倍,释放Fbg， V,/vWF,XIII及ADP；其它活性:胶原第六页，共七十七页。KK PK aaProthrombinThrombinPL-Ca2+VaXIII XIIIa Ca2+Link-Fibrin FPA / FPBSoluble Fibrin FM FbgBlood Coagulation/a-TF-Ca2+(on membrane ) a f aa Ca2+-PLTA第七页，共七十七页。共同凝血途径的三个阶段： 1.因子FX激活成FXa 凝血酶原

3、激活物的形成 2.凝血酶原FII激活成凝血酶(FIIa 凝血酶的形成3.纤维蛋白原(Fbg) 转变成纤维蛋白(Fbn) 纤维蛋白的形成第八页，共七十七页。【 凝血因子异常 】 一、与出血倾向有关的凝血因子异常 1、遗传性血浆凝血因子缺乏 血友病：A()，B ()，C () 血管性假血友病:1/3型(vWF),2型(vWF质) 2、获得性血浆凝血因子减少 1凝血因子生成障碍 Vk缺乏：致、合成 肝功能严重障碍：凝血因子生成 2凝血因子消耗：如DIC时 第九页，共七十七页。 与凝血因子异常相关的疾病1、血友病 是一组由于遗传性凝血酶原激活物生成障碍造成的出血性疾病。 包括: 血友病 A缺乏症 血友

4、病 B缺乏症 血友病 C缺乏症 血友病A是典型的性染色体(X染色体)隐性遗传疾病 表现：内出血，创伤后出血不止第十页，共七十七页。沙皇尼古拉二世和他的儿子阿列克谢 沙皇尼古拉二世和他的儿子阿列克谢 第十一页，共七十七页。2、血管性假血友病病因： vWF血管性假血友病因子缺乏platelet vWFGPb-GPb/aactived 与凝血因子异常相关的疾病vWF第十二页，共七十七页。 二、与血栓形成倾向有关的凝血因子异常 1、相关基因改变 凝血/抗凝/纤溶/血小板膜R的各种基因突变 2、环境因素疾病或不良习惯 分娩/激素/手术/节食/吸烟/三高/内皮损伤 3、获得性血浆凝血因子应激 I 因子与心

5、梗、缺血性心脏病密切 4、血浆凝血因子水平和活性 多态性基因R353Q突变是缺血性心脏病的危险因素/变异/变异？第十三页，共七十七页。第三节 抗凝血系统功能紊乱抗凝血系统纤溶系统凝血系统凝血纤溶抗凝第十四页，共七十七页。 抗凝系统的组成 细胞抗凝系统 单核巨噬细胞系统/肝细胞系统：对凝血因子、组织因子、凝血酶原激活物及可溶性纤维蛋白单体的吞噬、去除作用。 体液抗凝系统 丝氨酸蛋白酶抑制物类 蛋白酶类 组织因子途径抑制物 纤溶系统第十五页，共七十七页。【抗凝血系统】1)细胞 抗凝单核吞噬细胞系统:凝血因子,TF,ET,Pln,免疫复合物等 肝细胞系统:合成PC,AT- ,Plg.灭活a, a,

6、a等 2)体液 抗凝(1)血浆抗凝物质(2)蛋白C(PC)系统(3)纤溶系统 TFPI：灭活a ,a ,内皮C合成！AT- ,HC-：抑,X,Pln其它:肝素,2-MG,1-AT,C1抑制物等 ( 凝血调节系统 )PC+Ca2+aAPC灭活Va/a/抑XPS-APC抗凝(释放t-PA,灭活PAI)PCI: 是APC的天然抑制物TM:VEC的IIR,TM+II激活PCAPC构成：Plg/PAs/PAIs/ 2-AP/TAFI等。激活:两个途径t-PA,uPA和 KK系统PlgPln纤维蛋白降解:第十六页，共七十七页。Blood CoagulationAnd Anti-coagulationPCA

7、PCTM-ON-VEC(PS)PCITFPI-XaTAIAT-III aaProthrombinThrombinPL-Ca2+aXIII XIIIa Ca2+Link-Fibrin FPA / FPBSoluble Fibrin FM Fbg/a-TF-Ca2+(on membrane ) a f aa Ca2+-PLKK PKPlgPlnFDP第十七页，共七十七页。一、血浆中抗凝因子异常合成减少丧失消耗增多E肠道吸收蛋白障碍肝脏功能障碍外服雌激素肾病患者丧失AT-大面积烧伤/DIC一AT-减少或缺乏与血栓倾向 获得性缺乏第十八页，共七十七页。遗传性缺乏 AT-缺乏/异常症通常可产生反复性、家

8、族性深部静脉血栓症 AT-基因位于1号染色体，约19Kb。由于遗传因素引起的AT-基因变异，可导致AT-缺乏、异常症的发生。分为：型：质/量均(Ia/Ib)型 ：活性异常a/b/c第十九页，共七十七页。二蛋白C和蛋白S缺乏与血栓倾向 1、获得性缺乏Vit K缺乏或应用Vit K拮抗剂等严重肝病、肝硬化等口服避孕药、妊娠等情况 PC和PS缺乏的原因：二者均依赖Vk第二十页，共七十七页。 2、遗传性缺乏、异常症 蛋白C和蛋白S缺乏均为常染色体显性遗传，包括数量缺乏和结构异常临床上多形成深部静脉血栓。 3、APC抵抗 指需在血浆中参加更多的APC，才能到达正常时同样局部凝血活酶时间(APPT)延长的

9、现象。 APC 能够使Va和a因子失活 见于抗PC抗体、PS缺乏、抗磷脂综合征和 V/基因突变。二蛋白C和蛋白S缺乏与血栓倾向第二十一页，共七十七页。二、血浆中纤溶因子异常 一纤溶功能亢进引起的出血倾向 1、获得性纤溶功能亢进 见于：富含tPA的器官损伤，某些恶性肿瘤，肝功能严重障碍，DIC时继发纤溶亢进，溶栓疗法尿激酶/链激酶 2、遗传性纤溶亢进 见于2-抗纤溶酶缺乏症、PAI-1缺乏症,罕见！ 第二十二页，共七十七页。二、血浆中纤溶因子异常 二纤溶功能降低与血栓形成倾向 1、遗传性原因所致纤溶功能低下 PAI-1基因多态性改变、先天性PLg异常症 2、获得性血浆纤溶活性降低 血栓前状态、动

10、/静脉血栓形成性疾病、高脂血症、缺血性中风及口服避孕药等患者往往有tPA降低及PAI-1增高等纤溶功能降低。第二十三页，共七十七页。 血栓形成相关的先天性异常 抗凝因子低下 AT- 缺乏、异常症PC缺乏、异常症 PS缺乏、异常症APC抵抗（肝素辅因子缺乏、异常症）纤溶功能低下 异常纤溶酶原血症 低纤溶酶原血症 组织纤溶酶原激活物释放障碍 组织纤溶酶原激活物抑制物-1增多症 其 他 异常纤维蛋白原血症 凝血酶原变异症 同型半胱氨酸尿症 富组氨酸糖蛋白缺乏症 第二十四页，共七十七页。第四节 血管、血细胞的异常 血管及各种血细胞在机体的凝血与抗凝平衡过程中发挥重要作用。 第二十五页，共七十七页。【血

11、管内皮细胞在凝血抗凝中的作用】1.产生许多生物活性物质:PGI2/NO/ADPase /扩血管/抑Pt 2. 调节凝血与抗凝血功能：异常时TF促进凝血； 通过TFPI，TM-PC，肝素， 2-巨球蛋白等抗凝3. 调节纤溶系统功能：通过t-PA，u-PA的4. 调节血管紧张度5. 参与炎症反响的调节6. 维持微循环的功能一、血管内皮细胞的功能是血液与组织间的屏障第二十六页，共七十七页。二、血管内皮细胞的抗凝作用 VEC正常时不表达TF 生成PGI2/NO/ADP酶等扩血管物质，抑Pt聚集 产生tPA，uPA等纤溶酶原激活物 抗凝作用： 产生TFPI 表达TM 表达肝素样物质第二十七页，共七十七页

12、。【血管的异常】 一、血管内皮细胞的损伤 1、机械刺激压力、切应力、张力 2、生化刺激激素、细胞因子、PAF等 3、免疫学刺激内毒素/补体/活化的WBC/体内异物等 二、血管壁结构的损伤 1、获得性血管损伤 型、型超敏反响导致血管损伤 2、先天性血管壁异常 遗传性出血性毛细血管扩张症、单纯性紫癜第二十八页，共七十七页。【血细胞的异常】 一、血小板在凝血中的作用及其异常一血小板在凝血中的作用 粘附血管内皮损伤，内皮下胶原暴露血小板与胶原结合被胶原,凝血酶ADP,TXA2,PAF激活adhesion第二十九页，共七十七页。 聚集aggregation血小板相互之间的结合 静息时 无聚集 刺激时 聚

13、集 伸出伪足，同时血小板脱颗粒第三十页，共七十七页。 释放release 致密颗粒释放ADP，5-HT 颗粒释放纤维蛋白原、纤维连接蛋白等粘附性 蛋白产生蛋白激酶C，TXA2等 收缩constrict 血管收缩，使血凝块硬化，止血过程更加牢固 吸附adsorption 悬浮于血浆中的pt其外表能吸附许多凝血因子第三十一页，共七十七页。血小板的激活与作用pt agonist粘附病因凝血酶,胶原ADP,Adr,TXA2PAFvWFGPIbPlateletDGGPLCPIP2cAMPACIP3靶蛋白磷酸化生理效应粘附,聚集释放,收缩活化TXA2 ,ADP 5-HT粘附蛋白促进血凝坚固血栓GPb/aG

14、Pb/apt Fbg第三十二页，共七十七页。血栓形成过程血小板粘附在内皮下胶原血小板不可逆聚集并释放第三十三页，共七十七页。二血小板的异常1、血小板的数量异常1血小板减少：400X109 /L(原发:慢粒/真红/继发:感染)2、血小板的功能异常 先天性缺乏GPb/: 巨大pt综合征1遗传性因素: 受体异常 GPb/a先天异常:Glanzman pt无力症 GPa/a异常 pt功能： 尿毒症/肝硬化/骨髓增生/急白等 2获得性因素： pt功能：血栓前状态、血栓性疾病、糖尿病等第三十四页，共七十七页。二、白细胞异常 白细胞增多时阻塞毛细血管，导致微循环障碍 激活的白细胞分泌炎性细胞因子，使内皮细胞

15、单核细胞等释放大量组织因子，启动凝血系统。 白细胞激活的酶类可损伤血管基底膜和基质。 急性白血病早期40%患者可有出血倾向。 第三十五页，共七十七页。三、红细胞异常红细胞数量的增多使血液粘滞度增高例如：真性红细胞增多症时。红细胞释放ADP增多 促进血小板的聚集。红细胞的大量破坏 可发生DIC。 第三十六页，共七十七页。 第五节 弥散性血管内凝血 一、DIC的概念 DIC是指在某些致病因子作用下，机体凝血系统被激活，大量促凝物质入血，形成纤维蛋白微血栓,造成凝血物质和血小板大量消耗,同时继发纤维蛋白溶解亢进,使血液由高凝状态转为低凝状态的病理过程。 第三十七页，共七十七页。 Waterhouse

16、- Friderichsen syndrome第三十八页，共七十七页。二、DIC的病因及诱因一DIC的病因 类 型 主要疾病 感染性疾病 革兰氏阴性或阳性菌感染、败血症等；病毒性肝炎、流 行性出血热、病毒性心肌炎等 肿瘤性疾病 胰腺癌、结肠癌、食管癌、胆囊癌、肝癌、胃癌、白血 病、前列腺癌、肾癌、膀胱癌, 绒毛膜上皮癌, 卵巢癌、 子宫颈癌、恶性葡萄胎、多发性骨髓瘤等 妇产科疾病 流产、妊娠中毒症、子痫及先兆子痛、胎盘早期剥离、 羊水栓塞、子宫破裂、宫内死胎、腹腔妊娠、剖腹产手 术等 创伤 / 手术 严重软组织创伤, 挤压伤综合征, 大面积烧伤, 前列腺、 肝、脑、肺、胰腺等脏器大手术、器官移

17、植术等 第三十九页，共七十七页。一DIC的病因第四十页，共七十七页。二影响DIC发生开展的因素诱因1、单核吞噬细胞系统功能受损：吞噬、去除血液中的凝血酶，纤维蛋白等促凝物去除纤溶酶/FDP/内毒素等坏死组织，细菌等“封闭 其功能全身性Shwartzman反响 Sanarelli G. 1924年第四十一页，共七十七页。2、肝功能严重障碍蛋白C、AT-、纤溶酶原等合成减少凝血因子的灭活障碍肝细胞坏死，释放TF第四十二页，共七十七页。 有原发(遗传性AT-， PC,PS缺乏症)和继发之分。 如：妊娠三周孕妇血中Pt 、 I / / V / / / X / 等渐；而AT-、t-PA、 u-PA，PA

18、I。随妊娠 血液高凝明显，故产科意 外易发DIC。强烈应激亦 有此改变。3、血液高凝状态第四十三页，共七十七页。休克导致微循环障碍巨大血管瘤时微血管血流缓慢，出现涡流低血容量时，肝肾抗凝和纤溶功能受损缺氧、酸中毒加重MC,酸中毒时凝血因子酶活性升高，pt聚集性加强，肝素抗凝活性减弱。 5、 纤溶系统功能状态：高龄、吸烟、妊娠后期、糖尿病等可使纤溶功能，6-氨基己酸使用不当等。4、微循环障碍第四十四页，共七十七页。三、DIC的发病机制 DIC发生开展的机制十分复杂，许多方面尚未明了。现在认为： DIC是原发病全面触发了机体正常的凝血机制而致凝血物质消耗过多，血液由高凝固转变为低凝固的过程。 我们

19、按DIC发病的开展过程来动态研究其不同时期的主要特点和机制。典型的DIC经过一般分为三期： 第四十五页，共七十七页。一高凝期 血液凝固为顺序cascade，生理情况下，凝血瀑布链主要由TF+ / a共同激活 X, 启动凝血过程。1.触发因素:1组织损伤 能看出TF在各部位组织广泛存在(以脑,肺,胎盘为丰富)。TF的锚定和trigger作用。病因 组织 TF作用 损伤 入血TF+ +Ca2+-PLX Xa aThrombinFbgFbn第四十六页，共七十七页。组织因子的活性 组织 组织因子活性/mg 肝脏 10 肌肉 20 脑 50 肺脏 50 胎盘蜕膜 2000 第四十七页，共七十七页。2血管

20、内皮损伤 既往认为： 病因作用 血管内皮细胞广泛受损 胶原暴露 丝氨酸残基露出活性局部 a 表面接触激活PK KK启动内凝系统酶性激活第四十八页，共七十七页。VEC表达大量TF局部激活凝血系统微V CP激活*血小板Pt 粘附聚集释放反响胶原激活白细胞现在认为： 病因作用刺激和损伤血管内皮细胞VEC内皮损伤并非一种孤立事件M,PMN,T VECTNF,IL-1,IFN,PAF, O2-. , C3, C5_大量Fbn用作制抑+用作凝抗ITFTM/PC, TFPI HS/AT-t-PAPAI-1第四十九页，共七十七页。3) 其它激活凝血系统的途径 大量胰蛋白酶释入循环激活凝血酶 某些恶性肿瘤细胞分

21、泌促凝蛋白 溶酶体酶的释放 蛇毒或蜂毒 大量溶血第五十页，共七十七页。2.高凝期根本表现在微血管内广泛形成微血栓阻塞微循环；但尸检往往不能发现这一病变。该期持续时间短，其临床病症常为原发病掩盖而不明显，故临床不易发现DIC的发生。实验室检查特点：凝血时间和复钙时间缩短，血小板粘附性增强。第五十一页，共七十七页。二凝血因子消耗性低凝期 1. 机制： 这是更重要的一期，它来自高凝期。机体血液之所以由高凝 低凝状态，其根本原因在于原发病全面触发凝血系统后，造成了凝血因子的大量消耗。消耗较多的是：,pt，其次为：,I等。因此，临床上将DIC又称为消耗性凝血病。第五十二页，共七十七页。 2. 根本表现：

22、 该期持续时间长，常为DIC的主要临床经过和凝血特点，表现为程度不等的多部位出血或出血倾向。 3. 实验室检查特点：1) 凝血酶原时间(PT)延长: II, 12s, 15s2) 纤维蛋白原含量进行性: I, 2.3g/L,1.6g/L3) 血小板进行性: 100 x 109/ L 或 pt 活化 第五十三页，共七十七页。三继发性纤溶亢进期(低凝期) 1. 纤溶酶原的激活： DIC时，往往在原发病启动凝血系统的同时也就激活了纤溶系统，只是前者为一链式的瀑布反响，后者那么是随病程开展PA逐步激活PLg的过程。 当微血管中广泛形成纤维蛋白微血栓随凝血因子不断消耗贻尽，纤溶作用便会凸显出来。其激活途

23、径如下所示： 第五十四页，共七十七页。纤溶酶原(PLg)纤溶酶(PLn)外激活途径内皮细胞源 前体多种酶t PA, u-PA分泌细胞源 尿( UK, 即u-PA ) 胆汁( bilokinase ) 乳汁,唾液,泪 组织源 肺,前列腺,子宫等血细胞源 红细胞,血小板各种溶栓药物 链激酶( SK ) 尿激酶( UK ) 重组t-PA, ( r t-PA )等内激活途径凝血系统激活a凝血酶a PAI-1PAI-2PAI-3富含组氨酸糖蛋白(HRG)KKPKVEC-HKTAI纤溶酶原的激活第五十五页，共七十七页。 2. 纤溶酶的作用： 1降解 Fbg 和 Fbn 使微血栓溶解 此外还可水解、a等。

24、2形成具有抗凝作用的 FDP 抑制纤维蛋白的聚合X、Y、D 抑制凝血酶活性Y、E 抑制血小板粘附聚集most第五十六页，共七十七页。凝血亢进凝血酶继发性纤溶系统激活纤溶酶(PLn)FDP- XYDEDA ,B纤维蛋白原(Fbg)纤维蛋白单体(FM)FPA ,FPB纤维蛋白多聚体稳定的纤维蛋白Ca2+XIIIaA ,BFDP- XYDED纤溶酶(PLn)A ,B多聚体FDP- Xm.YmYY/DXD/YD/DYDD.EPLnDD二聚体E继发性纤溶亢进和Fbg,Fbn水解模式图第五十七页，共七十七页。 3. 实验室检查特点：1血浆纤溶酶原含量减少：N=25556mg/L2凝血块或优球蛋白(ELT)

25、溶解时间缩短：3FDP的测定： Plasma Protamine Paracoagulation Test (3P试验阳性) D-dimer (DD)：DIC继发性纤溶亢进时， D-二聚体在血浆中增多，该指标具特异性。 第五十八页，共七十七页。血流DIC过程中纤溶功能的变化及其影响A、凝血亢进 内皮细胞损伤 局部纤溶功能降低 微血栓形成B、正常内皮细胞 分泌t-PA和PC活化 防止微血栓蔓延 促进微血栓溶解C凝血功能过度活化凝血酶形成继发纤溶亢进纤溶酶/FDP形成凝血功能障碍出血血流第五十九页，共七十七页。凝血抗凝广泛微血栓形成凝血亢进、抗凝、纤溶有所减弱大量促凝物质进入循环凝血抗凝正常凝血-

26、抗凝血平衡抗凝凝血凝血低下、纤溶、抗凝增强止、凝血功能障碍，出血倾向凝血因子消耗、血小板减少继发纤亢、凝血因子破坏、FDP生成DIC时凝血-抗凝血平衡紊乱的演变过程模式图第六十页，共七十七页。四、DIC对机体的影响和临床表现 一出 血 常为DIC患者最初的表现。可有多部位出血倾向，如皮肤瘀斑，紫癜；呕血、黑便；咯血、血尿、牙龈出血、鼻出血及阴道出血等。出血程度不一，严重者可同时多部位大量出血；轻者可只有伤口或注射部位渗血不止等。第六十一页，共七十七页。DIC出血（腹主动脉瘤）Bleeding第六十二页，共七十七页。 导致出血的机制可能与以下因素有关： 1. 凝血物质被消耗而减少： I, II,

27、 V, X, pt等 2. 纤溶系统激活: 3. FDP的形成 : 4. 微血管损伤:第六十三页，共七十七页。阻塞血管血液淤滞回心血量二休 克心输出量DIC出血血容量微血管内广泛微血栓心肌损伤收缩力C3a，C5a，K+FDP，组胺血管扩张,通透性血浆外渗内皮受损激活白细胞休克血压下降,MC障碍第六十四页，共七十七页。三微血管病性溶血性贫血 DIC病人可伴有一种特殊类型的贫血，即微血管病性溶血性贫血。该贫血属溶血性贫血，其特征是： 外周血涂片中可见一些特殊的形态各异的红细胞，称为裂体细胞(schistocyte)。外形呈盔形、星形、新月形等。统称为红细胞碎片；由于该碎片脆性高，易发生溶血。 第六十五页，共七十七页。红细胞碎片形成与裂体细胞第六十六页，共七十七页。RBC悬挂在纤维蛋白索上扫描电镜，左2000，右5200第六十七页，共七十七页。 DIC是由于各种原因所致凝血系统被激活，全身微血管内微血栓形成，导致缺血性器官功能障碍。微血栓累及脏器不同，可有不同的临床表现，严重时可MSOF。肾：可导致双侧肾皮质坏死及急性肾衰肺：可出现呼吸困难, 肺出血, 导致呼衰 四器官功能障碍 第