新生儿和婴儿遗传代谢病

1、新生儿和婴儿遗传代谢病新生儿和婴儿遗传代谢病第1页名称及发病情况遗传代谢病（Inherited metabolic disease）先天性代谢缺点（Inborn errors of metabolism）生化遗传病（Biochemical genetic disease）遗传性酶病（Hereditary enzymapathy）新生儿和婴儿遗传代谢病第2页是一类包括氨基酸、有机酸、脂肪酸、尿素循环、碳水化合物、类固醇、金属等各种物质代谢性疾病。绝大多数为单基因缺点，属常染色体隐性遗传。新生儿和婴儿遗传代谢病第3页已发觉遗传代谢病超出一万种，而且在不停增加，大约有9000各种遗传代谢病已取得明确

2、基因定位。有4000种以上遗传代谢病属生化遗传病。生后头几周或头几个月有临床表现大约有40各种，主要为氨基酸/有机酸或氨代谢缺点，其它可有糖生成低血糖，原发性高乳酸血症以及脂肪酸氧化缺点。新生儿和婴儿遗传代谢病第4页新生儿和小婴儿有以下情况应疑有代谢缺点病1、病情危重或昏迷，如有败血症、综合症2、婴儿体重增加不满意3、重复出现喂养问题或和呕吐、酸中毒新生儿和婴儿遗传代谢病第5页4、不明原因神经系统症状，如肌张力低下、惊厥、发育迟缓、智力低下5、体检有肝大或其它畸形6、有特殊性气味7、化验有酸中毒、酮症、低血糖、高血氨等新生儿和婴儿遗传代谢病第6页本讲座按以下内容讲述遗传代谢病普通特征诊疗治疗有

3、机酸血症：甲基丙二酸血症尿素循环酶缺点与高氨血症脂肪酸氧化缺点与肉碱缺乏症新生儿和婴儿遗传代谢病第7页尿素循环酶缺点与高氨血症氨基酸在机体内分解代谢最终产物之一为游离氨，氨在肝脏内经过尿素循环生成尿素而解毒，当尿素生成障碍，体内氨堆积，血氨浓度升高，引发中枢神经系统中毒症状时，临床上称之为尿素循环障碍性疾病（Urea cycle disorders or inborn errors of ureagenesis）新生儿和婴儿遗传代谢病第8页高氨血症还可见于各种氨基酸代谢障碍、有机酸血症、脂肪酸代谢障碍、线粒体病、非酮性高血糖、严重肝病新生儿可有一过性高氨血症新生儿和婴儿遗传代谢病第9页先天性高

4、氨血症生化学基础 参加尿素循环酶与氨基酸氨+CO2+ATP Mg2+-ATP-NAG合成酶 氨甲酰磷酸合成酶(CPS) N-乙酰谷氨酸(NAG) 鸟氨酸+氨甲酰磷酸 鸟氨酸氨甲酰转移酶(OCT) 天门冬氨酸+瓜氨酸 精氨琥珀酸合成酶(AS) 精氨琥珀酸 +HN3+CO2 精氨琥珀酸裂解酶(AL) 延胡索酸+精氨酸 精氨酸酶(ARG) 鸟氨酸+尿素线粒体膜线粒体 细胞浆新生儿和婴儿遗传代谢病第10页临床表现 无症状 重症危及生命、以CPS 和UTC缺点者最重、血氨浓度与脑症状 100mol/L大致正常 100-200mol/L兴奋、行为性格异常、 呕吐、喂养困难 200mol/L 400mol

5、/L新生儿和婴儿遗传代谢病第11页、无酶活性者症状重、出现早，常因饥饿、感染等引发高血氨症、残留有一些酶活性者症状轻、出现晚，主要为进行性神经损伤、一些特异性表现：如精氨酰琥珀酸尿症时有结节性脆发、精氨酸血症时可有进行性痉挛性偏瘫、四肢瘫、抖动、共济失调新生儿和婴儿遗传代谢病第12页临床诊疗主要依据血氨浓度升高5mol/L或60g/dl,有症状者多100mol/L有利于先天性高氨血症诊疗条件包含: 1、血尿素氮含量低 2、可伴有呼吸性碱中毒 3、无酮症酸中毒 4、无或仅有轻度肝功损害新生儿和婴儿遗传代谢病第13页各种尿素循环酶缺乏病临床诊疗有赖于血氨基酸分析和尿中乳清酸测定（以下列图示）新生儿

6、和婴儿遗传代谢病第14页 血氨浓度高测血PhHco3无酸中毒酸中毒有机酸血症血氨基酸分析特异性氨基酸升高瓜氨酸升高精氨酸升高精氨琥珀酸无特异氨基酸升高尿乳清酸测定瓜氨酸血症 ASS缺点精氨酸血症 ARG缺点 精氨琥珀酸血症 AL缺点乳清酸升高DTC缺点乳清酸正常或降低瓜氨酸升高瓜氨酸正常常或降低新生儿一过过性高氨血症CPS或NAS缺点新生儿和婴儿遗传代谢病第15页高氨血症判别诊疗1、有机酸血症和先天性乳酸血症2、脂肪酸氧化缺点病3、eye综合征和eye样病（reye like disease）又称线粒体肝病（The Mitochodrial Hepatopathies）4、新生儿一过性高氨血症

7、新生儿和婴儿遗传代谢病第16页治疗1、普通标准 （1）限制饮食中蛋白质摄入量 1.02.0g/kg.d，注意供给必须氨基酸 （2）替换有代谢缺点氨基酸,补充精氨酸0.40.7g/kg.d。CPS和OTC缺点者补充瓜氨酸0.17g/kg.d （3）促氮排出，降低血氨，重症透析，轻症静注苯甲酸钠、苯乙酸钠、苯丁酸钠新生儿和婴儿遗传代谢病第17页2、高氨血症患儿急性期处理（1）血氨浓度200mol/L伴昏迷者透析（2）血氨浓度200mol/L无昏迷、轻症、进展慢者，保守治疗，内容包含： 静注苯甲酸钠、苯乙酸钠和L-精氨酸 静注葡萄糖和脂肪乳新生儿和婴儿遗传代谢病第18页 口服抗生素降低肠内氨生成 停

8、顿蛋白摄入 降低颅内压新生儿和婴儿遗传代谢病第19页血氨浓度比正常高35倍禁食，静注葡萄糖、脂肪乳开始小时静滴苯甲酸钠：.苯乙酸钠：.盐酸精氨酸：、O患儿.、患儿.新生儿和婴儿遗传代谢病第20页连续静滴苯甲酸钠：.苯乙酸钠：.盐酸精氨酸：、O患儿.、患儿.血氨降至正常量倍以下改用口服药，可摄入蛋白上述治疗小时血氨不降低或反升高或病人昏迷者给血液透析新生儿和婴儿遗传代谢病第21页、长久治疗（）高热卡低蛋白饮食，每日蛋白摄入量个月婴儿.，个月婴儿.，岁.。新生儿和婴儿遗传代谢病第22页（）补充瓜氨酸、和缺乏症.。精氨酸.补充。（）补充苯丁酸钠、苯甲酸钠、苯乙酸钠。、肝脏移植：适合用于重症对上述治疗

9、无效者。新生儿和婴儿遗传代谢病第23页脂肪酸氧化缺点病与肉碱缺乏症1、脂肪是机体贮能主要形式，于机体需要时分解释放出脂肪酸和甘油。2、在饥饿或体内碳水化合物被耗竭时，脂肪酸氧化是体内产生能量基础路径。新生儿和婴儿遗传代谢病第24页3、除脑外，大多数组织都能氧化脂肪酸，以心肌和横纹肌最活跃。4、脑组织主要能源来自脂肪酸在肝脏氧化时生成硐体。5、脂肪酸氧化需有肉碱和各种酶参加,其中任何一个缺乏或功效缺点都可使脂肪酸氧化过程受阻,引发疾病。 新生儿和婴儿遗传代谢病第25页脂肪酸转运与代谢过程示意图细胞外间隙 胞浆 线粒体膜 线粒体基质 线粒体外膜 线粒体内膜 细胞膜 肉碱 肉碱 酰基 肉碱 转运体

10、肉碱肉碱 肉碱 酰基 CoASH 肉碱 酰基coA 长链脂 CoASH 长链脂肪酸 肪酸 肉碱 酰基CoA AS CTCPTCPT脂肪酸氧化略新生儿和婴儿遗传代谢病第26页脂肪酸氧化缺点病(fatty acid Oxidation disorders)新生儿和婴儿遗传代谢病第27页病因：1、体内肉碱含量不足: 摄入不足 肉碱转送器功效缺点 体内肉碱消耗过多（继发性）2、肉碱酰基肉碱载体和/或CPT I、 II酶功效缺点。新生儿和婴儿遗传代谢病第28页3、氧化过程被阻：以第一步脱氢酶缺点造成脂肪酸脱氢不能障碍最多见，以中链脂酰CoA脱氢缺点病（MCAD缺乏）最多见。新生儿和婴儿遗传代谢病第29页

11、 脱氢过程还包括电子传送链，该过程也可能有缺点，包含电子传送黄素蛋白缺点和电子传送黄素蛋白脱氢酶缺点。临床上称作戊二酸血症II（Glutaric Acidemia Typell） 新生儿和婴儿遗传代谢病第30页脂肪酸氧化缺点病共同临床表现以下: 1、婴儿突然死亡 2、婴儿Reye样综合征（可重复发生） 3、非酮性低血糖（常因尿硐少或无而漏诊）新生儿和婴儿遗传代谢病第31页4、急性肝病，血转氨酶显著升高，不一样程度胆汁淤积和凝血障碍。无明原因肝功衰竭（可重复发生） 5、程度不等心肌病或横纹肌病 6、禁食等应激状态可诱发急性危象如呕吐、肌无力抽搐、昏迷、呼吸暂停、心脏骤停或猝死。 间歇期临床和生化

12、异常可不出现。新生儿和婴儿遗传代谢病第32页诊疗： 临床诊疗困难，可疑病例应留尿，采血用串联质谱技术（MS/MS）做。 新生儿和婴儿遗传代谢病第33页1、血乙酰肉碱脂分析2、尿有机酸分析3、血、尿中游离肉碱、总肉碱分析4、中、长链脂肪酸负荷试验确诊需做白细胞或皮肤纤维母细胞培养做酶学分析或/和染色体基因分析。新生儿和婴儿遗传代谢病第34页治疗：急性发作期主要是静注10%Glucose和L-肉碱缓解期长久治疗主要是供给足量L-肉碱，预防低血糖，防止饥饿。新生儿和婴儿遗传代谢病第35页中链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症(Medium-Chain acyl-CoA Dehydrogenase Deficie

13、ncy,MCADD）新生儿和婴儿遗传代谢病第36页是最常见一个脂肪酸氧化缺点病。临床表现个体差异很大，有终生不发病发病诱因包含长久饥饿、感染和预防接种发病年纪多集中在生后35个月至3岁新生儿和婴儿遗传代谢病第37页新生儿和小婴儿普通不发病，一旦发病多较严重，常致死亡年长儿多表现如Reye综合征。临床症状包含低血糖、呕吐、肌无力、呼吸暂停抽搐，昏迷、心跳停顿，猝死。肝大、高血氨、肝功异常等。新生儿和婴儿遗传代谢病第38页化验检验： 1、血糖低可测不出，尿硐体阴性或弱阳性 2、血氨轻度升高 3、肝肿大ALT和AST轻度升高新生儿和婴儿遗传代谢病第39页4、急性发作期GC/MS或MS/MS分析显示（

14、1）血酰基肉碱浓度升高以辛酰肉碱为代表（2）血尿中二羧基酸包含乙酸、辛酸、癸酸升高。（3）血尿中甘氨酸结合物如乙酰甘氨酸、辛酰甘氨酸、和癸酰甘氨酸升高。5、血浆肉碱含量显著降低，可只有正常量25%50%。新生儿和婴儿遗传代谢病第40页防治：急性发作期治疗主要针对低血糖和脑病，静注葡萄糖降低颅内压，限制脂肪摄入和供给肉碱。新生儿和婴儿遗传代谢病第41页发作间歇期注意以下事项可预防发作改进预后1、防止空腹时间过长 2、发烧，预防接种等应激状态时补充碳水化合物 3、提升饮食中碳水化合物和蛋白质含量，降低脂肪含量总共热量20%。 4、口服肉碱100mg/kg.d，尤其适合用于慢性肌无力和重症患者。新生

15、儿和婴儿遗传代谢病第42页肉碱循环障碍 （Defects in the carnitine Cycle） 新生儿和婴儿遗传代谢病第43页1、肉碱摄入不足2、线粒体浆膜上肉碱转送器功效缺点3、肉碱棕榈酰基转移酶I （CPT I）缺点4、肉碱酰基转位酶（载体）缺点（CT）5、肉碱棕榈酰基转移酶II （CPT II）缺 陷。新生儿和婴儿遗传代谢病第44页原发性全身性肉碱缺乏（primary systemic carnitine deficiency)新生儿和婴儿遗传代谢病第45页病因：线粒体浆膜上钠依赖性肉碱转送器（载体）缺点。该载体主要存在于心肌、肌肉和肾脏，其功效在于维持细胞内肉碱浓度比血浆高2

16、050倍。新生儿和婴儿遗传代谢病第46页临床表现：1.新生儿和小婴儿发病时主要表现低酮性低血糖、高血氨、转胺酶升高、肝大和脂肪肝、急性脑病、心肌病或/和肌肉衰弱等。2.年长儿： .扩张性心肌病.重复发作急性脑病，低酮性低血糖，肌张力低下，运动发育迟缓。新生儿和婴儿遗传代谢病第47页 诊疗主要依据血浆和组织中肉碱浓度尤其低10（/L）肌肉中肉碱浓度只有正常12% 治疗补充分量肉碱100200.新生儿和婴儿遗传代谢病第48页 原发性肌病性肉碱缺乏症（primary myopathic carnitine deficiency)新生儿和婴儿遗传代谢病第49页1.肌肉肉碱浓度尤其低，只有正常1020%

17、而血肉碱正常或稍低。2.主要表现进行性近端肌肉衰弱无力或因过劳引发肌肉酸痛和触痛，可伴肌萎缩，似多发性肌炎，但血cpk正常或轻度升高。3.肌活检见肌肉内有显著脂肪堆积，4.补充肉碱或用肾上腺皮质激素可使症状缓解。新生儿和婴儿遗传代谢病第50页继发性肉碱缺乏（secondary carnitine deficiency）新生儿和婴儿遗传代谢病第51页 血和组织中肉碱水平减低多与以下临床情况相关:1.遗传代谢病：包含脂肪酸代谢缺点病、支链氨基酸代谢缺点病，线粒体呼吸链缺 陷。新生儿和婴儿遗传代谢病第52页2.取得性医学状态，包含：（1）能使肉碱合成降低状态，如肝硬化、超极早产儿。（2）使肉碱摄入不足情况，如营养不良，长久完全性肠道外营养， 吃素食者，吃豆奶粉婴儿，吸收不良。（3）体内肉碱消耗增加，但储量不足，如妊娠、哺乳、早产、母亲患肉碱缺乏症婴儿。（4）肉碱排出量增加如方可尼氏综合征。新生儿和婴儿遗传代谢病第53页3.医源性，如服用丙戊酸钠