arb超越降压的肾脏保护作用

1、超越降压肾脏保护作用ARB第1页 高血压在慢性肾衰竭中作用 抗高血压肾脏保护作用 ARB在肾功效保护中地位第2页近30余年来慢性肾病患病率有上升趋势最近慢性肾衰在人类主要死亡原因中占第五位至第九位 CKD患病率慢性肾脏病(CKD)是全球范围内普遍存在疾病，正在日益成为全世界公共卫生问题。第3页我国慢性肾脏病现实状况我国慢性肾脏病总患病率为9.3%，就是说约每10个成人就有一人患病；而其中1%可能会发展为尿毒症；从到年，我国不论是血透、腹透，还是肾移植患者数量都增加了11%左右；当前全国有肾衰竭患者约6万，每人每年大约需要花费是10万元，所以每年用在肾衰竭透析方面花费就超出60亿元。第4页忧虑

2、中国内地肾病知晓率不到9%CKD知晓率第5页MDRD（Modification of Diet in Renal disease)研究：1996年美国对1795例慢性肾疾病高血压发生流行病学调查。CRF黑人人群中，高血压发病率为93%；CRF白人人群中，高血压发病率为81%；由肾小球疾病引发CRF人群中，高血压发病率为85%；由小管间质性疾病引发CRF人群，高血压发病率63%；GFR5080ml/min/1.73m2 CRF人群，高血压发病率为65%；GFR1020ml/min/1.73m2CRF人群，高血压发病率为90%；肾性高血压流行病学调查第6页Complications of CKD:

3、prevalence increases by stageSource:National Institutes of Health,National Kidney Disease Education Project(NKDEP),第7页高血压在相当程度上影响着CKD患者心血管事件()发病率和致死率,同时也是加速慢性肾衰竭进展最主要危险原因对于CKD患者来说,将血压控制至靶目标值能够维持肾功效及降低事件发生American Journal of kidney Disease, ,43(5): pp s14-s15第8页高血压显著增加慢性肾脏病患者心血管事件发生正常血压CKD患者合并高血压CKD患

4、者心血管事件发生率（%） European Society of Hypertension annual. Berlin.第9页收缩压改变是决定肾脏病进展关键Bakris GL,et al.Arch Intern Med. ; 163: 1555-1565（RENAAL研究多原因Cox模型分析）收缩压升高10mmHgESRD或死亡危险升高6.7%(P=0.007)第10页血压降低降低肾衰事件发生 SBP降低 肾衰事件降低 2-15mmHg 35% 16-20mmHg 40% 20mmHg 60%Arch Intern Med 1993;s76-s71 肾实质疾病引发终末期肾脏疾病(ESRD)约

5、80%发生高血压,不少患者因为长久高血压未能满意控制或在一次重度或急进性高血压后肾功效急剧恶化。第11页血压控制对糖尿病及非糖尿病肾病GFR影响0-2-4-6-8-10-12-149598101104107110113116 119r=0.69; P601.001.001.0045-491.21.41.130-441.82.01.515-293.22.82.13.5 mg/mmol） 大量蛋白尿（白蛋白/肌酐 35 mg/mmol）第17页血压、蛋白尿与GFR下降速率关系（MDRD 研究）蛋白尿13g/d病人，控制MAP98（135/80）mmHg，有协同肾保护作用蛋白尿3g/d病人、控制MA

6、P92（125/75）mmHg，有协同肾保护作用0-5-10-150-0.250.25-11-3386 92 98 107MAP(mmHg)蛋白尿 g/dayGFR下降速率(ml/min/yr)第18页PREVEND研究：尿蛋白水平与心血管及非心血管死亡率显著相关n=40,548受试者，年纪2875 岁（Groningen地域）Hillege et al. Circulation ;106(14):177782 风险比CV 死亡非CV 死亡6.05.55.04.54.03.53.02.52.01.51.00.50尿白蛋白浓度 (mg/L)1101001,000尿白蛋白浓度(mg/L)1101,

7、001000风险比6.05.55.04.54.03.53.02.52.01.51.00.50第19页 ESH/ESC 高血压指南：ARB是微量白蛋白尿、肾功效不全、ESRD/蛋白尿首选抗高血压药 ESH/ESC高血压指南指出，ARB是微量白蛋白尿、肾功效不全、ESRD/蛋白尿首选抗高血压药之一第20页体内多个脏器均存在局部 RAS第21页局部RAS特点局部形成Ang，其兴奋情况与系统RAS能够完全无关以自分泌、旁分泌方式作用局部Ang浓度远较系统中高可与局部AT1受体高百分比结合经常能够长久兴奋局部AT1受体除了Ang可激活外，很多其它原因也可激活比如：LDL、胰岛素、牵张刺激，雌二醇、促红素

8、、蛋白尿、一些细胞因子等等第22页血管担心素II与肾脏损伤血管担心素II巨噬细胞浸润细胞外间质增生趋化因子TGF- PAI-1 细胞增生胶原沉积细胞凋亡肾小球硬化肾间质纤维化肾单位降低肾小球压力性损伤氧化应激蛋白尿核因子-kB活化肾小球内压肾小球滤过率慢性肾脏疾病TGF-：转化生长因子-； PAI-1：血浆纤溶酶原激活物抑制因子1型 吴安邦. 腎脏与透析. （16）：187第23页AngII在肾脏疾病事件链中主要作用大量蛋白尿微量蛋白尿肾性蛋白尿内皮功效障碍终末期肾病（ERSD）死亡危险原因糖尿病高血压等Ang II高血压肾小球内压 压力依赖性路径细胞因子细胞外基质(ECM)直接损伤肾脏非压力

9、依赖性路径第24页阻断组织RAS是ACEI、ARB关键作用ARB第25页ARB ACEI 作用在受体水平, 同时阻 断经典和非经典路径 增强AT2受体作用 对其它原因无影响, 不良 反应极少 Scr10ml/min 作用在转换酶水平只阻 断经典路径, 逃逸现象 不影响AT2受体作用 阻断缓激肽灭活, 干咳、 血管性水肿 Scr30ml/minARB与ACEI区分第26页AIIARB肾脏保护AII造成肾小球硬化非血流动力学机制细胞外基质成份AT1 RTGF - 1 mRNA金属蛋白酶金属蛋白酶抑制剂胶原降解胶原沉积细胞外基质ARB肾小球硬化第27页AT1 受体AT2 受体 血管收缩 醛固酮 水钠

10、潴留 刺激生长 反抗凋亡 促进纤维化 促进血栓形成 促氧化作用AT1和AT2受体不一样介导作用 血管舒张 促氧化作用 抑制生长 促进凋亡? 纤维化? 血栓形成? 氧化还原作用第28页第29页MARVAL研究Giancarlo Viberti, et al. Circulation ;106:672-678.完成试验例数145例完成试验例数146例多中心, 双盲, 随机, 活性对照, 平行组研究缬沙坦组169例 80mg/天氨氯地平组163例 5mg/天332例患者入组第30页MARVAL研究目主要目标评定代文与氨氯地平对2型糖尿病伴微量白蛋白尿患者白蛋白排泄率 (AER)作用差异 次要目标1.

11、检验代文对2型糖尿病伴有高血压(140/90 mm Hg) 亚组AER 作用2.比较组间恢复至正常白蛋白尿水平(AER 20 g/min)患者例数Circulation. ;106:672-8 第31页两组降压疗效相同代文显著降低尿白蛋白排泄率（AER）Viberti G, Wheeldon NM, et al. Circulation. ;106:672-8 -11.2-6.6-11.6-6.5SBPDBP与基线相比 24 周平均 BP 改变(mm Hg)048121824-60-40-20020(p 0.001)-8%-44% AER改变 时间(周)(%)代文氨氯地平代文氨氯地平第32页代

12、文 组有更多患者恢复至正常尿白蛋白尿水平Giancarlo Viberti, et al. Circulation. ;106:672-8 恢复至正常白蛋白尿*水平患者0510152025303514.5%29.9% (%)代文氨氯地平 P=0.001 与氨氯地平相比* 定义为 UAER 20 g/min第33页正常血压亚组代文显著仍可降低尿白蛋白排泄率Giancarlo Viberti, et al. Circulation. ;106:672-8 04080120基线48121824p130/80mmHg，则剂量加倍(160 mg/10 mg)，治疗8周血压仍未控制，则开放性加用其它抗高血

13、压药治疗(ACEI除外)。 SMART Group. Diabetes Care ; 30: 1581-1583.SMART研究第39页SMART研究总结代文和CCB可同等程度显著降低血压，使患者血压达标代文显著降低蛋白尿水平，作用独立降压之外；而CCB对蛋白尿作用依赖于血压降低在CCB与ARB同等降压情况下，只有代文不论在单药还是合并使用ACEI情况下均能深入降低蛋白尿水平代文能够维持HbA1c 水平；CCB连续增加 HbA1c 水平SMART Group. Diabetes Care ; 30: 1581-1583.SMART研究第40页SMART研究结论 不论是代文单药治疗还是与ACEI

14、联合治疗，大剂量代文强化血压控制可带来愈加显著蛋白尿下降。 代文应该成为2型糖尿病伴蛋白尿合并高血压患者一线药品，而且不论是单药治疗还是与ACEI联合治疗。SMART Group. Diabetes Care ; 30: 1581-1583.SMART研究第41页研究目标： 评定大剂量代文是否比常规剂量更有效降低糖尿病肾病患者蛋白尿研究设计： 多中心、随机、双盲、平行组对照研究，抚慰剂导入期3周，治疗期30周研究对象: 391例2型糖尿病伴蛋白尿、高血压患者，尿蛋白 20-700g/分，平均年纪57.6岁 Hollenberg et al. J Hypertens ; 25:1921-1926

15、. DROP研究第42页 治疗方案： 代文160 mg/d治疗4周，从第5周开始至30周，患者分别接收代文160 mg/d、320 mg/d及640 mg/d治疗 抚慰剂导入期随机代文640mg代文320mg代文160mg筛选期代文160mg代文160mg代文160mg -6 -3 -2 0 4 16 30 周 Hollenberg et al. J Hypertens ; 25:1921-1926. 注：治疗6周后如血压未到达130/80mmHg，可加用其它抗高血压药治疗（除ACEI外）DROP研究第43页DROP研究总结代文640mg 、320mg 与160mg相比显示了更强降低蛋白尿作用

16、对血压130/80mmHg患者，代文640mg一样含有更强降低蛋白尿作用代文640mg、320mg 可使更多患者尿蛋白恢复至正常水平各组患者均耐受性良好，仅640mg组头晕、头痛稍有增多其它不良事件均无剂量依赖性，包含低血压和高血钾 Hollenberg et al. J Hypertens ; 25:1921-1926. DROP研究第44页DROP研究结论代文降蛋白尿作用独立于降压之外，且含有剂量依赖性大剂量代文拥有更强肾脏保护作用同时，仍保留着优良安全性和耐受性糖尿病患者肾功效保护需要更大剂量ARB，糖尿病肾病患者应推荐使用大剂量代文 Hollenberg et al. J Hypertens ; 25:1921-1926. DROP研究第45页ARB可能较ACEI含有更加好优越性RAS充分完全抑制 各种路径各种起源AII抚慰剂样耐受性 无咳嗽反应 对GFR下降，血钾升高相对较轻增强AT2亚型作用: 抗增生作用NK Hollenberg, PS Sever J of the RAAS 1:5,第46页不使用慎重使用ACEI妊娠血管水肿史ACEI引发咳嗽对ACEI或ARB过敏未实施避孕妇女双侧肾动脉狭窄引发高钾血症药品ARB对ACEI或ARB过敏妊娠由ARB引发咳嗽双侧肾动脉狭窄引发