中晚期胃癌治疗进展

1、中晚期胃癌治疗进展中晚期胃癌治疗进展第1页主要内容胃癌辅助治疗晚期胃癌一线治疗二线化疗分子靶向药品治疗中晚期胃癌治疗进展第2页可手术胃癌患者（N3838）单纯手术(N=1885）手术术后辅助化疗(N=1953）The GASTRIC Group (Global Advanced/Adjuvant Stomach Tumor Research international Collaboration) 综合了17个可手术胃癌患者术后辅助治疗临床试验Meta分析显示：胃癌术后辅助化疗对OS，DFS获益显著死亡HR0.82 95%CI (0.760.90)9010008070506040302010术

2、后化疗单纯手术生存率，%0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 随机化后时间，年荟萃分析显示胃癌术后辅助化疗可显著提升患者生存期JAMA,303(17):1729-1737中晚期胃癌治疗进展第3页 单纯手术 化疗组 风险比95% CI5-yr OS49.6% 55.3% 0.82 0.76-0.905-yr DFS48.7% 54.0% 0.82 0.75-0.9010-yr OS37.5% 44.9% NAM OS4.9 yr 7.8 yr NA17项研究共3,838例患者 辅助化疗5年和10年绝对获益为5.8%和7.4%JAMA,303(17):1729-1737中晚期胃癌治疗进展第

3、4页可切除胃癌辅助治疗术后放疗/化放疗 （ INT-0116、CALGB 80101、ARTIST）围手术期化疗 （ MAGIC）术后辅助化疗 （ACTS-GC、CLASSIC）中晚期胃癌治疗进展第5页5-FU/LV +放疗 (45 Gy) (n=281)120化放疗单纯手术24489672死亡风险比: 1.35;95%置信区间: 1.091.66; p=0.005中位生存: 27 vs 36个月中位无病生存时间: 19 vs 27个月高选择人群 (都是 R0 切除且术后恢复良好) 只有64% 完成治疗显著治疗相关毒性毒性相关死亡: 1%3/4级 不良事件: 73% R可切除 IbIV期 (M

4、0) 胃或食管胃交界腺癌 n=556 (D1 54% D1=36%, D2=10%)观察 (n=275)1.00.20.0预期可能性入组后月数0.0总生存0Macdonald JS, et al. N Engl J Med ;345:72530术后化放疗:SWOG 9008/Intergroup 0116 临床试验2736中晚期胃癌治疗进展第6页可切除胃、食管胃结合部或低位食管腺癌 (n=503)术前 ECFx3手术切除术后ECFx3 手术切除 R围手术期化疗单纯手术72012243648601.00.20.02024总生存死亡风险比: 0.75;95%置信

5、区间: 0.600.93; p=0.009中位生存: 24m vs 20m5年生存: 36 vs 23%ECF有13%总生存获益围手术期化疗耐受良好 (5% 因为毒性没有完成围手术期治疗)没有增加术后并发症预期可能性月数Cunningham D et al. New Engl J Med ;355:11-20围手术期化疗: MRC MAGIC临床试验中晚期胃癌治疗进展第7页S-1 80mg/m2/天 x28天 q6w x 12 个月 (n=529)R观察组 (n=530)根治性切除术IIIII期胃癌; 全部病例D2以上切除 (n=1059) 主要终点: 总生存辅助化疗: ACTS-GC 临床试

6、验随机后年数S-171.7%单纯手术 61.1%HR = 0.6690.540-0.828012345050100总生存 (%)S-165.4%单纯手术53.1%HR = 0.6530.537-0.793012345随机后年数050100无复发生存 (%)5年总生存5年无复发生存Sakuramoto et al. N Engl J Med ; 357:1810-20, Sasako M et al. J Clin Oncol ;29:4387-93中晚期胃癌治疗进展第8页 II, IIIA 或 IIIB 期胃癌, D2根治术后6周 随机分组术前未行化疗或放疗n=1035卡培他滨: 1,000m

7、g/m2 bid, d114, q3w奥沙利铂: 130mg/m2, d1, q3w随机分组1:1 n=520n=515主要观察终点: 3年DFS次要观察终点: 总体生存期和安全性 按分期，国家，年纪，性别，淋巴结转移情况来分层 GASTRIC项目: 3年DFS和5年总体生存率亲密相关, Burzykowski et al. ASCO 辅助化疗组: XELOX 8 周期 (6 月)观察组: 不进行辅助化疗Bang YJ, etc ASCO LBA4002.卡培他滨联合奥沙利铂术后辅助治疗胃癌：CLASSIC III期临床试验（中国参加）中晚期胃癌治疗进展第9页XELOX组3年DFS，3年OS显

8、著高于观察组观察组 (n=515) 60%1.00.00.80DFS36912151821242730333639424548513年绝对差值: 14.0%XELOX (n=520) 74%HR=0.56 (0.440.72)p0.00013年DFSTime（months)ITT人群采取XELOX方案辅助化疗显著降低胃癌复发风险44% Bang YJ, etc ASCO LBA4002.1.00.00.80612182430364248Time (months)XELOX (n=520) 83%HR=0.72 (95% CI 0.521.00)P=0.049

9、3观察组 (n=515) 78%3年OS中晚期胃癌治疗进展第10页XELOX vs 观察组复发人数（治疗组vs 对照组 ）18.1% vs 30.1%(39%)局部复发（治疗组vs 对照组 ）4.4% vs 8.5%，腹膜转移（治疗组vs 对照组 ）9.2% vs 11.4%远处转移（治疗组vs 对照组 ）8.5% vs 15.1%（44%）Mitsuru Sasako,etc JCO.36.5908Bang YJ, etc ASCO LBA4002.XELOX联合化疗可显著降低术后复发风险尤其是局部复发和远处转移中晚期胃癌治疗进展第11页XELOX联合化疗可使不一样分期，不一样年纪患者一致稳

10、定获益0.30.5123HRIIIIIAIIIB5153771430.55 0.350.840.56 0.390.810.57 0.350.95nHR95% CIStage： All1,0350.5865nHR年纪组, 岁657662690.63HR (95% CI)1.50.46All1,0350.58Bang YJ, etc Lancet. Jan 28;379(9813):315-21. 中晚期胃癌治疗进展第12页韩国III期试验 (ARTIST): 可切除胃癌术后辅助XP与XP+放疗III期试验Lee, et al. ASCO GI XP:希罗达 mg/m2/day

11、 d1-14顺铂 60 mg/m2 d1 q3w最多 6 疗程D2 根治胃癌主要终点: 3年无病生存率次要终点: 总生存, 毒性, 生物标识分析458 例患者随机化随 机化XP:2 疗程希罗达 1625 mg/m2/day + 放疗 45 Gy5周XP:2 疗程中晚期胃癌治疗进展第13页总体而言，增加放疗（XRT）并没有显著延长无病生存(DFS; P=0.0862)亚组分析显示：加放疗后显著延长淋巴结 阳性患者DFS（IB , II vs III, IV; P=0.0471 HR, 0.6865; 95% CI, 0.4735-0.9952;）相比术后化疗，联合化放疗对N+患者可能有更多获益L

12、ee, et al. J Clin Oncol .39.1953中晚期胃癌治疗进展第14页INT0116与ACTS-GC试验结果对比 试验随机分组病例数3年OS%3年RFS%局部复发率%远处转移率 %INT0116放化疗组2815048713手术组27141311912ACTS-GC化疗组53910.2手术组 53011.3中晚期胃癌治疗进展第15页复发率可能受到不一样手术方式影响INT 0116ARTIST术后放化疗术后放化疗D054%0D136%0D210%100%复发率43%25.2%N Engl J Med, Vol. 345, No. 10

13、，；J Clin Oncol .39.1953中晚期胃癌治疗进展第16页主要内容胃癌辅助治疗晚期胃癌一线治疗二线化疗分子靶向药品治疗中晚期胃癌治疗进展第17页胃癌NCCN指南两种1类共识方案中晚期胃癌治疗进展第18页V-325 III 期试验: DCF vs FP主要目标: DCF 疾病进展时间（TTP）优于 FP多西紫杉醇 + 顺铂 + infused 5-FU (DCF)顺铂 + infused 5-FU (FP)Van Cutsem et al. JCO R未经治疗进展期胃癌(n=445)Moiseyenko VM et al. Proc Am Soc Clin Oncol ;(Abst

14、 4002).DCF方案由来中晚期胃癌治疗进展第19页DCF(多西紫杉醇、顺铂、5FU)是用于预后很好患者一项新治疗选择Moiseyenko et al, JCO , 例数总体缓解疾病进展时间（月）总生存期（月）34级毒性DCF221/227224/23037%5.69.2腹泻，感染，中性粒细胞降低症*p=0.01p=0.0004p=0.02CF25%3.78.6胃炎，肾毒性*34级毒性包含：81非血液学毒性反应，75血液学毒性反应中30伴有中性粒细胞降低性发烧Moiseyenko VM et al. Proc Am Soc Clin Oncol ;(Abst 4002).V-325 III

15、期试验: DCF vs FP中晚期胃癌治疗进展第20页REAL-2: 试验设计未经治疗, 胃癌-食管癌 或胃癌 (n=1002)Epirubicin + cisplatin + 5-FU (ECF)Epirubicin + cisplatin + capecitabine (ECX)Epirubicin + oxaliplatin + 5-FU (EOF)Epirubicin + oxaliplatin + capecitabine (EOX)随机化主要研究终点是对卡培他滨和5-FU、奥沙利铂和DDP进行非劣性比较Cunningham et al. NEJM ECF系列方案诞生中晚期胃癌治疗进

16、展第21页REAL-2: 总生存卡培他滨 非劣效于静脉 5-FU奥沙利铂非劣效于顺铂Capecitabine (n=480)5-FU (n=484)10.99.612Estimated probability2430.20.01.0HR=0.86 (95% CI: 0.800.99)*Per protocol populationMonths244872123610.410.0HR=0.92 (95% CI: 0.81.1)601.00.20.0 Oxaliplatin(n=474)Cisplatin(n=490)Estimated probability

17、Months00Cunningham et al. NEJM Cunningham et al. NEJM 中晚期胃癌治疗进展第22页REAL-2 结论奥沙利铂可替换顺铂卡培他滨可替换5-FUECF、ECX、EOF和EOX四方案作为一线治疗晚期胃癌和食管腺癌均疗效确切EOX较ECF提升生存Cunningham et al. NEJM 中晚期胃癌治疗进展第23页胃癌NCCN指南FP、XP方案列入一类共识中晚期胃癌治疗进展第24页XP希罗达 2 000mg/m2/d，分两次口服， d114 q3w顺铂80mg/m2 静脉输注3小时随机分组FP5-FU c.i.v800mg/m2 d15 q3w顺铂

18、80mg/m2 静脉输注3小时n=160 n=156主要研究目标: XP方案无进展生存期（PFS）不亚于FP方案KPS 70%1875 岁进展期/转移性胃癌 (AGC)1 可测量转移灶既往未因AGC接收治疗316例患者Y-K Kang, et al Annals of Oncology, ML17032试验 ： XP vs FP一线治疗晚期胃癌ML17032试验为一项开放、随机国际多中心III期临床试验，由包含了中国在内13个国家、46个中心注册参加。中晚期胃癌治疗进展第25页Estimated probabilityHR=0.81 (95% CI: 0.631.04)Compared to

19、HR upper limit 1.25, p=0.00081.00.20.0XP (n=139) FP (n=137)Median PFSmonths (95% CI)5.6 (4.97.3)5.0 (4.26.3)Superior ORR with XP vs. FPConfirmed response% (95% CI)XP(n=160)FP(n=156)p-valueOverall response41 (3349)29 (2237)0.030Superior PFS with XP vs FP 中晚期胃癌治疗进展第26页ML17032研究中国病人亚组分析：XP组较FP

20、组显著延长PFS中晚期胃癌治疗进展第27页版NCCN较版无显著改动推荐更为细化胃癌NCCN指南中晚期胃癌治疗进展第28页，三药 vs 两药一线治疗中晚期胃癌治疗进展第29页DCF(多西紫杉醇、顺铂、5FU)是用于预后很好患者一项新治疗选择Moiseyenko et al, JCO , 例数总体缓解疾病进展时间（月）总生存期（月）34级毒性DCF221/227224/23037%5.69.2腹泻，感染，中性粒细胞降低症*p=0.01p=0.0004p=0.02CF25%3.78.6胃炎，肾毒性*34级毒性包含：81非血液学毒性反应，75血液学毒性反应中30伴有中性粒细胞降低性发烧Moiseyen

21、ko VM et al. Proc Am Soc Clin Oncol ;(Abst 4002).V-325 III 期试验: DCF vs FP中晚期胃癌治疗进展第30页晚期胃癌治疗随机研究：顺铂+卡培他滨 vs 顺铂+卡培他滨+表柔比星既往未曾化疗晚期胃癌患者99例RCX（顺铂 75mg/m2 iv，d1 ；卡培他滨 1000mg/m2 bid，d1-14；n=45）q3wECX（表柔比星100 mg/m2 加CX，n=44 ） q3w推荐二线化疗推荐二线化疗失败后Yun et al. JCO 29: (suppl 4; abstr 46)中晚期胃癌治疗进展第31页SOX（342）SP（3

22、43）一线晚期胃癌N685 R1:1SOX (oral S-1 40 mg/m2 b.i.d. for 14 days plus oxaliplatin 100 mg/m2 iv on day 1, q3w)SP (oral S-1 40 mg/m2 b.i.d. for 21 days plus cisplatin 60 mg/m2iv on day 8, q5w)主要研究终点：PFS J Clin Oncol 30: (suppl 34; abstr 60)III期研究： SOX VS SP一线治疗晚期胃癌中晚期胃癌治疗进展第32页SOX（335）SP（338）HRPPFS5.5 m5.4

23、 m 1.004; 95% CI 0.840-1.199-RR 55.7%52.2% -0.374 grade 3 AEsSOX（318）SP（324）中性粒细胞降低19.5%41.5%发烧性中性粒细胞降低症0.9%6.9%低钠血症7.1%15.2%神经病变4.4% 0%相比SP方案，SOX方案疗效相当，神经病变相对较高，但血液学毒性显著降低，III期研究： SOX VS SP一线治疗晚期胃癌J Clin Oncol 30: (suppl 34; abstr 60)中晚期胃癌治疗进展第33页维持治疗模式探讨一线治疗中晚期胃癌治疗进展第34页胃癌治疗模式转变思绪非小细胞肺癌与结直肠癌维持治疗成功

24、确诊 CR PR SDPDPD观察、等候二线或后续一线确诊CRPRSDPDPD一线维持治疗二线或后续中晚期胃癌治疗进展第35页晚期胃癌维持治疗II期研究：ML20312 X+ Paclitaxel X 维持研究终点: OS, TTP, ORR, 安全性中位随访：16.2月L Shen, et al. ASCO GI 卡培他滨既往未曾治疗晚期胃癌患者(n=195)Paclitaxel + 卡培他滨 (最多6个周期或毒性无法耐受) 进展或毒性无法耐受 （真正中国人群数据） 中晚期胃癌治疗进展第36页入组与治疗：从12/ 到 4/, 入组195位患者 (ITT)。45位患者在希罗达和紫杉醇治疗后，继

25、续希罗达维持治疗（中位OS长于590天）23位患者接收手术治疗（中位生存时间还未到达） 疾病进展后，61位患者接收二线治疗，包含奥沙利铂/依立替康为基础化疗、靶向治疗、局部治疗ITT患者疗效：ORR: 33.3% ; PFS：208 天 (95% CI: 169.1-246.8) ；OS：456 天 (95%CI: 286.9-624.2). 级毒性反应： 白细胞降低 (13.8%), 脱发(13.3%), 中性粒细胞降低 (8.2%), 乏力 (6.7%), 恶心/呕吐(5.1%), HFS (5.1%), 腹泻(3.6%), 神经毒性(3.1%), 肝功效异常 (2.6%), 没有治疗相关

26、死亡发生。本II期研究表明，TX-X作为晚期胃癌一线治疗方案显示了良好疗效和耐受性，深入III期研究正在进行中晚期胃癌维持治疗II期研究：ML20312 X+ Paclitaxel X 维持治疗研究结果中晚期胃癌治疗进展第37页晚期胃癌化疗优化维持治疗1. Murad, et al. Cancer 1993; 2. Vanhoefer, et al. JCO ;3. Ajani, et al. JCO ; 4. Van Cutsem, et al. JCO 5. Dank, et al. Ann Oncol ; 6. Cunningham, et al. NEJM ;7. Kang, et a

27、l. Ann Oncol ; 8.Y. H. Kim , et al. ASCO GI 9. L shen, et al. ASCO GI EOX6XP7ECX6ECF6DCF4EOF6IF5CF4FAMTX2BSC1月C+S13BSC = 最正确支持治疗F = 5-FU A = 阿霉素MTX = 甲氨蝶呤; S = S-1C = 顺铂 I = 依立替康E = 表阿霉素; O = 奥沙利铂D = 多西他赛X =希罗达 FC = 氟尿嘧啶顺铂 ECX = 表阿霉素/顺铂/希罗达 XP =希罗达顺铂IRI-S=伊立替康+s-1120 5 10 15X+紫杉醇X9S-1 + 多西他赛8IRI-S中晚

28、期胃癌治疗进展第38页主要内容胃癌辅助治疗晚期胃癌一线治疗二线化疗分子靶向药品治疗中晚期胃癌治疗进展第39页二线方案伊立替康联合顺铂（2A类）伊立替康联合氟尿嘧啶类（5-Fu或卡培他滨）（2B类）伊立替康联合多西他赛（2B类）伊立替康联合丝裂霉素（2B类）单药伊立替康（2B类）单药多西他赛或紫杉醇（2B类）替换方案（2B类）吉西他滨、5Fu/LV脂质体多柔比星、顺铂、5Fu丝裂霉素为主联合方案依靠泊苷厄洛替尼中晚期胃癌治疗进展第40页年代国家n一线治疗二线治疗RR(%)DCR(%)TTP(m)OS(m)英国38CDDP为主mFOLFIRI29633.76.4韩国64紫杉类/DDPmFOLFIR

29、I21462.57.6韩国97T+5-FU+DDPmFOLFIRI12.3/2.26.2韩国32紫杉类*IRI 70mg/m2,P 30mg/m2q2w15.662.5113d184d日本225-Fu为主I 80mg/m2,P 25mg/m2q2w36.477.35.310.6韩国415-Fu/CDDPDOC+IRI20.4/2.78.9韩国37CDDP为主IRI 125mg/m2 qw420伊立替康为主方案作为晚期胃癌二线治疗疗效 *:31.3%联合顺铂；IRI：依立替康； P：顺铂；DOC：多西紫杉醇中晚期胃癌治疗进展第41页拒绝RCT, 希望意接收SLC患者愿意接收R

30、CT患者筛选RCT患者拒绝RCT, 希望意接收BSC患者SLCSLCBSCBSC2:1 随机分组RCTRCT + PPT多西他赛或伊立替康ClinicalT,NCT00821990RCT: 随机对照试验PPT: 患者偏好试验ASCO Abstract No.4004比较二线化疗(SLC)联合最正确支持治疗(BSC)和单纯BSC治疗进展期胃癌研究设计中晚期胃癌治疗进展第42页比较二线化疗(SLC)联合最正确支持治疗(BSC)和单纯BSC治疗进展期胃癌研究设计依据PS和既往化疗史进行分层研究者确定SLC方案SLC治疗，直至进展, 出现毒性或退出研究多西他赛 60 mg/m2 q3

31、wks或伊立替康150 mg/m2 q2wks随机分组21单纯BSC BSC前进行严格QC检验先验定义标准BSC方案BSC可随时退出BSC全部患者都以一样方式接收治疗和随访 ASCO Abstract No.4004N=193 N=128 N=65ASCO Abstract No.4004中晚期胃癌治疗进展第43页0612180.00.81.0多西他赛+ BSC伊立替康 + BSC单纯BSC 生存概率月Log-rankP=0.114ASCO Abstract No.4004HR 0.63(CI 0.47-0.86)P=0.004比较二线化疗(SLC)联合最正确支持治疗(BSC

32、)和单纯BSC治疗进展期胃癌生存分析ASCO Abstract No.4004中晚期胃癌治疗进展第44页氟尿嘧啶和铂剂是一线化疗标准药品，而DOC or IRI已逐步成为二线化疗治疗选择联合BSC显著改进有既往治疗AGC患者OS全部亚组都有OS获益, 包含有两次既往化疗和ECOG PS为1患者ASCO Abstract No.4004比较二线化疗(SLC)联合最正确支持治疗(BSC)和单纯BSC治疗进展期胃癌小结ASCO Abstract No.4004中晚期胃癌治疗进展第45页主要内容胃癌辅助治疗晚期胃癌一线治疗二线化疗分子靶向药品治疗中晚期胃癌治疗进展第46页胃癌靶向治疗细胞表面受体抑制剂

33、 ： Her-2，EGFR， VEGF，IGF-1R，c-Met细胞周期相关药品靶标： 丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂 表观遗传改变抑制剂： 组蛋白乙酰化酶（HDAC）抑制剂 下游信号抑制剂： HSP 90，Ubiquitin-proteasome, mTOR 中晚期胃癌治疗进展第47页ToGA研究 试验设计HER2-positiveadvanced GC (n=584)5-FU or capecitabinea + cisplatin(n=290)RaChosen at investigators discretion GEJ, gastroesophageal junction5-FU or c

34、apecitabinea + cisplatin+ trastuzumab(n=294)Stratification factorsadvanced vs metastatic GC vs GEJmeasurable vs non-measurableECOG PS 0-1 vs 2capecitabine vs 5-FUPhase III, randomized, open-label, international, multicenter study1Bang et al; Abstract 4556, ASCO 3807 patients screened1 810 HER2-posit

35、ive (22.1%)来自 24个 国家3807 份肿瘤样本中心试验室检测， 3667份肿瘤样本被检810 例 HER2 阳性, 总 阳性率 22.1%584例 HER2 阳性患者被随机分为两组进行观察一线治疗中晚期胃癌治疗进展第48页ToGA研究 OS in IHC2+/FISH+ or IHC3+ (exploratory analysis)1131.00.20.0363432302826242220181614121086420Time (months)11.816.0FC + TFCEvents120136HR0.6595% CI0.51, 0.83MedianOS16.011.8Event0.70.9218 19840531242011228 218196 170170 1411