创新药行业研究

1、 创新药行业研究：探讨未来十年研发方向 报告综述：行业环境巨变，创新药进入黄金发展期。化药和生物药不断迭代、 基因和细胞药物崭露头角，全球创新药进入新的阶段。中国创新药发 展势头强劲，预计未来 5 年本土创新药销售额以 CAGR 超 30%的速度 增长。未满足的临床需求有待更多供给；制度、人才红利促发医药创 新热潮；医保加速纳入，共同助力创新药产业形成正循环。与此同时， NMPA 审评标准提高、本土行业标准加快接轨国际领先水平，me too 药物竞争更加激烈、部分在研新药项目已一片红海，fast follow 药 物时间窗口缩短、竞争格局恶化带来未来回报率下降，也对创新提出 了更高的要求，前瞻

2、布局 or 差异化创新显得更为重要。从底层技术到临床设计，原始创新时代来临。虽然 fast follow 是目前中国广义创新的主要形式，但是随着本土药物拉近与海外原研药 物的上市时间差，在原有适应症基础上拓展新适应症和联合疗法，乃 至探索全新的靶点、技术进行原始创新就成了医药创新下一个阶段。 中国医药创新新时代已经到来，头部企业开始进行原始创新，在生物 基础研究、药物形式、生物标志物、临床设计方案四个方面持续发力。新型药物范式百花齐放。药物形式逐渐被重新被定义，传统的药物形式为化学合成药物即小分子药物。近年来新的药物形式和给药技术 快速发展，单抗等大分子药物、RNA 药物、细胞疗法、基因编辑技

3、术 不断涌现，造就了一批明星公司和投资机会。传统小分子药物也涌现出了 PROTAC 等新兴技术。中国创新药公司有望借全球医药技术变革 的机遇，成为引领行业发展的重要力量，并大大加快国际化发展。催化剂：创新药加快获批；高价创新药快速放量；临床疗效突出，进入全球市场。1. 创新造就熊彼特租金，中国进入创新药时代需求弹性小，创新药带来投资回报。医药行业是融合了多学科前沿科研 进展和先进技术的行业。自 2008 年全球金融危机爆发以来，世界经济 增长持续放缓，但制药行业仍维持稳定的资金投入。全球 TOP10 制药企 业辉瑞、诺华、默克等研发占比始终维持在 20%左右。虽然面临高额的 创新成本，但是由于

4、特效药需求弹性小和高定价销售，这些大型制药公 司投入和回报均成正比。正是对创新的高度重视，医药巨头才凭借产品 的竞争力获得熊彼特租金，进而带来投资回报。全球创新药进入新的时代，中国后发但势头强劲。世界现代制药工业起 源于 19 世纪中叶，现今的制药巨头在当时还是化工厂和染料厂。之后 合成化学和药理学的应用使制药行业得到了长足的发展。20 世纪初到 70 年代是制药行业蓬勃发展的时代。随后人体生物化学过程的理论不断 发展，生物技术成为制药行业不可或缺的一个重要组成部分，安进、 Genentech 等生物技术企业成为新巨头。近来，生物医学逐渐向数据密 集型科学转化，推动医疗向基因疗法等新型药物范式

5、和精准医疗、个性 化医疗方向发展。中国医药行业发展较晚，过去中国市场被仿制药占据。近年来，医药行 业掀起创新浪潮，资本向创新倾斜。目前中国第一代创新药主要基于 “Fast-follow”；部分企业在原有适应症基础上拓展新适应症和联合疗 法取得成果，进入创新 2.0；头部企业开始探索全新的靶点、进行原始 创新，带领中国进入创新 3.0 时代。医药行业迭代加快，新的赛道不断催生，结构变化突出。近 20 年来，以基因工程、细胞工程为代表的现代生物技术迅猛发展，人类基因组计 划等重大技术相继取得突破。化学药作为最传统的药物范式，已有 100 多年历史，代表性药物阿司匹林 1899 年上市。在经过百年发

6、展探索之 后，很多疾病化学药无法成药。1982 年重组基因工程药物上市，创造了 生物大分子药时代，带来了我们过去 40 年最重要的几个药物，如重组 人胰岛素、肿瘤免疫疗法药物 PD-1、现在的“药王”Humira 等。化药和生物大分子药物内部迭代，基因疗法时代已经拉开序幕，中国与全球同步。拉长药物研发进展的时间维度，化药和生物大分子药物仍可 以通过新的药物发现、构建等技术开发新型药物，但站在今天展望未来 10 年，基因和细胞疗法将崭露头角。以 2017 年美国 FDA 获批上市两款 CAR-T 产品为代表，基因疗法时代到来。2020 年 mRNA 新冠疫苗的诞生 也是新型药物范式的商业化里程碑

7、。基于现有临床试验进度与成功率进 行估计，2025 年起 FDA 将每年批准 10-20 项基因细胞疗法。而在这个领 域，中国企业几乎与全球同步开发，留给中国企业进入全球创新药市场 的极佳窗口。2. 行业环境巨变，创新药将更辉煌2.1. 相对海外创新药市场，发展空间美国生物制药行业在自主研发中所占份额最大，达到全国研发支出的 18%，超过软件、汽车、计算机系统设计等行业。虽然 2005-2016 年美国专利药的处方量份额从 39.9%下降至 10.5%，但是专利药的销售额一 直占据 70%以上，创新药具备很大的市场规模和发展空间。2.2. 药品的需求变化推动中国药企创新转型当前医疗需求仍不断释

8、放。做药是为了病人的需求，中国的药品需求有 如下三个层次：。第一个层次为可及性：便宜的、高质量的仿制药。目前国内正在向纵深 推进的一致性评价和药品集采，致力于提供满足条件的“保基本”药物。第二个层次为可支付性：及时的、经济的使用当前最新和最好的药物。 跨国公司的成熟创新药流入、及国内 me-too 创新药物满足这一层次需 求，也成为最近两年中国制药行业最重要的成长脉络。第三个层次为满足未满足/未充分满足的临床需求。需通过升级的创新来实现，研发 First-in-class 或 me-better 药物满足肿瘤、罕见病、 慢性病等缺乏可治愈药物疾病的临床需求，也是生物制药企业未来的发力方向。Me

9、-too、Me-better 及 First-in-class 创新药主要由生物科技公司和部 分转型中的国内传统药企研发，越来越多的公司关注多样化的前沿技术 领域，如核酸类药物、细胞疗法、双抗等。2.3. Me-too 重复度高，需着眼全球新药物医保政策接轨国际，跨国企业新药加速在中国上市。本土医药龙头正在 肿瘤药等千亿级别的广阔赛道实施 fast follow 战略。创新药的竞争已 经从大的适应症下沉到每个靶点的竞争，热门靶点研发扎堆，竞争激烈， 本土的 Me-too 药物面临低回报的风险。更细分的信号通路研究是更多 研发立项的方向，差异化创新显得更为重要。Fastfollow时间窗口越来越

10、短。和国际接轨加速境外数据的引入、海 外权益转让日趋频繁，将对国内从事创新药的企业带来激烈竞争。中国 本土药物上市与海外同种类药物上市时间差显著缩短，更多新锐药企将 目光投向国际，布局全球创新药物。Me-too 创新竞争加剧。近两年国内创新药以 Me-too 为主，同一个靶点 的新药扎堆，竞争十分激烈。以 PD-1/PD-L1 单抗为例，截至 2020 年 12 月，累计有 66 款国产 PD-1/PD-L1 抗体申报临床，包括 47 款 PD-（L）1 单抗和 19 款 PD-（L）1 双抗。本土的 Me-too、Fast-follow 药物会面 临低回报、强竞争的状况。再以肿瘤的热门靶点

11、PARP 为例，竞争者有 原研公司、跨国公司、中国的生物科技公司百济神州、本土药企恒瑞医 药以及科研院所，竞争激烈是必然的，具有临床优势或差异化的研发策 略显得非常重要。2.4. 精准医疗是生物医药行业未来发展方向随着人类基因组计划的完成，个人基因组、肿瘤基因组、环境基因组学、 基因测序技术的发展，以及生物医学向数据密集型科学的逐步转化，“精 准医疗”应运而生，即以个体化医疗为基础，精确寻找到疾病的原因和 治疗的靶点，实现对于疾病和特定患者进行个性化精准治疗的目的，提 高疾病诊治与预防的效益。精准医疗下，药物能够准确针对疾病根源。以 Ivacaftor 治疗囊性纤维化为例，囊性纤维化是编码 C

12、FTR 蛋白的基因发生突变引起的遗传病， CFTR 负责调控人体水盐的吸收和分泌。CFTR 基因约有 2000 种突变，127 种突变导致囊性纤维化，Ivacaftor 可以治疗携带 5 种特定 CFTR 基因突 变之一的囊性纤维化，带来肺功能显著且持续地改善。个人定制药物已具备可能性。以个体化医疗为基础的精准医疗能够准确 定位患者致病靶点，增强药物对靶点的针对性。个人定制药物则进一步 实现“对症下药”，解决单一罕见病患者无药可用的问题。波士顿儿童 医院 Dr.Tiothy Yu 为患有罕见基因疾病“贝敦氏症”的病人定制 ASO 药物获 FDA 批准临床。基于基因测序技术为基因疾病患者提供个人

13、化的 治疗成为可能。2.5. 原始创新为医药创新的源泉医药创新主要有三种研发模式：自主研发、授权引进和 VIC 模式。自主 研发即是原始技术创新，授权引进和 VIC 模式统称模式创新。授权引进模式是引进其他企业新药并进行二次开发，进行 Me-too、Me-better 式创新。VIC 模式有效结合 VC（风险投资）、IP（知识产权）和 CRO（研发 外包），轻资产运作节省高额资金投入，提高开发效率。技术创新相比 模式创新需要企业有更加强大的研发能力和充足的资金支持。技术创新和模式创新皆可创造价值，本篇报告专注介绍技术创新。虽然 Fast-follow 是目前中国创新的主要形式，但是随着中国本土

14、药物 更快、更好地跟进海外原研药物，在原有适应症基础上拓展新适应症和 联合疗法取得成果，乃至探索全新的靶点、技术进行原始创新就成了医 药创新下一个阶段。中国医药创新 3.0 时代已经到来，部分领域已有突破。原始创新的成功要素有生物基础研究、药物形式、生物标志物、临床设计方案四个方面，下一步国内药企将在四个方面持续发力，推进原始创 新从实验室到临床的快速转化。原始创新，基础研究先行。创新药首先要有基础研究，基础研究应用是创新药物研究与开发的源泉。近年由于政府大力支持，生物技术研究快 速发展，其中一个标志就是中国高质量论文发文量快速增长。虽然基础研究有较大进展，但是基础研究和新药创制的桥梁并没有架

15、起， 主要体现在药物先导物发现效率低、先导物没有进行充分结构优化等方 面。基础研究距离产业化和新药产成仍有很长的距离，与发达国家相比仍有较大差距。制药的发展需要产学研相结合，首要研究生物通路网的 可成药结点，了解人体生物的自身调控模式，进而确定安全有效的靶点 及相关的作用机理和生物学特性。药物形式重新被定义。药物形式多种多样，传统的药物形式为化学合成药物即小分子药物。近年来新的药物形式和给药技术快速发展，单抗等大分子药物、RNA 药物、细胞疗法、基因编辑技术不断涌现，造就了一 批明星公司。报告下一章节主要就本主题进行论述。生物标志物提高效率。生物标志物是可供客观测定和评价的一个普通生理或病理或

16、治疗过程中的某种特征性的生化指标，通过对它的测定可以 获知机体当前所处的生物学过程中的进程。肿瘤治疗已经进入精准医学 时代，通过生物标志物对病人分层以提高治疗效果。所以在原始创新里 能否找到与疾病相关、易于检测的生物标志物帮助疾病鉴定、早期诊断 及预防、治疗过程的监控也成为原始创新的重要方面。创新性临床试验方案加快新药上市历程。临床试验是评价药物治疗效果 的必要手段。临床试验设计是临床试验的核心问题，如果设计考虑不周， 可能会导致临床试验的失败，或需要大量的重复试验或补充试验，减慢 临床试验进程，提高临床试验的费用。因此，能否快速获取 PoC 数据、 利用生物标志物进行有效监测是提高临床试验成

17、功率的关键问题。而随着基因组学的不断进步，美国癌症研究学会在 2014 年的癌症进展 里面特别指出，针对精准癌医学的创新性临床试验可分成两大类，一类 称为“Basket Trial”，即篮子试验，用一种药物应对带有相同靶基因 的不同癌症。第二类临床试验称为“Umbrella Trial”，即伞式试验， 把具有不同驱动基因的肺癌，如 KRAS、EGFR、ALK 拢聚在同一把雨伞之 下，这把大伞将不同的靶点检测在同一时间里完成，然后根据不同的靶 基因分配不同的精准靶药物。Basket 和 Umbrella 这两种类型的临床试 验对于精准治疗药物的加速开发和临床肿瘤学的发展是革命性的创新， 加速药物

18、上市。3. 研发新技术蓬勃发展，药物新范式涌现生物技术创新引领药物研发。随着技术的进步，制药行业不断打破壁垒， 从天然产物提取、分离到化学合成再到生物制药，从单一学科到多学科 交叉融合，带动医疗向更加精准和个性化的方向发展。新药研发技术举 例如下：3.1. PROTAC小分子药物研发技术创新代表小分子药物主要是指化学合成药物，是最传统的药物类别，即便面临新技术的蓬勃发展，小分子作为传统药物仍具备不可替代性，凭借生产成本低、目标靶点多的特点，目前占据 60%-70%的市场份额。小分子新技术 Protac 技术、DEL、共价变构等的发展还会带来新的局面。典型的小分子新技术是蛋白分解靶向嵌合体（Pr

19、otac）。和传统蛋白抑制剂作用原理不同，Protac 平台技术是一个双功能杂合化合物，一端靶 向目标靶蛋白的配体，另一端结合 E3 泛素连接酶的配体，再通过 linker 连接将靶蛋白和 E3 泛素连接酶拉近，使靶蛋白被泛素标记，然后通过 泛素-蛋白酶体途径降解。此过程无需靶蛋白配体长时间占据结合位点，只需三元复合物短暂的形 成便可瞬时完成目标蛋白的泛素化，并且 Protac 在细胞内可多次循环 发挥作用。Protac 技术一方面可以降解造成肿瘤药物耐药性的靶点，另 一方面由于 Protac 分子不需要直接抑制目标蛋白的功能活性，不需要 与目标蛋白长时间、高强度的结合，因此可以靶向传统难以成

20、药的靶点， 扩大可利用的靶点池。PROTAC 技术代表公司 Arvinas 初步验证疗效。该公司开发的全球首个 Protac 药物 ARV-110，拟用于治疗转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）。 目前一线治疗药物主要针对雄性激素受体靶点（AR）的有阿比特龙和恩 杂鲁胺。然而目前一线的治疗药物效果较差，15%-25%的患者对阿比特 龙和恩杂鲁胺等第二代激素治疗没有反应，大多数产生反应性的患者最 终会产生严重的耐药性，导致预后不良。2020 年 ASCO 公布的最新临床试验数据表明 ARV-110 具有良好的口服利用度，可接受的安全性和耐受 性。此外，对于接受过恩杂鲁胺/阿比特龙治疗的患者，A

21、RV-110 已显示 出抗肿瘤活性，其中 2 例患者的 PSA 应答已得到证实。另一款口服靶向雌激素受体（ER）的蛋白降解剂药物 ARV-471 针对接受 过多种前期疗法的 ER 阳性/HER2 阴性晚期或转移性乳腺癌。I 期临床试 验中期数据显示，截至 2020 年 11 月 11 日，ARV-471 能够显著降低患者 肿瘤组织中的ER表达水平，平均将ER水平降低62%，最多降低接近90%。Protac 技术仍面临着众多挑战。Protac 的“双头+linker”（三联体） 设计分子量太大从而成药性差，致使水溶性、透膜性能，口服生物利用度，代谢稳定性和药物的 PK/PD 成为多数 Prota

22、c 小分子成药的主要障 碍。其相较传统小分子药物化学合成也更困难。此外，Protac 靶标降解 比传统药物更彻底，存在脱靶毒性问题，且降解的脱靶效应在临床前毒 性筛选中不易检测、跟踪，增大后期开发风险。国内公司技术最强的为药明康德，其外包服务收入快速增长中。3.2. 双抗大分子药物的新代次，多特异性药物的代表大分子药物也被称为生物制品,大分子中单抗占据主要的市场份额，优 质靶点研究较为透彻。大分子新技术包括双抗、纳米单抗、抗体偶联药 物（ADC）、Probody 等快速发展。部分药物开发策略倾向于发挥多特异性功能。过去药物设计一般是先明 确一个靶点，然后针对该靶点进行药物筛选和设计，即一个靶点

23、一个药 （1T1D）。药物与靶点直接结合，形成明确的单一药物靶点结合界面， 进而促进或抑制靶点功能。经典药物的一个特点是它们通常在全身都能 发挥作用，不具有组织特异性。多特异性药物则是在经典药物设计的基础上，增加了另外一重功效：能够在特定位置发挥作用（组织特异）， 例如常见的抗体偶联药物；或者是将治疗靶点与生物效应器相偶联，使 效应器对靶标进行治疗性调节，例如前文中提到的 PROTAC。多特异性药物可以基于小分子或大分子：小分子双特异药物，主要是将效应子与目标靶点链接一处，例 如 PROTAC；双特异多肽，例如 Lilly 公司的 GIP/GLP1 受体拮抗剂 LY3298176；双特异抗体，

24、如利用双抗代替 Factor VIII 将 Factor X 和 Factor IXa 结合一起；双特异抗体-R 融合，如 PD-L1/TGF双功能性靶向肿瘤免疫两 个关键通路。双抗有望进入商业加速期。双特异性抗体是多特异性药物的代表，是含 有 2 种特异性抗原结合位点的人工抗体，能在靶细胞和功能分子(细胞) 之间架起桥梁效应，激发具有导向性的免疫反应。以安进公司已上市的 双特异性抗体 Blincyto(通用名 blinatumomab)为例，该款双抗通过 CD3 和 CD19 分别与 T 细胞和肿瘤细胞结合，利用 CD3 招募激活 T 细胞，从 而杀死肿瘤细胞。相比单抗特异性强、靶点少的特点

25、，双抗机理多样，靶点两两组合可以 衍生出众多产品、项目，在肿瘤的免疫治疗中具有广阔的应用前景，成 为抗体创新的热门方向。虽然双抗技术设计巧妙，但是由于机体高度复杂，双抗能否成为真正有 效的技术，带来疗效的突破还需要临床验证。与此同时，双抗面临着一 系列技术难点，例如平衡两个靶点的安全性和有效性、与不同抗原表位 的亲和力等。3.3. ADC肿瘤治疗领域明日之星抗体偶联药物（AntibodyDrug Conjugates，ADC）由靶向特异性抗原 的单克隆抗体药物和小分子细胞毒药物通过连接子偶联而成，兼具传统 小分子化疗的强大杀伤效应及抗体药物的肿瘤靶向性。由抗体 （antibody）、连接子（l

26、inker）及有效荷载（payload）三部分组成， 通过抗体的靶向作用，特异性地识别肿瘤细胞表面抗原并与其结合， ADC-抗原复合物通过细胞本身具备的内吞作用内化，在溶酶体作用下降 解，从而释放细胞毒性荷载并发挥作用。抗体：特异性是抗体选择的关键要素，ADC 中抗体组分的理想特性包括： 通过选择人源抗体或全人源抗体获得最小的免疫原性，靶标特异性（具 有足够的抗原特异性和亲和力），有效的内吞作用及较长的半衰期。免 疫球蛋白的 IgG 类型（特别是 IgG1 亚型）是大多数 ADC 药物的抗体选 择。连接子：连接子是将细胞毒性药物与单克隆抗体连接的部分，并维持 ADC 药物在系统循环中的稳定性。

27、在稳定性，药代动力学和药效学性质以及 治疗窗口等方面，连接子的化学性质和结合位点在 ADC 药物的性能中起 着至关重要的作用。理想的连接子应具有以下特性：在循环系统中的稳 定性、在肿瘤细胞中快速裂解并释放毒素的能力。有效荷载：有效荷载（细胞毒性药物）是 ADC 药物活性和特征的关键影响因素。目前上市的或研发中的 ADC 药物的有效荷载包括微管抑制剂、 DNA 破坏剂、转录抑制剂、放射性结合物等。高毒性、高稳定性、长半 衰期和小分子量是其设计的关键因素第三代 ADC 药物重点关注毒素和连接子的设计。ADC 药物概念最早可追 溯至德国医学家、诺贝尔奖得主 Paul Erlich 在 1913 年的

28、 Magic Bullet 设想，随着小分子细胞毒素、连接子、抗体平台及偶联技术的不断发展 和迭代，可分为三代 ADC 产品。第三代 ADC 药物通过毒素与抗体的位点 特异性缀合，获得了稳定的 DAR 值（化药/抗体）、更高的药物活性、更 宽的治疗窗口及低抗原水平下的高细胞活性。ADC 药物研发热情高涨，国内外药企纷纷布局。目前有超过 100 家公司 或研究机构正在开展 ADC 药物研发项目，其中约 90%的研究集中于肿瘤 治疗领域。中国是位于美国之后的全球第二大 ADC 药物市场，目前共两 款药物获批，分别为 Roche 的 Kadcyla（HER2）与 Seattle Genetics 的

29、 Adcetris（CD30），另有超过 30 个分子处于临床前研究，超过 20 个候 选药物正在进行临床试验。3.4. 基因疗法革命性的药物范式传统药物是直接补充人体所需的重要因子或调节信号通路中的蛋白靶 点，基因疗法与之不同，后者作用位点更“上游”，在核酸水平上开展 治疗。常见的小分子化药和大分子生物药面临着很多困境，比如小分子化药有 着组织分布、亲和力等难题，而抗体类药物无法靶向胞内靶点。且对于 很多患者来说，传统药物需要终身服药。基因疗法可以实现治疗性蛋白 的长期表达，并可治疗传统药物不能治疗的疾病；由于可以靶向异常的 基因，基因疗法也被看作能从“根源”上治愈疾病。以 2017 年 F

30、DA 获批上市两款 CAR-T 产品为代表，基因疗法时代已经到来。根据目前 FDA 所接收的正在进行临床试验申请中的多达 800 余项细胞疗法与基因疗法，预计未来 5 年每年 FDA 将收到 200 项临床申请。基于现有临床试验进度与成功率进行估计，从 2025 年开始，FDA 将每年批准 10-20 项基因细胞疗法。根据 Frost & Sullivan 数据，2014-2018 年， 全球基因细胞疗法市场增速保持在 20%以上，2018 年市场规模达到 12 亿美元。虽然细胞及基因疗法在交付模式、功效及过程开发等方面有别于生物大 分子药物，但整个行业处于爆发前夜。据 Pharmaproje

31、cts 数据，过去 5 年，基因疗法的在研品种增长两倍，在 2018 年达到 674 个。许多大型 药企开始投入细胞与基因疗法，国际领先企业争相布局卡位，大型并购 频现：2019 年 Thermo Fisher 以 17 亿美元收购 Brammer Bio，以扩大 基因治疗领域的规模，有望在中期继续实现超过 25%的市场增长。 Catalent 斥资 12 亿美元收购 Paragon Bioservices,有望在基因治疗市 场持续保持 25%的增长率。基因疗法是指经基因组测序确定致病的突变或缺失基因，进而用健康基 因替换致病基因、使致病基因失活或将修饰基因导入体内从而治疗疾病 的手段。具体包

32、括以下三种方式：基因调节：通过基因的转录、翻译过程改变致病蛋白的表达（包 括 RNA 干扰、信使 RNA 和反义寡核苷酸治疗）；基因治疗：插入或添加基因的功能性拷贝（不整合进细胞基因 组）；基因编辑：改正细胞的 DNA，基因编辑理论上可以解决更广泛 的疾病，而且相对基因治疗具有更好的持久性。3.4.1. AAV（腺相关病毒）基因治疗“一针治愈”的疗法腺相关病毒是一种单链 DNA 病毒，重组腺相关病毒是将野生型 AAV 衣壳 内的基因组中编码病毒蛋白的部分完全删除，取而代之的是治疗性转基 因，保留的部分 ITRs 起到指导基因组的复制和病毒载体组装的作用。 AAV 因安全性高（基本不致病）、免疫

33、原性较低、表达稳定及组织特异性 表达等特征，成为体内基因疗法的重要载体：安全性高：目前还没有发现 AAV 对人体致病；而重组腺相关病 毒 rAAV 更是去除了大部分的 AAV 基因组，进一步确保了安全性；免疫原性较低：当 AAV 感染组织后，少有感染的细胞被免疫系统所清除；表达稳定：AAV 在体治疗后疗效持久，单次给药甚至可持续数 年，保持疗效同时提高患者的用药体验，保证依从性；组织特异性：AAV 靶向性较好，不同血清型特异性可分别用于 不同适应症开发。2017 年，Spark Therapeutics 开发的 Luxturna 获得 FDA 批准上市，成 为首款在美国获批的“体内给药型”基因

34、疗法。而诺华公司开发的 Zolgensma 也在 2019 年获得 FDA 批准，成为第二款“体内给药型”基因 疗法。此两种药物皆基于 AAV 递送载体。Spark Therapeutics、Solid Biosciences、4D Molecular Therapeutics（4DMT）等企业积极布局 AAV 相关管线。典型案例：血友病疗法不断更迭，将进入基因治疗时代。血友病为一组 遗传性凝血功能障碍的出血性疾病。第一代的血友病用药是血源凝血因 子，原料从血浆提取，不仅获取困难而且存在血源感染的可能性。随后 重组技术解决了凝血因子安全性和供应量的问题，长效重组凝血因子将 产品半衰期延长一倍以

35、上，提高了患者顺应性。新一代的双特异性抗体可将凝血因子 IXa 和 X 聚在一起，激活天然凝血级联，解决 了注射外源凝血因子出现抑制物的问题，成为首个非凝血因子药物。基因治疗被认为是治愈血友病的希望所在，目前已有在研基因疗法试图 恢复内源 FVIII 和 FIX 的表达。例如 BioMarin 公司开发的 Valrox 通过 AAV 载体将正常的凝血因子编码基因导入肝细胞内，在肝细胞中表达 FVIII。该疗法在临床 1/2 期试验中能够将患者年出血率降低 97%，而且 患者 FVIII 用量平均减少 96%。目前 BoiMarin 预测血友病患者注射 Valrox 后，FVIII 高表达在患者

36、体内可以维持 8 年。3.4.2. 基因手术刀CRISPR-Cas9 技术应用前景广泛CRISPR-Cas9 是近年来发展迅速的一项由 RNA 指导 Cas 核酸酶对靶向基 因进行特定 DNA 编辑的技术。该技术基于规律性短重复回文序列簇 (CRISPR)和 Cas9 核酸酶(Cas9)构成的 CRISPR-Cas9 系统而形成,近年来 被很多研究人员大量用于动物及植物细胞基因的定点修饰。该技术较其他同类技术具有明显的高效性、准确性,对基因工程有着极 大的促进作用和广泛的应用前景。但是基因编辑技术的发展还有很长的 路要走，比如如何将 CRISPR-Cas9 递送到细胞、组织里现在仍没有好的 解

37、决方案。基因编辑技术代表公司 Editas 的临床使用也主要针对便于 给药的罕见病比如眼病，并且大多还处于早期阶段。该系统存在的脱靶 现象也限制了其应用。2020 年 3 月 4 日，Editas 和 Allergan 宣布 CRISPR 药物 AGN-151587 (EDIT-101)治疗先天性黑蒙症 10 型（LCA10）的 I/II 期临床试验，已 完成首例患者给药。这是世界上首个患者体内给药的 CRISPR 基因编辑 疗法，为基于 CRISPR 基因编辑的在体基因治疗奠定了基础。未来 CRISPR 基因编辑在免疫细胞编辑治疗肿瘤、造血干细胞编辑治疗血液病、传染 病、中枢神经系统疾病、遗

38、传病等方面都具有广泛的应用前景。3.5. CAR-T新一代细胞治疗的代表，基因疗法的排头兵细胞治疗是指利用某些具有特定功能的细胞的特性，获取和/或通过体 外扩增、特殊培养等处理后，使这些细胞具有增强免疫、杀死病原体和 肿瘤细胞和促进组织器官再生等治疗功效，再将改造细胞移植或输入患 者体内，从而达到治疗疾病的目的。CAR-T 是细胞疗法新一代的代表。CAR-T 细胞疗法，即提取、激活 T 细胞，装上定位导航装置 CAR（肿瘤嵌合抗原受体），再输入人体内杀灭肿 瘤细胞。因为 CAR-T 细胞可以在体内扩增并长期存在，带来治愈肿瘤的 可能性。CAR-T 疗法也有严重不良反应，主要是细胞因子释放综合征

39、和神经毒性， 现也有多种技术解决不可控副作用的问题。另一个存在的问题是目前上 市的是自体 CAR-T，成本很高。一个新的热门方向是研发通用型 CAR-T 以降低成本，而这需要先解决免疫原性问题。CAR-T 在临床上还是主要应用于血液瘤，但血液瘤仅是癌症中的一小部 分，90%的癌症都是实体瘤。尽管初步研究已表明通过改造 CAR-T 细胞 免疫疗法在实体瘤方面具有不错的安全性和有效性，但是接受治疗的患 者也会出现败血症、白细胞水平升高等副作用，CAR-T 能否攻破实体瘤 也是今后 5-10 年的一大看点。此外，肿瘤细胞的免疫逃逸机制引起对 CAR-T 的耐药性更是对此疗法的一大挑战。CAR-T 细

40、胞疗法代表公司诺华和 Kite，开启 CAR-T 疗法新纪元。2017 年 8 月，Kymriah 静脉输注悬浮液获 FDA 批准上市，用于治疗 25 岁以下、 难治性或两次或多次复发的 B 细胞前体急性淋巴细胞白血病（ALL）患 者，成为全球第一个获批上市的 CAR-T 产品。并且 Kymriah 的安全性和 有效性在一项针对复发性或难治性 B 细胞 ALL 的儿科和年轻成人患者的 多中心临床试验中得到证实，FDA 公布治疗三个月内的总体缓解率为 83。2017 年 10 月，Kite 的 Yescarta 静脉输注悬浮液获 FDA 批准上 市，用于治疗接受过至少两次其他疗法均无效或出现复发

41、的大 B 细胞淋巴瘤成人患者，这是 FDA 批准的首款针对特定非霍奇金淋巴瘤的 CAR-T 疗法，Yescarta 带来的完全缓解率（CR）可达到 51%。目前上市的两种 CAR-T 药物疗效出色，但均是自体细胞疗法，且具有较 强副作用，未来企业需在安全性、适应症、普及度等方面不断突破。首款 CAR-T 即将国内上市，商业化前景待观察。20201 年 1 月 12 日，复 星凯特引进的 Yescarta 在中国的上市申请进入“在审批”阶段，有望 于近期获 NMPA 批准上市，成为国内首个上市的 CAR-T 疗法。诺华的 CAR-T 细胞药物 Kymriah 在美国的定价为 47.5 万美元，K

42、ite 的 Yescarta 定价 为 37.3 万美元。Yescarta 作为海外高价药物在中国的商业化定价目前 仍不清楚。CAR-T 疗法是“一针治愈”的药物，如果全球定价出现大幅 度差别，病人存在迁移治疗的动机；而如果和海外定价一致，那几十万 美元的治疗费用对于国内患者来说，无疑是一笔天价的治疗费用，将导 致 CAR-T 疗法的患者可及性受到限制。以 CAR-T 为代表的创新药在中国 的商业化前景仍有待观察。3.6. RNA 药物未来主流药物的代表RNA 药物包括多种药物形式，其中以 siRNA 和 mRNA 为主。适应症涵盖癌 症、肝脏疾病、中枢神经系统疾病、传染病等。RNA 药物成为

43、继小分子、 单抗之后又一个热门领域。RNAi 药物靶向治疗优势明显。RNA 很长一段时间被认为只是在基因与蛋 白质之间传递信息的分子，但是 RNA 除了充当蛋白合成的信使（mRNA） 外，还具有重要的调控功能，这样的非转录 RNA 包括 miRNA，siRNA 等。 一直以来因 RNA 半衰期短容易降解及基因测序技术限制，RNA 并没有成 为药物研究中的最佳靶点。2001-2004 年人类基因组测序完成及诺奖成果 RNAi 的发现形成 RNA 药物 的第一个浪潮。RNAi 现象是降解 mRNA 的后转录基因沉默（PTGS）。双链 RNA在胞质中可以被核酸内切酶Dicer切割成多个小片段（siR

44、NA）。siRNA 再与体内解旋酶等结合形成沉默复合物（RISC)。RISC 诱导降解与 siRNA 中反义链互补结合的 mRNA。RNAi 治疗具有诸多优势：靶点丰富：小核酸药物从转录后水平进行治疗，能够针对一些 蛋白靶点难有疗效的特殊靶点进行突破，有望攻克目前尚无药可治的遗 传性疾病，提供新解决方案；源头阻断：从更加源头的位置抑制病毒蛋白的产生，抗体和小 分子靶向药物有抑制致病蛋白的功能，而核酸药物可直接阻断致病蛋白 的生成；精准打击：RNAi 药物根据目标 RNA 人工设计出 RNA 片段，其特 异性基于 RNA 序列，因此具有较高的特异性；长效持久：小核酸药物的药代动力学具有优势，可以

45、使目标蛋 白一直处于稳定低表达水平，用药间隔甚至可至 1-2 次/年。RNA 药物现在开发的难点：面临着靶向递送的困难，RNA 分子稳定性差， 很难递送到细胞、组织里面。且 siRNA 结合非靶基因诱发的脱靶效应会产生严重的毒副作用。此外，目前 RNA 药物主要用于罕见病治疗，如何 扩展临床适应症也是 RNA 药物的突破方向之一。针对 RNAi 的限制目前 已有部分成果，比如纳米脂质颗粒及 GalNac 偶联技术的出现基本上解决了 RNA 药物肝脏给药的困难，RNAi 降血脂药物 Inclisiran 的成功使 RNAi 技术的应用有了更多可能，掀起了 RNAi 的第二个浪潮。RNA 药物可以直接在人体表达出蛋白，作为蛋白药物的替代，相较传统 疫苗具有研发耗时短、成本低，生产简便、储运方便，安全性好、免疫 持久等优点。在