翁建平-MODY识别与诊疗

1、MODY识别及其诊疗翁建平内分泌与代谢病学科中山大学附属第三医院 中山大学糖尿病研究所广东省糖尿病防治重点实验室 广东省糖尿病防治研究 中心2014年9月12日 新疆1型糖尿病2型糖尿病超过90% 属于2型糖尿病糖尿病的分型特殊类型糖尿病妊娠糖尿病单基因糖尿病特点由单一基因缺陷所引起，是病因最明确的糖尿病病种繁多、涉及的组织器官多发病率低致残和致死率高临床诊疗困难、复杂，确诊率低丰富了胰岛细胞功能缺陷及胰岛素抵抗的机制上的认识延展了胰岛细胞功能缺陷及胰岛素抵抗发生的上游机制的认识促进分型的发展班廷科学成就奖73rd Scientific Sessions (2013)Dr. Graeme Be

2、llInsulin is not a cure for diabetes, it is a treatment. Genetics, also, is not a cure for diabetes, but can lead to better treatment.单基因糖尿病研究的意义单基因糖尿病细胞功能遗传缺陷青少年发病的成年型糖尿病（MODY）新生儿糖尿病线粒体糖尿病胰岛素作用遗传缺陷（严重胰岛素抵抗综合征）其他特殊类型糖尿病（对于临床上无法确诊为1型糖尿病或2型糖尿病，临床医生考虑为特殊类型糖尿病的）青少年发病的成年型糖尿病（Maturity-onset Diabetes of th

3、e Young, MODY）历史1928年 有明显遗传倾向年轻起病 的家族性糖尿病1974年 提出常染色体显性遗传为特征的糖尿病1975年 开始引用MODY术语1991年 染色体20q21存在MODY致病基因1992年 MODY2突变基因位于染色体7p1996年 确定MODY3致病基因HNF1A 确定MODY1致病基因HNF4A发病年龄早、以常染色体显性遗传为共同特点一组以胰岛素分泌缺陷为特征的慢性高血糖综合征分子病因明确，糖尿病分类属于特殊类型糖尿病 目前公认的6个MODY的责任基因 MODY亚型MODY1MODY2MODY3MODY4MODY5MODY6责任基因HNF-4 GCKHNF-1

4、IPF-1HNF-1 NeuroD1MODY分型Froguel P, et al. N Engl J Med. 1993;328:687-702. Yamagata K, et al. Nature. 1996;384:458-460. Yamagata K, et al. Nature. 1996;384:455-458. Stoffers DA, et al. Nat. Genet. 1997;17:138-139. Horikawa Y, et al. Nat. Genet. 1997;17:384-385. Malecki MT, et al. Nat. Genet. 1999;23:

5、323-328.与胰岛/胰腺发育和功能维持相关转录因子胰岛素分泌的代谢信号分子共同病理生理特点：胰岛细胞胰岛素分泌功能缺陷MODY的临床特点常染色体显性遗传发病早非胰岛素依赖其他：细胞功能障碍、非肥胖体型具备前三项即可明确MODY的临床诊断常染色体显性遗传模式主要的孟德尔遗传方式之一致病基因位于常染色体上，且由单个等位基因突变即可起病a 代表致病等位基因A代表正常等位基因AA 正常纯合体Aa 杂合体aa 致病纯合体等位基因基因型表型正常个体患者患者典型常染色体遗传系谱特点患者双亲中通常有一个是患者，且大多为杂合体患者同胞中约有1/2的个体患病，且男女发病机会均等患者的每个子女都有1/2的发病风

6、险，且系谱中可以看到疾病的连续遗传显现双亲无病时，子女一般不患病致病基因：肝细胞核因子4（HNF-4 ）染色体位置：20q12外显子：13个基因表达：肝脏、胰腺MODY1HNF-4 靶基因和生理作用调节脂代谢和能量代谢相关基因：ApoA、ApoB、ApoC载脂蛋白系列1调节葡萄糖转运和代谢分解相关基因：PK、GLUT2等2调节胰岛素分泌相关基因：KCNJ113参与胚胎发育4对IPF-1、HNF-1、HNF-1均有调控作用5Gene Dev,2000,14:464-474PNAS,1997,94:13209-13214JCI,2005,115:1006-1015Gene Dev,21994,8:

7、2466-2477Diabetes 1997,46: 1652-1657HNF-4 基因突变种类Endocr J. 2003 ;50(5):491-9.Diabetes. 1999, 48:1459-1465DNA结合障碍：基因突变引起HNF-4不能与靶基因结合转录活性降低突变的分子机制：MODY1临床表型和治疗 起病年龄：大多数患者在青春期或成人初期被诊断为糖尿病细胞功能：随着年龄的增长进行性恶化（降低14%/年）胰腺外表现：低甘油三酯、低载脂蛋白AII,CIII和B糖尿病并发症：常见，发生频率与1型或2型糖尿病相似治疗：对磺脲类有一定敏感性，最终30-40%患者需使用胰岛素治疗 Josli

8、n 糖尿病学（第十四版）,2007,480-483致病基因：葡萄糖激酶基因（GCK ）染色体位置：7p15.3外显子：12个基因表达：肝脏、胰腺MODY2GCK生理作用葡萄糖代谢第一个限速酶胰岛细胞内葡萄糖浓度感受器促进肝糖生成Glyon AL et al. Diabetes 2003;52:2433-2440.Al-Hasani H, et al. Mol Interv 2003;3:367-370.GCK基因突变种类Osbak KK, et al. Hum Mut 2009;30:1512-1526.MODY2的病理生理机制酶动力学失活1 与葡萄糖亲和力降低与ATP亲和力降低催化活性明显下

9、降葡萄糖拐点水平升高蛋白表达下降2蛋白热稳定性下降2,31. Davis EA, et al. Diabetologia 1999;42:1175-1186. 2. Sagen JV, et al. Diabetes 2006;55:1713-1722.3. Kesavan P, et al. Biochem J 1997;322:57-63.2022/8/2720MODY2临床表型与治疗起病：非常隐匿临床特点空腹血糖值升高是MODY2的固有特征无胰岛素抵抗表现 糖尿病并发症：很少发生 GCK突变与妊娠：治疗：很少需要药物治疗，仅在妊娠期间需胰岛素治疗Joslin 糖尿病学（第十四版）,200

10、7,480-483致病基因：肝细胞核因子1（HNF-1 ）染色体位置：12q24.2外显子：10个基因表达：肝、肾、胰腺、胰岛MODY3HNF-1 基因靶基因和生理作用肝脏：调节脂蛋白生物合成1胰岛细胞：调控胰岛素基因表达、调节葡萄糖转运和代谢相关基因（GLUT2、PK）、调节线粒体代谢相关基因2肾脏：葡萄糖重吸收（SGLT-2）3胚胎发育41. Mol Cell Biol. 1992, 12(3):1134-48.2. Engl J Med, 2001, 345:971-9803. EMBO Rep,2000,1: 359-3654. EMBO J, 1993,12:4229-4242HNF

11、-1 基因突变种类Endocr J. 2003 ;50(5):491-9.蛋白稳定性下降1DNA识别和结合缺陷2转录活性降低3影响HNF-1自身二聚体和异二聚体形成2丢失HNF-4结合位点4 MODY3的病理生理机制Diabetes , 2004,53: 500-504Diabetes , 1997,46: 1504-1508Hum Mutat, 2000,15:173-180Diabetes,1997,46:1648-1651MODY3临床表型和治疗起病年龄：平均23岁胰岛素分泌与细胞功能：与其他亚型相比胰岛素分泌受损较重1细胞功能随着年龄的增长进行性减损肾性糖尿：由于肾糖重吸收障碍，糖尿是

12、一个早期诊断指标2糖尿病并发症：微血管并发症，特别是视网膜病变治疗：对磺脲类药物具有超敏感性3-4低剂量的磺脲类降糖药是最适合的一线药物5Diabetes,1998,47:1459-1463Diabet Med,1998,15:816-820Diabetologia,1998,41:607-608Diabetes Care,1999,22:867-868Joslin 糖尿病学（第十四版）,2007,484MODY3与1型糖尿病的鉴别鉴别要点常染色体显性遗传家族史缺乏典型的1型糖尿病人白细胞抗原标志使用的胰岛素剂量相对较低（通常0.5U/kg），但血糖控制良好即使停用胰岛素也不会发生酮症酸中毒日

13、本5.5%临床诊断为T1DM但实际上是MODY3，丹麦为10%致病基因：胰岛素启动子基因（IPF-1）染色体位置：13q12.1外显子：2个基因表达：胚胎期：胰腺、脑、十二指肠 成年期：胰岛细胞和细胞MODY4IPF-1 基因靶基因和生理作用促进胰腺发育和胰岛细胞成熟1调控葡萄糖刺激的INS基因转录2,3促进GLUT24、GCK5等基因转录EMBO J, 1993,12：4251-4259PNAS， 1993,90:3865-3869PNAS，1996,93:15057-15062Mol Endocrinol, 1996,10:1327-1334Diabetes , 1996,45:1478-

14、1488MODY4 IPF-1基因突变种类P63fsdelCE224KP33TExon12Transactivation domain(1-38)Homeodomain (146-206)转录激活能力降低突变蛋白 显性负效应核着位信号缺失，IPF-1无法入核蛋白降解增加，转录激能力下降突变分子机制：Metabolism, 2005,54:983-988JCI, 1998,102:232-241JCEM,2003,88:4398-4406MODY4的临床表型和治疗起病年龄：1367岁，平均35岁胰岛素分泌1：糖刺激后1相分泌消失，2相分泌明显降低（P63fsdelC突变）胰腺外表现2 （P33T

15、突变）：低出生体重流产及新生儿夭折治疗：大多数采用饮食调节和口服降糖药治疗，少数患者需使用胰岛素1. Clocquet AR et al. Diabetes,2000,49:1856-18642. Gragnoli C et al. Metabolism. 2005, 54:983-988致病基因：肝细胞核因子1（HNF-1）染色体位置：17q12.3外显子：9个基因表达：肝脏、肾脏MODY5HNF-1 基因靶基因和生理作用与HNF家族类固醇核受体家族组成调节网络参与胚胎发育、组织器官分化（肾、肝胆系统、生殖系统参与葡萄糖调节靶基因： HNF-4、HNF-1、IPF-1、PKL、GLUT2、p

16、khd1（多囊肾肝病基因）等HNF-1基因突变种类Endocr J. 2003 ;50(5):491-9.影响HNF-1正常二聚体形成DNA结合缺陷显性负效应突变的分子机制：糖尿病表现 起病年龄一般25岁细胞功能进行性受损胰岛素抵抗 1 :部分突变携带者可能存在胰岛素抵抗血脂异常 1 :高甘油三酯、低HDL-C 并发症：MODY5患者可发生增殖性视网膜病变2肾脏表现3: 所有MODY5患者都伴有非糖尿病肾病, 以肾囊肿最为常见其他器官发育异常的表现 4-8治疗多数患者需要胰岛素治疗，仅个别患者口服降糖药和饮食控制有效 MODY5的临床表型和治疗1. Diabetes Care, 2004,27

17、:1102-11072. Joslin 糖尿病学（第十四版）3. Diabetologia, 2001,44:387-3884. J Pediatr, 2007,150:313-3145. Hum Mol Genet,2004,13:3139-31496. Daibetes Care,2007,30:1613-16147. Ann Intern Med,2004,140:510-5178. Nat Genet,1997,17:384-385致病基因：神经源性分化因子（NeuroD1）染色体位置：2q32外显子：2个基因表达：肝、肾、胰腺、胰岛生理作用：参与脑和胰岛发育过程。胰岛素基因是其靶基因

18、突变的分子机制：对ins基因的转录活性下降（S159P突变、P206fsinsC）1,2临床表型特征尚不明确MODY6Nat Genet, 1999,23:323-328Gene Dev, 1997,11:2323-2334MODY不同亚型间的比较 Kahn CR et. Al. Joslin 糖尿病学（第14版）478-479。严晋华等。中国早发2型糖尿病家系MODY1-5基因测定。中山大学学报，2009,30(4):437-441。Ng MC et.al. Familial early-onset type 2 diabetes in Chinese patients: obesity a

19、nd genetics have more significant roles than sutoimmunity. Diabetes Care, 20014,24(4): 663-671. MODY与2型糖尿病的临床表现的差别临床表现MODY2型糖尿病糖尿病中相对频率15 %90%遗传方式 单基因，常染色体显性遗传多基因，基因与环境共同作用起病年龄儿童或青少年，多在25岁以前成人，多在40岁以上家族发病多代垂直遗传非多代垂直遗传外显率8095%不定，1040%体型非肥胖常有肥胖代谢综合征表现少见多见病理生理胰岛素分泌缺陷胰岛素缺陷与胰岛素抵抗N Eng J Med, 2001,345:971

20、-980病例主诉：发现血糖升高6年余现病史六年前体检发现空腹血糖7.0 mmol/l，控制饮食后血糖正常五年前妊娠期间时发现空腹高血糖（FPG：7.2 mmol/l）75g OGTT显示负荷后2h血糖（2hPG：12.6 mmol/l）诊断为妊娠糖尿病，使用胰岛素治疗后血糖控制良好40周足月妊娠（婴儿：体重2.8kg、身长48.5 cm）葛某，女，30岁，已婚产后OGTT（产后10周）: FPG 7.1 mmol/l; 2hPG：9.5 mmol/l现单行饮食治疗，空腹血糖在67 mmol/l之间,糖化血红蛋白6.5%-8.4%家族史母亲患糖尿病10余年，平时饮食控制，空腹血糖6.17.0 m

21、mol/l之间,餐后7-8mmol/l之间, 未发现糖尿病慢性并发症哥哥患糖尿病4年，行饮食治疗，空腹血糖6.17.5mmol/l之间, 餐后不详3年前先后测得患者女儿(3岁）和侄女（哥哥的女儿，8岁）空腹血浆血糖大于6.0 mmol/l体检及其它检查BP 126/70 mmHg、Wt 52 kg、Ht 165 cm、BMI 19.10 kg/m2 一般检查：发育正常，体型较瘦，其余体检无异常实验室检查肝肾功能、血脂全套、血尿酸水平正常空腹血清胰岛素：6.24 IU/ml（正常值：4.0-25 IU/ml）ICA、GAD、IA-2抗体阴性超声：肝胆脾胰双肾未见异常合并症筛查：眼底照相、神经传导

22、速度、尿微量白蛋白排泄率均正常-4NN FPG 4.7-3NM FPG 6.5-2NM FPG 6.2-1NN FPG 4.2-8NN FPG 4.3-9NN FPG 4.3-7NN FPG 4.9-3NA-4NM FPG 6.3-5NM FPG 7.1-6NN FPG 5.2-2 NN FPG 5.0-1 NA-5NN FPG 4.5-6NN FPG 4.8-4NN FPG 5.2-3NM FPG 8.1-2NA-1NN FPG 4.6-2 NA-1 NAProband :女性； :男性； 黑色阴影:糖尿病；灰色阴影:空腹高血糖常染色体显性遗传模式家系图常染色体显性遗传：家族发病，累及3代早

23、发病：2名受累家族成员年龄在25岁以下非胰岛素依赖：先证者及其母亲病程超过5年，均 不需要胰岛素治疗MODY临床诊断临床诊断（1）不需药物治疗：所有患者均通过控制饮食治疗（除先证者妊娠时使用过短期胰岛素治疗外）轻度高血糖症出现时间早（IV-3： 3岁发现空腹高血糖）空腹血糖波动范围小（6-8mmol/l）空腹血糖随时间轻度恶化（II3饮食控制超10年，空腹血糖6.17.0 mmol/l）无糖尿病慢性并发症：先证者母亲病史超10年，无微血管和大血管并发症MODY2临床诊断临床诊断（2）MODY 分型？基因诊断(MODY2)339Glu339Lys339Glu339Lys339Glu339Lys3

24、39Glu339Lys临床诊断基因诊断基因突变的功能学研究治疗和遗传咨询突变型野生型酶动力学酶热稳定性葡萄糖拐点水平升高(GK E339K突变)Human Genetics, 2010治疗和遗传咨询治疗：饮食、运动预后：良好GCK突变与妊娠：GCK妊娠糖尿病进行治疗和胎儿生长有关，是否需将MODY2母体血糖降到正常水平，取决于胎儿的基因型基因型胎儿母亲基因型突变正常正常突变巨大儿正常体重儿正常体重儿低体重儿Nat Genet 1998;19:268-270.Diabetologia 2000;43:1060-1063.Diabetologia 2007;50:620-624.不需严格控制血糖需严格控制血糖MODY家系分子遗传学筛查策略MODY临床诊断MODY1-6致病基因突变筛查未检出突变对家族和临床病史重新评估候选基因筛查策略MODYx连锁分析检出突