无菌制剂的生产与验证(第二季度培训)

1、重新版GMP附录看无菌制剂的消费与验证.2021版 附录一：无菌产品第一章 范围第二章 原那么第三章 干净级别及监测第四章 隔离操作技术第五章 吹罐封技术第六章 人员第七章 厂房第八章 设备第九章 消毒第十章 消费管理第十一章 灭菌工艺第十二章 灭菌方法第十三 无菌药品的最终处置第十四章 质量控制.第三章 干净度级别及监测洁净度级别悬浮粒子最大允许数/立方米静态动态0.5m5m0.5m5m A级(1)352020352020B级3520293520002900C级3520002900352000029000D级352000029000不作规定不作规定(1)为了确定A级区的级别，每个采样点的采样

2、量不得少于1m3。A级区空气尘埃粒子的级别为ISO 4.8，以0.5m的尘粒为限制规范。B级区静态的空气尘埃粒子的级别为ISO 5，同时包括表中两种粒径的尘粒。对于C级区静态和动态而言，空气尘埃粒子的级别分别为ISO 7和ISO 8。对于D级区静态空气尘埃粒子的级别为ISO 8。测试方法可参照的规范为ISO14644-1空气悬浮粒子的规范规定如下表：.第三章 干净度级别及监测关于ISO14644-1的引见1.最大允许浓度的设定Cn=10N(0.1/D)2.081.1 Cn某等级下，D的悬浮粒子最大允许浓度pc/m3。Cn以有效数为3位四舍五入到最接近的整数。1.2 D被思索粒径um1.3 N干

3、净度等级2.最少采样点数目NL=2.1NL最少采样点数2.2A干净室或干净区的面积，以立方米计。在程度单向层流时，面积A可以看作是与气流方向呈垂直流动空气的截面积。3.每个点的最小采样量VS=201000/(Cn.m)3.1VS每个采样点的每次最少采样量，用升表示。3.2Cn.m为相关等级规定的最大被思索粒径之等级限制pc/m3。即可用得出A级每个采样点的最小采样量为1立方米，B级静态为690L，B级动态为6.9L关于最小采样量有另一条规定：每个点的采样量至少为2L，采样时间为1分钟。.第三章 干净度级别及监测干净区微生物监测的动态规范(a)如下：级别浮游菌cfu/m3沉降菌（f90mm）cf

4、u /4小时(2)表面微生物接触碟（f55mm）cfu /碟5指手套cfu /手套A级1111B级10555C级1005025D级20010050注：(1)表中各数值均为平均值。(2)单个沉降碟的暴露时间可以少于4小时，同一位置可运用多个沉降碟延续进展监测并累积计数。.第三章 干净度级别及监测第十二条应制定适当的悬浮粒子和微生物监控警戒和纠偏限制。操作规程中应详细阐明结果超标时需采取的纠偏措施。.2021版 附录一：无菌产品第一章 范围第二章 原那么第三章 干净级别及监测第四章 隔离操作技术第五章 吹罐封技术第六章 人员第七章 厂房第八章 设备第九章 消毒第十章 消费管理第十一章 灭菌工艺第十

5、二章 灭菌方法第十三 无菌药品的最终处置第十四章 质量控制.第六章 人员人体是最大的污染源，人体产生的污染占总污染数的35%制药企业人员的根本要求： 机构，组成，资源，职责，培训，考核，人员卫生附录1对人员的要求：第十九条 干净区内的人数应严加控制，检查和监视应尽能够在无菌消费的干净区外进展。干净区与关键区干净区：需求对环境中尘埃及微生物数量进展控制的房间或区域。关键区：指在干净区中，对工艺过程和产质量量起着关键作用的操作区域。.第六章 人员第二十条凡在干净区任务的人员包括清洁工和设备维修工都必需定期培训，以使无菌药品的操作符合要求，培训的内容应包括卫生和微生物方面的根底知识。未受培训的外部人

6、员如外部施工人员或维修人员在消费期间需进入干净区时，应对他们进展特别详细的指点和监视。公司操作人员1.更衣过程的培训与更衣测试2.无菌灌装验证的参与外来人员包括检查人员进入关键区域时1.应尽能够安排更衣测试，测试合格后方可进入2.假设时间来不及，可以先进展更衣后的取样，然后再根据结果进展评价。.第六章 人员第二十四条任务服及其质量应与消费操作的要求及操作区的干净度级别相顺应，其式样和穿着方式应能满足维护产品和人员的要求。各干净区的着装要求规定如下：D级区：应将头发、胡须等相关部位遮盖。应穿适宜的任务服和鞋子或鞋套。应采取适当措施，以防止带入干净区外的污染物。C级区：应将头发、胡须等相关部位遮盖

7、，应戴口罩。应穿手腕处可收紧的连体服或衣裤分开的任务服，并穿适当的鞋子或鞋套。任务服应不零落纤维或微粒。A/B级区：运用头罩将一切头发以及胡须等相关部位全部遮盖，头罩应塞进衣领内，应戴口罩以防分发飞沫，必要时戴防护目镜。应戴经灭菌且无颗粒物如滑石粉分发的橡胶或塑料手套，穿经灭菌或消毒的脚套，裤腿应塞进脚套内，袖口应塞进手套内。任务服应为灭菌的连体任务服，不零落纤维或微粒，并能滞留身体分发的微粒。.2021版 附录一：无菌产品第一章 范围第二章 原那么第三章 干净级别及监测第四章 隔离操作技术第五章 吹罐封技术第六章 人员第七章 厂房第八章 设备第九章 消毒第十章 消费管理第十一章 灭菌工艺第十

8、二章 灭菌方法第十三 无菌药品的最终处置第十四章 质量控制.第八章 设备-湿热灭菌设备湿热灭菌设备第六十五条一切的待灭菌物品均须按规定的要求处置，以获得良好的灭菌效果，灭菌工艺的设计应确保灭菌完全。第六十六条应经过验证确认灭菌设备腔室内待灭菌产品和物品的装载方式。.第八章 设备-湿热灭菌设备湿热灭菌设备第六十八条应有明确区分已灭菌产品和待灭菌产品的方法。每一车盘或其它装载设备产品或物料均应贴签，明晰地注明品名、批号并标明能否曾经灭菌。必要时，可用湿热灭菌指示带加以区分。第六十九条每一个灭菌批次都应有灭菌记录。应把灭菌记录作为该批产品放行的根据。.第八章 设备-湿热灭菌设备湿热灭菌设备冷凝水和空

9、气如何影响灭菌效率空气比水的热阻还要高例子：1.1/100英寸厚的气体层2.1/4英寸的水层3.12.9英寸的铁墙.第八章 设备-隧道烘箱隧道式灭菌枯燥机风险控制措施热分布：经过验证得出压差：隧道烘箱中压差的梯度，从高到低依次是 灌封间高温段冷却段预热段洗瓶间，每个梯度之间需求坚持正压。.第八章 设备-隧道烘箱隧道式灭菌枯燥机风险控制措施层流质量关于隧道烘箱在运用中出现的常见问题分析：产品中出现黑点缘由：国内的隧道烘箱在运用过程中，经常将温度设定的偏高，比如320,340,360等，当温度过高时，烘箱内的高效过滤器本身还可以耐受，但是高效边框处的胶水会产生零落，落到内包材中去预防：为了防止这种

10、景象的产生，如今有的高效过滤器在边框处进展负压维护设计，当有零落物产生时自动吸走。.第八章 设备-隧道烘箱隧道式灭菌枯燥机风险控制措施无菌 关于隧道式灭菌枯燥机的除热源效果确认，需求经过验证来进展确认。在验证过程中，应该对初始段，中间段，终了段三个阶段进入隧道烘箱的过程进展验证。清洁.第八章 设备-灌装机灌装机三大关键要素破瓶率灌装精度加塞合格率1.对于胶塞锅，应易于装配，清洁和灭菌2.胶塞锅内部的胶塞数量应进展限制，放在相关碰撞过程中尘埃的产生。工艺控制六大要素1.风速(0.36-0.54m/S)2.层流流形3.尘埃粒子4.浮游菌，沉降菌5.风压6.无菌操作.第八章 设备-轧盖机轧盖机 对于

11、西林瓶包装的产品，均涉及到轧盖工序。而对于非最终产品而言，该步骤通常是无菌药品的最终处置工程。涉及到以下几个方面的要求：第七十六条 小瓶压塞后该当尽快完成轧盖，轧盖前分开无菌操作区或房间的，该当采取适当措施防止产品遭到污染。.第八章 设备-轧盖机第七十七条 无菌药品容器的密封性该当经过验证，防止产品蒙受污染。 -药害事件：完达山药业公司消费的刺五加注射液部分药品在流通环节中被雨水浸泡，使药品收到细菌污染，后被改换包装标签并销售。药品检验所在被雨水浸泡药品的部分药品中检出多种细菌。 熔封的产品如玻璃安瓿或塑料安瓿该当作100%的检漏实验，其它包装容器的密封性该当根据操作规程进展抽样检查。.第八章

12、 设备轧盖机容器密封完好性验证将产品容器内灌入培育基，轧盖密封后灭菌冷却，然后将西林瓶倒置浸泡在菌液浓度为1*105-108cfu/ml的铜绿假单胞菌液中，4小时后，取出将容器外外表消毒，培育7天14天，初次测试后，利用剩余样品每隔12个月反复挑战实验1次，直至有效期满。饱和盐水法测试密封性亚甲基蓝溶液法铜绿假单胞菌ATCC 9027/CMCC 10104.2021版 附录一：无菌产品第一章 范围第二章 原那么第三章 干净级别及监测第四章 隔离操作技术第五章 吹罐封技术第六章 人员第七章 厂房第八章 设备第九章 消毒第十章 消费管理第十一章 灭菌工艺第十二章 灭菌方法第十三 无菌药品的最终处置

13、第十四章 质量控制.第十章 消费管理第四十七条 -1无菌消费工艺的验证应包括培育基模拟灌装实验人员确认无菌操作技艺无菌更衣确认厂房系统设备确认,HVAC,压空系统或氮气确实认，水系统，设备的在线清洗和灭菌CIP,SIP, 冻干机物料瓶,胶塞湿热、干热灭菌环境消毒与监控确认无菌检测方法。.第十章 消费管理-培育基模拟灌装验证培育基灌装模拟验证的适用范围无菌药品分为：无菌原料药与无菌制剂无菌制剂分为：非最终灭菌与最终灭菌两种类型 其中无菌原料药与非最终灭菌制剂均需求进展培育基灌装模拟验证.第十章 消费管理-培育基模拟灌装验证新版无菌附录对培育基模拟灌装的要求： 培育基选择 最差条件的设计 频次与变

14、卦 结果的评价 污染调查.第十章 消费管理-培育基模拟灌装验证第四十七条 -2 应根据产品的剂型以及培育基的选择性、廓清度、浓度和灭菌的适用性选择培育基。应尽能够模拟常规的无菌消费工艺。1.剂型：无菌原料药或无菌制剂2.选择性：应选择具有广谱性和代表性的培育基，比如假设产品在灌装过程中需求进展冲氮维护的话，就不能选择TSB培育基胰蛋白胨大豆肉汤培育基，而应该选择厌氧性的培育基，比如FTM培育基液体硫乙醇酸盐培育基.第十章 消费管理-培育基模拟灌装验证培育基的适用性检查/阳性对照检查在培育基灌装验证开场之前，需求做培育基的适用性检查；阳性对照检查时为了调查培育基模拟灌装过程中能否有抑菌要素。注：

15、应对干净区检测中出现的菌进展调查.第十章 消费管理-培育基模拟灌装验证第四十七条 -3包括一切对产品的无菌特性有影响的关键操作，及消费中能够出现的各种干涉和最差条件。 最差条件：高于或低于正常范围的条件限制，与正常消费条件相比最有能够呵斥工艺或消费失败的条件.第十章 消费管理-培育基模拟灌装验证培育基模拟灌装实验的代表性1时间代表性和批量的代表性2操作和运转的代表性3剂型与包装容器代表性.第十章 消费管理-培育基模拟灌装验证1时间与批量的代表性最长灌装的继续时间1 最保守的设计： 在培育基灌封实验中，模拟消费用时最长的批量所需求的时间，其中包括正常的干扰时间换班、设备维修。2 其他的设计，有代

16、表性的是过程。1在消费完成后接着进展培育基灌封实验2为了减少灌封瓶数，在每批实验开场、中间及终了前均灌装培育基，其他时间设备空运转以到达所需求的时间，或在此时间灌装WFI。 任何干扰操作都应在培育基灌装时进展， 在正常消费过程中所需的最长时间，包括能够发生的事件，人员的换班等.第十章 消费管理-培育基模拟灌装验证1时间与批量的代表性储存时间的验证 灌装设备、部件、储罐、无菌物料、药液在实践灌封前可以放置的最长时间 1. 灌封设备、灌封部件、储罐、无菌物料需求再灭菌除菌的时间间隔 用超出单项验证后确定的最长保管时间的设备部件、储罐、无菌物料参与培育基灌装实验 2. 产品从无菌过滤到灌封加塞完成所

17、需求的时间 无菌过滤后存放在中间储罐内的培育基模拟实践消费时产品的最大储存时间后再灌封产品在灌装后密封前的储存时间.第十章 消费管理-培育基模拟灌装验证1时间与批量的代表性新版GMP 指南普通5000-10000小于5000原那么：培育基灌装容器的数量该当足以保证评价的有效性。.第十章 消费管理-培育基模拟灌装验证2剂型与容器的代表性该当思索到灌装容器的极端尺寸。最大的容器：容器开口大，污染几率大。最小的容器：容器体积小，容易发生倒瓶。同一条灌装线灌装不同种类的产品的情况同一条灌装线灌装一致产品的不同规格的情况*对于灌装计量的要求，应位于容器体积的1/2到1/3处。.第十章 消费管理-培育基模

18、拟灌装验证3操作和运转的代表 应模拟包括“最差情况的消费条件下进展培育基灌装。 如最大干涉次数、模拟的加卸料、能够的消费线停机的纠正灌装针/管的调整和改换、人工轧盖、在线过滤器的改换以及所用人员的数量等 干涉的次数应该等于或大于正常消费时发生的次数一切干涉都应是预先设定和进展记录 需求留意的是，在培育基模拟灌装验证中，不需求模拟除菌过滤的实践过程，但应该模拟操作人员在无菌区在进展除菌过滤过程中的实践操作如安装和装配除菌过滤器的过程.第十章 消费管理-培育基模拟灌装验证3操作和运转的代表正常的每班次都会发生灌封线装配，装量调理，加胶塞/铝盖，处置倒瓶，中控取样，环境监测，手工补充轧盖等非正常的非

19、正常情况才会发生设备缺点，灌封线堵塞，轨道调理，装配/交换破损的部件非正常的干涉至少每年模拟一次不允许的行为：SOP中应列出哪些干涉是允许的。 根据实践消费中能够发生的动作或操作来设计培育基灌装的人为干涉。企业应列出能够会在无菌加工过程中发生的、允许和制止的干涉事件的一览表，并在实验中进展模拟.第十章 消费管理-培育基模拟灌装验证3操作和运转的代表设备组装， 自动加塞缺点参与胶塞， 玻瓶破碎,捡出改换灌装针头， 灌装针头位置调整设备缺点， 取出卡住的胶塞取走倒下的玻瓶， 检查员进入无菌区后的处置手工装载到冻干机， 操作人员进入无菌区忘带双层手套后的退出放置热电偶和真空探头， 环境监测-放置和取

20、走培育皿操作人员进出及更衣， 自动称量缺点停电缺点， 设备维修人员进入，分装中发现消毒剂过期后的改换.第十章 消费管理-培育基模拟灌装验证第四十七条 -4 培育基模拟灌装实验的初次验证，每班次应延续进展3次合格的实验。空气净化系统、设备、消费工艺及人员艰苦变卦后，应反复进展培育基模拟灌装实验。培育基模拟灌装实验通常应按消费工艺每班次半年进展1次，每次至少一批。.第十章 消费管理-培育基模拟灌装验证增补性培育基灌装实验变卦及其评价-对产品或消费线的每一种变卦，均应根据书面的变卦控制系统进展评价。-假设经过评价以为此项变卦会影响到无菌消费工艺产品的无菌保证程度，那么需求进展增补性培育基灌封实验。.

21、第十章 消费管理-培育基模拟灌装验证再验证的要求频率-对每条消费线，每年进展两次再验证，间隔时间为5-7个月 。人员-人员至少每年参与一次再验证，以进展资历再确认容器规格-每条消费线轮番运用最大和最小规格的容器。.第十章 消费管理-培育基模拟灌装验证第四十七条 -5培育基灌装容器的数量应足以保证评价的有效性。批量较小的产品，培育基灌装的数量应至少等于产品的批量。.第十章 消费管理-培育基模拟灌装验证培育基模拟灌装实验的目的是零污染，应遵照以下要求：1.灌装数量少于5000支时，不得检出污染品 ；2.灌装数量在5000至10000支时 ：1有1支污染，需调查，可思索反复实验2有2支污染，需调查后

22、，进展再验证 。3.灌装数量超越10000支时：(1)有1支污染，需进展调查；(2)有2支污染，需调查后，进展再验证4.发生任何微生物污染时，均应进展调查。.第十章 消费管理-培育基模拟灌装验证类型重复实验再验证新建生产线验证有效期到期变更说明5000-10000支有一支5000支以下检出5000-10000支有两支新建每半年一次大变更小变更批次重复一批3批3批1批大变更3批小变更1批.第十章 消费管理-培育基模拟灌装验证结果与评价1 外观检查，破损检查2 物料平衡3 培育与察看，延续监控20-257天30-357天1.灌装终了时，为保证培育基与内包材充分接触，应该将灌装后的培育基悄然摇摆。2

23、.在20-257天培育终了后，也需求将培育基悄然摇摆。.第十章 消费管理-培育基模拟灌装验证一：污染调查发生失败污染时，应尽能够找到最根本的缘由。二：评价后果三：纠偏与预防四：重新实验 当纠偏措施实施后，该当重新进展一次新的培育基灌装实验，以确认其有效性。但第一次实验失败后，重新作的运用必需求与第一次实验的班次一样。.第十章 消费管理-培育基模拟灌装验证调查的范围应包括人：人员操作技术培训情况人员卫生情况监测数据.第十章 消费管理-培育基模拟灌装验证调查的范围应包括机：CIP设备，清洁、灭菌程序的执行情况设备和零件的灭菌工艺，灭菌釜的验证情况.第十章 消费管理-培育基模拟灌装验证调查的范围应包

24、括料：除菌过滤器完好性已灭菌物品的储存条件.第十章 消费管理-培育基模拟灌装验证调查的范围应包括法：培育基灌装实验中的干涉方式分析该区域近期能否有过维修活动，消费线的改造情况培育基灌封过程中的异常事件.第十章 消费管理-培育基模拟灌装验证培育基灌装过程记录文件记录： 过程控制检测和实验室检测结果 环境和人员监测结果 设备功能批报警记录，过滤器完好性测试 人员干扰操作、偏向、中断等 - 发生时间和继续时间 消费线清场记录过程录像.第十章 消费管理-培育基模拟灌装验证调查的范围应包括环：环境微生物监测数据，空气悬浮粒子监测数据高效过滤器检测 (空气悬浮粒子程度，过滤器检漏，风速丈量，密封系统检查，

25、运用年限等气流方向和设备影响.2021版 附录一：无菌产品第一章 范围第二章 原那么第三章 干净级别及监测第四章 隔离操作技术第五章 吹罐封技术第六章 人员第七章 厂房第八章 设备第九章 消毒第十章 消费管理第十一章 灭菌工艺第十二章 灭菌方法第十三 无菌药品的最终处置第十四章 质量控制.第十二章：灭菌方法第七十五条 非最终灭菌产品的过滤除菌该当符合以下要求： 一对可最终灭菌的产品不得以除菌过滤工艺替代最终灭菌工艺。假设药品不能在其最终包装容器中灭菌，可用孔径为0.22m或更小的除菌过滤器将药液滤入预先灭菌的容器内。由于除菌过滤器不能将病毒或支原体全部滤除，可采用热处置方法来弥补除菌过滤的缺乏

26、。.第十二章：灭菌方法并非一切的0.22m的过滤器均可以称为除菌过滤器廓清过滤器预过滤器除菌过滤器以上三种过滤器均有孔径为0.22m大小的。除菌过滤器的定义：能对缺陷假单胞菌的截留效果到达至少107CFU/c的过滤器，才干称为除菌过滤器.第十二章：灭菌方法第七十五条 非最终灭菌产品的过滤除菌该当符合以下要求： 二该当采取措施降低过滤除菌的风险。宜安装第二只已灭菌的除菌过滤器再次过滤药液。最终的除菌过滤滤器应尽能够接近灌装点。.第十二章：灭菌方法冗余过滤的概念一：两个过滤器均为除菌过滤器二：两个过滤器之间是无菌的三：两个过滤器的完好性检测均为合格的.第十二章：灭菌方法第七十五条 非最终灭菌产品的过滤除菌该当符合以下要求： 三 除菌过滤器运用后，必需采用适当的方法立刻对其完好性进展检查并记录。常用的方法有起泡点实验、分散流实验或压力坚持实验。.第十二章：灭菌方法第七十五条 非最终灭菌产品的过滤除菌该当符合以下要求： 四除菌过滤工艺该当经过验证，验证中应确定过滤一定量药液所需时间及过滤器二侧的压力。任何明显偏离正常时间或压力的情况应有记录并进展调查。调查结果应归入批记录。.第十二章：灭菌方法-除菌过滤工艺验证一：细菌截留实验 工艺风险分析：经过对工艺风险的分析，确定影响细菌截留实