细胞色素P450与肺癌关系研究进展

1、细胞色素P450与肺癌关系研究进展细胞色素p450(ytehrep450,yp450)是广泛存在于生物体内的一组含亚铁血红素蛋白,构造和功能相关的超家族基因编码的同工酶,相对分子质量50kd,因它与一氧化碳的结合物在450a附近有特征吸收而得名。肺癌的发生是一个多基因多阶段开展的复杂过程,不同基因代谢不同的致癌化合物,因此,近年来对yp450基因型和表型相关性的研究越来越受到重视,人们企图寻找yp450基因多态性与肿瘤易感性的关系,希望利用基因型来理解个体药物代谢酶的活性,从而在进步药物治疗程度的同时,降低不良反响的发生。1yp450与肺致癌物质的生物活化yp450参与许多前致癌物和前毒素的代

2、谢活化,生成亲电性很强的中间产物或终产物,使得基因突变或抑制一些基因的表达,造成细胞损害,从而诱发程序性死亡或肿瘤。肺癌患者中约有3/4是由吸烟引起的,其烟雾中的致癌物主要是多环芳香族化合物和亚硝基类化合物,而其中的芳烃化合物和芳香胺类化合物可以在肺部经yp450代谢激活。芳烃化合物进入人体后,主要经过yp4501ai代谢活化,生成具有强致癌活性的亲电子环氧化物,然后由多种yp450催化产生最终的致癌物二醇环氧化物。芳香胺类化合物那么先经过yp450催化的n一羟化作用生成具有反响活性的硝鎓离子(nitrniuins),最终被活化为致癌物。2yp450基因多态性与肺癌易感性2.1yplalypl

3、ai是一种肝外i相代谢酶,主要在肺组织中表达,具有芳香烃羟化酶(ahh)活性,是参与多环芳烃(pahs)代谢的最重要的酶,也是人体肺组织中研究最深化的细胞色素p450酶。belgubva等发现yplal是患鳞癌的危险因素。ypial基因位于人类染色体15q2224,目前的ypial基因多态性有4种,spi多态是其中一种,在yplal基因的3端非编码区plya下游碱基t264-突变导致活性增高,并形成spi酶切位点,产生spi多态。华中科技大学同济医学院的研究者用eta分析的方法总结了1989年2022年46个关于中国人yplalspi等基因多态性与肺癌易感性的关系,认为ypial变异与肺癌易感

4、性有关。此外,在第7外显子5端突变致使血红蛋白结合区第462位编码异亮氨酸的密码子att被缬氨酸密码子gtr取代,形成ile2val多态。enzlaffas等研究说明:在白人或非裔美国人中,无论yplalspi还是yplalne462val都与肺癌易感性有关。2.2yp219yp219又称s一美芬妥英羟化酶,yp219基因定位于人类染色体10q24.124.3,编码两种类型酶,快代谢者(e)和慢代谢者(p)。yp2191主要是.yp219基因外显子5中发生单个碱基突变(ga),从而产生了一个异常的拼接位点,使外显子5端的前40bp的碱基发生缺失,改变了随后的rna阅读框架,使蛋白的合成过早终止

5、,结果生成一个缺乏血红素结合位点的无功能酶蛋白。yp2192主要是yp219基因外显子4的第636个碱基处的突变(ga),使本来为色氨酸的密码子变为终止密码子,导致蛋白合成提早终止,该蛋白因缺乏血红素及底物结合区而无活性。shi等在对肺癌患者进展yp219等位基因分析中发现,yf219p与肺癌的发生具有相关性,从而推测yp219参与了肺癌致癌物的灭活,其作用机制可能是当yp219酶活性降低时,这些致癌物在体内代谢减慢,从而导致其在体内堆积,增加了致癌物在体内的作用时问和数量,增加了罹患肺癌的风险。2.3yp2d6yp2d6是异哇胍羟化酶,在肝脏、肺、胃肠道、肾和大脑中都有表达,其基因位于人类染

6、色体22q13.1。因其能激活烟草中的亚硝胺等前致癌物,所以yp2d6可能涉及吸烟引起的肺癌变化过程。但是yp2d6多态性、吸烟与肺癌易感性关系的研究结果却常常互相矛盾。其原因可能是不同地区、民族的人群,其遗传背景会有一定差异,从而可能影响yp2d6与肺癌风险的关系。目前已经发现80余种突变等位基因,以yp2d6*n表示。yf2d6表型和基因型有显著的种族差异,亚洲人尤其中国人中常见yp2d6$10等位基因,即yp2d6外显子1和9分别发生188-t和g4268-突变,造成pr034-ser和ser486-thr氨基酸取代的等位基因。yanz等发现nnt188/t(包括188/t和188/)基

7、因型和nn4268/(包括g4268/g和g4268/)基因型与肺癌有中度的相关性。而t188/t或4268/基因型在不吸烟或吸烟较少人群中是保护因素,可能有助于降低肺癌易感性。2.4yp2eiyp2e1是二甲基亚硝胺d-脱甲基酶,该酶主要在肝脏表达,也在肺、肾中表达,可被乙醇等化合物诱导,参与亚硝胺及其前致癌物n一亚硝基二甲胺和n一亚硝基四吡咯烷的代谢。yp2e1基因定位于人类染色体10q24.3一ter,共有11413个碱基对,9个外显子和8个内含子。yp2e1遗传多态性最常见的是5区的psti/rsai多态和内含子6的drai多态。这些多态性存在种族差异,甚至地区差异。多项研究已明确说明

8、yp2eipsti/rsai与肺癌发生风险有亲密关系,但其研究结果并不一致。zhanp等2021年做的eta分析说明亚洲人携带yp2e1psti/rsai2/2和el/e2+2/e2基因型个体比携带el/el基因型者发生肺癌的风险高。在混血人种中只有2等位基因(el/e2+e2/2)携带者才具有发生肺癌的高风险。而在白种人的遗传个体中未发现明显的相关性。angy等做的eta分析那么发现携带yp2eipsti/rsaiel/e2和l/2+2/2基因型个体,其肺癌的发生风险会降低,而且在亚洲人中也是这样。他们还发现yp2e1drai和+d多态性是肺癌发生的保护因素。2.5yp3a4yp3a4在人体

9、肺中表达,并且与烟草致癌物的代谢有关。yp3a4。1b等位基因可以增加sl的发病风险。2.6yp2a6yp2a6是介导大部分尼古丁代谢灭活的人体肝酶,yp2a6的基因变异可以通过改变蛋白质的表达程度、构造和功能来增强或减弱酶的活性。yp2a6基因多态性能增强与烟草有关的肺癌的易感性。2.7yplb1和yp2a13yplb1参与多环芳烃的代谢,在肺癌致癌物质顺式和反式-7,8-二氢苯并a芘异构体形成过程中具有非常重要的作用。yp2a13在人的呼吸道表达,是参与亚硝胺活性代谢最有效的酶。fukait等首次研究发现yp2a13的表达在非小细胞肺癌患者中显著增加,这种高表达可能与非小细胞肺癌患者肿瘤的

10、发生、开展有关。tifeevan等发现yplb1和yp2a13基因型可能均与女性早期肺癌的易感性有关。3yp450与肺癌的治疗3.1yp450与抗癌药物的代谢药物代谢是药物在体内消除的主要途径,药物代谢酶在药物的代谢解毒、代谢活化中起重要作用。yp450催化构造上不相关的外源性和内源性化合物,通过分解代谢使药物失活或催化前体药物使其活化。例如肺癌化疗常用的环磷酰胺(ylphsphaide,pa)和异环磷酰胺(ifsfaide,ifa)等烷化抗癌药物需要yp450的代谢激活才能转变为细胞毒剂,参与pa和ifa代谢活化的yp450主要有yp286、yp3a4及yp29等。pa和ifa经过yp450

11、的催化代谢后有两条代谢途径:一条是4-羟化作用产生抗肿瘤细胞的细胞毒剂4-羟基化合物,另一条是产生具有神经毒性作用的n-去氯基化合物。3.2yp450与肺癌化疗个体化化疗是治疗晚期肺癌的主要方法之一,临床上我们经常可以看到一样剂量的药物在疗效和毒性反响方面存在很大的个体差异,这种差异是由于个体对药物在吸收、分布,尤其是转运和代谢方面不同引起的。yp450基因多态性是药物代谢速率存在明显个体差异的主要原因之一,近年来,人们越来越关注yp450与肺癌化疗个体化关系的研究。例如:kuar等通过定向改变yp2bi的基因型以增强其对pa和ifa的代谢活化,获得了比拟理想的效果。yp3a4是参与长春瑞滨(

12、vinrelbinevrl)肝内代谢的主要酶,它通过yp3a4特有的抑制剂底物三乙酰竹桃霉素和抗yp3a抗体发挥作用来抑制vrl的生物转化。yp19即芳香化酶,yaat等研究发现64%的日本非小细胞肺癌(nsl)绝经后女性患者几乎都表达yp19,除肿瘤分期外,ypl9的表达与临床和病理参数及其它yp450的表达无关,这说明芳香化酶抑制剂可能是绝经后nsl女性患者一个有效的治疗方法。还有研究说明yp24参与1,25-hd3的代谢,经常表达于nsl细胞,而1,25-hd3能限制肺癌细胞的增殖和转移潜能,肺部肿瘤中yp24a1表达的增加可能会限制1,25-hd3的活性,这说明yp24a1可能是肺癌治疗的一个可选择的靶向基因。4yps的临床应用现状与展望细胞色素p450家族是机体内药物生物转化的主要酶系,它参与药物代谢的许多关键步骤。因yps在肿瘤的形成和开展中有重要作用,把yp450作为药物治疗的靶点,利用天然或合成小分子靶向yps在肺癌的预防和治疗中有宏大的应用前景。进一步深化研究其遗传多态性与肺癌易感性的关系,将有助于更好地理解生物过程的调控及肿瘤病因,有效地预防环境致癌物、化学毒物和药物等外源化合物引起的肺部肿瘤,并能指导其预后。肺癌的化疗结果受许