抗菌药物合理用药

1、关于抗菌药物合理用药1第一张，PPT共一百零一页，创作于2022年6月2 前 言 微生物感染致死病例中，急性呼吸道感染、 感染性腹泻、麻疹、艾滋病、疟疾、结核 占85%以上 感染性疾病的病原体对一线抗菌药物的耐药 率逐渐增高，对二、三线抗菌药物耐药性也 在发生，并逐渐严重影响着抗菌药物的疗效 耐药菌所致医院获得性感染发生率增加; 病毒和寄生虫的耐药性也在不断增加 病原体耐药性的发生和发展，已严重威胁 民众健康和社会稳定 第二张，PPT共一百零一页，创作于2022年6月3葡萄球菌对青霉素耐药率 90 %肺炎球菌对青霉素耐药率40 %甲氧西林耐药金葡萄发生率20 % 80 %喹诺酮类耐药大肠杆菌

2、50 % 70 %喹诺酮类耐药幽门螺杆菌 82 %肺炎球菌耐大环内酯类药物发生率 70 %结核杆菌多重耐药性迅速发展 致病菌耐药性的发生与扩散第三张，PPT共一百零一页，创作于2022年6月4Blood cultures with growth of Staphylococcus aureus. The share of Meticillin-resistant strains (MRSA) England & Wales 1989-2002耐甲氧西林金葡菌( MRSA )在临床血培养中发生频度Years第四张，PPT共一百零一页，创作于2022年6月5耐青霉素肺炎球菌(23F)全球蔓延分布图

3、( WHO 2002 )从西欧蔓延北美、南美、非洲及东亚地区第五张，PPT共一百零一页，创作于2022年6月耐青霉素的肺炎球菌耐药率(%) 耐青霉素的肺炎球菌（非易感）与门诊青霉素使用之间的相关性 第六张，PPT共一百零一页，创作于2022年6月7 1980年-1992年,感染性疾病死亡率 增加58%，其中呼吸道感染增加20%， 脓毒血症增加83%感染性疾病呈上升趋势。抗生素药费约占医院总药费的 20%50%，美国每年用于药物耐药的费用达 40亿美元,且仍在增长 感染性疾病在美国第七张，PPT共一百零一页，创作于2022年6月8 “新生的、能抵抗所有药物的超级细 菌，将把人类带回感染性疾病肆意

4、横 行的年代.” WHO 警告 “长此不返，人类将面临没有抗菌药物 可用的威胁,进入后抗生素时代.” ( A potential post-antibiotic era ) 专家担扰Antibiotic resistance The faceless threat第八张，PPT共一百零一页，创作于2022年6月9 制药工业无法及时生产提供有效的抗生素以控制迅速产生的细菌耐药，病人与医生在耐药细菌感染面前束手无策, 面临无抗生素可用的可怕局面 后抗生素时代第九张，PPT共一百零一页，创作于2022年6月10过度使用抗菌药物( overuse )针对轻微感染或病毒感染使用抗菌 药物 ( incor

5、rect indication )抗菌药物用量不足,疗程不足 ( underuse )促进致病菌耐药性产生的关键因素第十张，PPT共一百零一页，创作于2022年6月11 抗生素应用不当, 选择性保留耐药能力强的致 病菌，产生选择压力（selective ressure） 抗生素广泛用于农业与畜牧业也是造成耐药 的一个不可忽略的原因 细菌通过耐药质粒向敏感细菌传递耐药性， 使细菌耐药性扩散 在滥用抗生素选择压力下的耐药已成为严重 的临床问题 细菌耐药性扩散第十一张，PPT共一百零一页，创作于2022年6月12 （The World Health Assembly, WHA）个人利益对未来结果-一

6、个难以取得平衡的问题A difficult balance第十二张，PPT共一百零一页，创作于2022年6月13 各成员国采取措施鼓励正确使用价格合适的抗菌药物禁止非执业医药人员自行处方使用抗菌药物规范医药行为，阻止耐药菌扩散加强立法，禁止假冒伪劣抗菌药物的生产销售和流通， 禁止在非正规市场销售抗菌药物减少在食用畜类动物中使用抗菌药物鼓励建立检测耐药菌、监测抗菌药物使用量及使用 模式的有效体系，评价控制抗菌药物使用措施的影响 世界卫生大会的敦促 (1998)（The World Health Assembly, WHA）第十三张，PPT共一百零一页，创作于2022年6月14 目的：延缓耐药菌的

7、出现 减少耐药菌的扩散 措施：减少感染性疾病的传播 完善获取合格抗菌药物的途径 改善抗菌药物的使用 加强卫生系统的监控能力 加强规章制度和立法强度 鼓励开发合适的新药和疫苗WHO遏制抗微生物药物耐药性的全球战略第十四张，PPT共一百零一页，创作于2022年6月15 医师与药师 加强继续教育 充分认识抗菌药物耐药性发展的严重性 对常见感染性疾病的正确诊断和处理 注意分析影响处方习惯的因素 加强对患者合理使用抗菌药物的卫生宣教 注意疾病的预防（包括免疫接种）和感染控制 合理使用抗菌药物的干预措施（1）第十五张，PPT共一百零一页，创作于2022年6月16 医师与药师 将医生和药师的执业注册要求和

8、继续教育挂钩 加强临床监督，改善抗菌药物使用, 监督处方和发药行为 授权处方管理者控制抗菌药物使用 鼓励制定和使用抗菌药物治疗指南合理使用抗菌药物的干预措施（2）第十六张，PPT共一百零一页，创作于2022年6月17医 院制定并定期更新感染疾病治疗指南及医院 抗菌药物 处方集成立药物治疗委员会( Drug and Theraputics Committees)，负责监督抗菌药物使用监测抗菌药物的使用，包括选定用量及给药途径加强微生物学实验室建设、负责病原菌鉴定及 药敏试验并报告相关结果完善病原菌耐药性的流行病学监测报告， 并通报医师 和感染控制部门合理使用抗菌药物的干预措施（3）第十七张，PP

9、T共一百零一页，创作于2022年6月18抗菌药物在食用畜类动物中的使用食用畜类动物疾病控制用抗菌药物，应建立处方制中止或尽快分阶段停止抗菌药物作为生长促进剂的使用建立国家级监测系统，控制在食用动物中使用抗菌药物食用动物应用抗菌药物，应引入安全评估的许可证制度监测致病微生物耐药性的发生与扩展制定兽医指南，减少食用畜类动物滥用和误用抗菌药物合理使用抗菌药物的干预措施（4）第十八张，PPT共一百零一页，创作于2022年6月19各国政府及卫生系统 ( 1 ) 建立国家级跨部门权力机构 负责抗菌药物使用及耐药性发生的实际数据 监督相关规定的实施 唤起医药界及社会对抗菌药物耐药性的警觉 严格药品分类管理制

10、度： 抗菌药物仅能通过处方获取合理使用抗菌药物的干预措施（5）第十九张，PPT共一百零一页，创作于2022年6月20各国政府及卫生系统 ( 2 ) 确保上市抗菌药物，安全、有效、质量可控 建立并定期更新抗菌药物国家标准治疗指南， 并鼓励 执行 建立与国家标准治疗指南配套的基本药物目录， 保障抗菌药品的供应和质量 提高免疫覆盖率，加强对其他疾病的预防措施， 减少对抗菌药物的需求合理使用抗菌药物的干预措施（6）第二十张，PPT共一百零一页，创作于2022年6月21各国政府及卫生系统 ( 3 ) 将合理使用抗菌药物或遏制耐药性的 重要性写入医药学教育大纲 确保医生能获得已批准的每种抗菌药物 的处方说

11、明 对常见病原菌耐药性开展流行病学监测 建立重大感染性疾病的监测系统合理使用抗菌药物的干预措施（7）第二十一张，PPT共一百零一页，创作于2022年6月22药物与疫苗的开发鼓励开发新药和疫苗，并提供激励机制建立快捷通道，促进有效新药安全进入市场对新型抗菌药物和疫苗提供合适的专利保护改进新的基本药物生产合理使用抗菌药物的干预措施（8）第二十二张，PPT共一百零一页，创作于2022年6月23遏制病原菌耐药性的国际性干预 建立国际网络，实施抗菌药物耐药性监测, 并提供相关信息 支持与WHO治疗指南相符的药品捐赠 鼓励建立国际调查小组，授权对药厂进行有效评价 加强国际监督，打击假冒伪劣抗菌药物的生产和

12、销售 激励研发针对被忽视疾病的新药和疫苗 建立遏制抗菌药物耐药性的研究基金机构合理使用抗菌药物的干预措施（9）第二十三张，PPT共一百零一页，创作于2022年6月24 负责合理用药的监督、指导、评价开展药物安全性监测，特别是对用药失误、 滥用药物的监测指导医师开展药物不良反应监测和报告开展抗菌药物临床应用监测， 协助临床做好细菌耐药监测为患者提供合理用药的咨询服务， 积极推广个体化给药方案临床药学专业技术人的责任卫生部医院管理评价指南（试行） 2005.3.30第二十四张，PPT共一百零一页，创作于2022年6月25从2004年7月1日起，未列入非处方药药品目录的各种抗菌药物（包括抗生素和磺胺

13、类、喹诺酮类、抗结核、抗真菌药物），在全国范围内所有零售药店必须凭执业医师处方才能销售。各级药品监督管理部门应根据药品分类管理的有关规定，及时要求本辖区内零售药店做好抗菌药物凭执业医师处方销售的准备工作。2004年7月1日后不按规定销售的，一经发现，要依据药品流通监督管理办法（暂行）（国家药品监督管理局令第7号）的规定进行查处。关于加强零售药店抗菌药物销售监管促进合理用药的通知国食药监安 2003 289号 第二十五张，PPT共一百零一页，创作于2022年6月26各级药品监督管理部门要按照药品不良反应监测管理办法（国药管安1999401号）的有关规定，加强对抗菌药物不良反应的监测，保障人民群众

14、用药安全。各级药品不良反应监测中心要密切监测抗菌药物不良反应的发生情况，并加强抗菌药物不良反应发生发展趋势的分析和研究，发现问题及时报告。关于加强零售药店抗菌药物销售监管促进合理用药的通知国食药监安 2003 289号 第二十六张，PPT共一百零一页，创作于2022年6月27各级药品监督管理部门要结合零售药店抗菌药物凭执业医师处方销售工作，按照处方药与非处方药分类管理办法（试行）（国家药品监督管理局令第10号）、处方药与非处方药流通管理暂行规定（国药管市1999454号）及我局下发的药品分类管理的各项规定和要求，加强药品分类管理制度的检查工作，切实加强抗菌药物的监督管理。要认真检查本辖区流通领

15、域处方药与非处方药分类管理制度的落实情况，特别要检查注射剂、抗菌药物凭执业医师处方销售的执行情况，加大推进药品分类管理的步伐。关于加强零售药店抗菌药物销售监管促进合理用药的通知国食药监安 2003 289号 第二十七张，PPT共一百零一页，创作于2022年6月28各级药品监督管理部门要根据本地区实际情况，按照我局关于开展加强抗菌药物监管促进合理用药宣传活动的通知 （国食药监安2003286号）的精神，在本辖区范围内积极组织开展形式多样的宣传活动，提高社会各界的认识，引导公众在医生指导下合理使用抗菌药物，配合监管工作的开展 关于加强零售药店抗菌药物销售监管促进合理用药的通知国食药监安 2003

16、289号 第二十八张，PPT共一百零一页，创作于2022年6月29加强抗菌药物的监督管理，促进合理用药，是一项广泛而长期的重要工作，关系人民群众的健康和生命安全，尽管存在很多困难，我们要把国家和民族的利益放在首位，认真履行职责，竭尽全力做好工作，保障人民群众用药安全有效，不断提高我国药品监督管理水平关于加强零售药店抗菌药物销售监管促进合理用药的通知国食药监安 2003 289号 国家食品药品监督管理局二三年十月二十四日第二十九张，PPT共一百零一页，创作于2022年6月30抗菌药物不合理使用是一个影响人类健康的重大问题。抗菌药物的不合理使用，不仅增加了药品不良反应和药源性疾病的发生，同时造成了

17、细菌耐药性的增长，严重威胁着广大人民群众的身体健康和生命安全。此问题已引起医药卫生界及社会的极大关注，我局将在近期作出关于加强抗菌药物监管的相关规定为配合加强抗菌药物监管工作的开展，我局决定从2003年11月份开始至2004年上半年在全国范围内开展“加强抗菌药物监管促进合理用药”的宣传活动，现就有关事宜通知如下：关于开展加强抗菌药物监管促进合理用药宣传活动的通知国食药监安2003286号 第三十张，PPT共一百零一页，创作于2022年6月31宣传活动的目的： 通过对不合理使用抗菌药物增加药品 不良反应的发生、造成细菌耐药的严重性和 危害性的宣传，逐步改变群众自我购买、 使用抗菌药物的习惯，引导

18、公众在医生指导 下使用抗菌药物，促进抗菌药物的合理使用宣传对象： 药品生产、经营、使用单位和公众关于开展加强抗菌药物监管促进合理用药宣传活动的通知国食药监安2003286号 第三十一张，PPT共一百零一页，创作于2022年6月32各级食品药品监督管理部门要结合本地区实际情况， 积极在本地区范围内开展形式多样的宣传活动， 普及抗菌药物合理使用方面的知识， 提高社会各界对药品分类管理和合理用药的认识为促进宣传活动的开展，我局将印刷宣传张贴画和合理用药小册子，向各省级食品药品监督管理部门发送。各级食品药品监督管理部门要及时向本地区零售药店和医疗机构发放、张贴，各地可根据实际情况自行编印、加印有关宣传

19、材料广为宣传关于开展加强抗菌药物监管促进合理用药宣传活动的通知国食药监安2003286号 第三十二张，PPT共一百零一页，创作于2022年6月33结合加强抗菌药物监管，促进合理用药宣传 活动，开展处方药和非处方药分类管理检查， 加大监管力度各省、自治区、直辖市食品药品监管局要加强对抗菌药物使用的指导，积极做好合理使用抗菌药物的宣传工作，并将宣传计划和安排报我局药品安全监管司，宣传活动结束后及时将情况上报我局 国家食品药品监督管理局二三年十月二十三日关于开展加强抗菌药物监管促进合理用药宣传活动的通知国食药监安 2003 286号 第三十三张，PPT共一百零一页，创作于2022年6月34加强抗菌药

20、物的监督管理，促进合理用药，是一项广泛而长期的重要工作，关系人民群众的健康和生命安全，尽管存在很多困难，我们要把国家和民族的利益放在首位，认真履行职责，竭尽全力做好工作，保障人民群众用药安全有效，不断提高我国药品监督管理水平关于加强零售药店抗菌药物销售监管促进合理用药的通知国食药监安 2003 289号 国家食品药品监督管理局二三年十月二十四日第三十四张，PPT共一百零一页，创作于2022年6月35抗菌药物临床应用的基本原则抗菌药物临床应用的管理各类抗菌药物的适应症和注意事项各类细菌性感染的治疗原则及病原治疗 中 华 医 学 会 中华医院管理学会药事管理专业委员会 中国药学会医院药学专业委员会

21、抗菌药物临床应用指导原则 卫生部 2004.10. 9第三十五张，PPT共一百零一页，创作于2022年6月36诊断为细菌性感染者，方有指征应用抗菌药物尽早查明感染病原，根据病原种类及细菌 药物敏感试验结果选用抗菌药物按照药物的抗菌作用特点及其体内过程特点 选择用药抗菌药物治疗方案应综合患者病情、病原菌 种类及抗菌药物特点制订抗菌药物治疗性应用的基本原则第三十六张，PPT共一百零一页，创作于2022年6月37品种选择给药剂量给药次数给药途径疗程联合应用有明确指征抗菌药物治疗方案第三十七张，PPT共一百零一页，创作于2022年6月38明确适应证： 根据患者感染性疾病及致病菌的种类、 致病菌药物敏感

22、试验及药物抗菌谱, 选定 抗菌药物制定合理用药方案： 从实际出用，用药力争 “能窄不广”：尽量使用窄谱抗菌药 “能低不高”：尽量使用基本药物 “能少不多”：减少不必要的联合应用合理使用抗菌药物（1） 医药工作者的责任第三十八张，PPT共一百零一页，创作于2022年6月39抗菌药物联合应用原则 致病菌未明确的严重感染 应用单一药物难以控制的严重感染 抗菌药不易分布到达部位的感染 （心内膜炎， CNS感染） 慢性迁延性感染，抗菌药物应用可能产生 耐药性者 通过联合用药，适当降低各药剂量， 以期减少 ADRs合理使用抗菌药物（2） 医药工作者的责任第三十九张，PPT共一百零一页，创作于2022年6月

23、40抗菌药物的预防应用 存在大量滥用现象，故应强调慎用外科手术预防用药： 清洁手术：无污染，不用 清洁-污染手术：应用； 手术时间长，组织损伤严重者，应用 污染手术：开放性、受污染创伤，应用合理使用抗菌药物（3） 医药工作者的责任第四十张，PPT共一百零一页，创作于2022年6月41外科手术抗菌药物的预防应用 药物选择：视预防目的而定 选用毒性较低抗菌药物 （以一、二代头孢菌素为主） 针对可能产生感染的致病菌 （参考院内监测到的致病菌） 用药时机： 手术前 1 小时用药，保证手术切口时药物起效 术后预防用药时间不超过 24 小时合理使用抗菌药物（4） 医药工作者的责任第四十一张，PPT共一百零

24、一页，创作于2022年6月42避免无指征滥用抗菌药物 病毒性感染如上呼吸道感染、感冒、 婴幼儿秋季腹泻 不明原因的发热、应积极探求病因， 不宜轻易使用抗菌药物 合理使用抗菌药物（5） 医药工作者的责任第四十二张，PPT共一百零一页，创作于2022年6月43抗菌药物的局部应用 可用于眼、耳、鼻腔及面部小范围局部皮肤感染， 短期使用为宜 包裹厚壁脓腔内注入抗菌药物 避免大面积感染的长期局部应用， 以免致病菌产生耐药性 局部注入治疗，应尽量避免 必要时应慎选药物品种、剂量、浓度及配伍。 宜用不易吸收、不易 耐药、不易致过敏、 刺激性小的药物 合理使用抗菌药物（6） 医药工作者的责任第四十三张，PPT

25、共一百零一页，创作于2022年6月44强化感染性疾病治疗的全局观 人体最终消灭致病菌，有赖免疫系统参入 忽视人体内在因素及忽视综合治疗措施， 是抗菌治疗失败的重要原因之一 综合治疗： 局部病变的治疗：脓疡引流，异物清除； 有效纠正营养不良，水电解质失衡及 血液循环障碍等病理情况合理使用抗菌药物（7） 医药工作者的责任第四十四张，PPT共一百零一页，创作于2022年6月45过敏反应：最严重、最常见 过敏性休克（青霉素、链霉素、头孢菌素等） 各种皮疹如荨麻疹、斑丘疹等（青霉素、链霉素等）消化道反应：多见于四环素类、大环内酯类、抗真菌类二重感染(superinfection)或菌群失调： 多见于广谱

26、抗菌药物血液系统损害：如氯霉素神经系统损害： 氨基苷类所致耳毒性，致听力损害肝损害：大环内酯类，四环素类，氯霉素等肾损害：氨基苷类、磺胺类、头孢噻啶等 医药工作者的责任 重视抗菌药物的不良反应（ADRs） 第四十五张，PPT共一百零一页，创作于2022年6月46严格掌握用药指征，杜绝滥用医药工作者熟悉各类抗菌药物药理学特征的及相关 药物 ADRs 防治方法注意合理选用给药途径： 凡口服有效，不必注射； 凡肌内注射有效，不应静脉注射； 必须注射用药，应尽可能减少注射次数， 采用相应 “序贯疗法” 特殊人群用药，应加强药物监测加强 ADR 报告与监测理念的宣传和实施 及时发现和报告ADR，以避免和

27、减轻 ADR 损害抗菌药物不良反应防治 医药工作者的责任第四十六张，PPT共一百零一页，创作于2022年6月47抗菌药物实行分级管理 各医疗机构应结合本机构实际， 根据抗菌药物特点、临床疗效、细菌 耐药、 不良反应以及当地社会经济 状况、药品价格等因素，将抗菌药物 分为非限制使用、限制使用与特殊使用 三类进行分级管理。 第四十七张，PPT共一百零一页，创作于2022年6月48非限制使用：经临床长期应用证明安全、有效，对 细菌耐药性影响较小，价格相对较低的抗菌药物限制使用：与非限制使用抗菌药物相比较，这类药物 在疗效、安全性、对细菌耐药性影响、药品价格等某 方面存在局限性，不宜作为非限制药物使用

28、特殊使用： -不良反应明显，不宜随意使用或临床需要倍加保护， 以免细菌过快产生耐药而导致严重后果的抗菌药物 -新上市的抗菌药物，其疗效或安全性方面的临床资料 尚少，或并不优于现用药物者 -价格昂贵的药品抗菌药物分级原则第四十八张，PPT共一百零一页，创作于2022年6月49一般对轻度与局部感染患者，首选非限制使用 抗菌药物进行治疗严重感染、免疫功能低下者合并感染或病原菌 只对限制使用抗菌药物敏感时，选用限制使用 抗菌药物治疗特殊使用抗菌药物的选用，应从严控制抗菌药物分级管理办法第四十九张，PPT共一百零一页，创作于2022年6月50 非限制使用抗菌药物处方： 由临床医师可根据诊断和患者具体 病

29、情开具限制使用抗菌药物： 应由具有主治医师以上专业技术职务 任职资格的医师根据患者的病情开具， 并签名负责分级管理办法(1)第五十张，PPT共一百零一页，创作于2022年6月51特殊使用抗菌药物：患者病情需要应用， 应有严格临床用药指征或确凿依据，经抗感染 或有关专家会诊同意后开具。处方需经具有 高级专业技术职务任职资格医师签名。紧急情况下临床医师可以越级使用高于权限 的抗菌药物，但仅限于1天用量。分级管理办法（2）第五十一张，PPT共一百零一页，创作于2022年6月52抗菌药物治疗的药理学基础给药方案血药浓度组织体液药物浓度药理毒理效应感染部位药物浓度抗菌效应吸收、分布代谢、排泄 药动学（P

30、K） 药效学（PD） Cmax;MIC;AUC;TMIC,CTTF Ka;Vd;T1/2 第五十二张，PPT共一百零一页，创作于2022年6月 根据PK/PD研究，可推测每日的用药剂量和 用药间隔，以期使治疗方案最佳化； 了解重要靶器官药物摄入特征及用药方案对 靶器官的影响，以期使不良反应最小化； 能提示耐药的风险。针对不同感染推荐和使用 的药物剂量。动物的PK/PD有利于早期化合物筛选;人体的PK/PD研究是临床研究的杠杆;用于确定剂量与抗菌活性的关系.抗菌药物的PK、 PD研究 药效学（PD）药代动力学（PK）第五十三张，PPT共一百零一页，创作于2022年6月主要药效学参数： AUC/M

31、IC Cmax/MIC TMIC (药物浓度维持在MIC以上持续的时间) PAE（抗生素后效应） CTTF（组织靶点游离药物浓度）抗菌药物的PK、 PD研究第五十四张，PPT共一百零一页，创作于2022年6月55 MIC与 MBC - 药效的灵敏指标- 与时程活性无关活性时程：杀菌率与增加药浓度效果(浓度依赖性：时间依赖性杀菌）持续效应: 抗菌后效应(PAE） 抗菌后亚最小抑菌浓度药效(PASME) 抗菌后白血球增强作用(PALE)组织靶点游离药物浓度（ CTTF）抗菌药物活性的传统评估指标第五十五张，PPT共一百零一页，创作于2022年6月56时间(小时)浓度AUCMIC(最小抑菌浓度)有意

32、义的参数药动学/药效学预测药物疗效Craig W. Pharmacokinetic/Pharmacodynamic Parameters: Rationale for Antibacterial Dosing of Mice and Men. Clin Infect Dis. 1998; 26:1-12.峰浓度药物浓度大于MIC的时间曲线下面积: 药物浓度 MIC的时间 峰浓度/MIC 比值 AUC/MIC 比值第五十六张，PPT共一百零一页，创作于2022年6月57时间依赖性抗菌药物(time-dependent killers)： 药物峰浓度相对不重要，而药物维持于病原菌 最低抑菌浓度(M

33、IC)以上的时间（Time above MIC) 对于病原菌的清除甚为重要。 药效学参数为：TMIC，浓度依赖性抗菌药物(concentration-dependent killers)： 药物的峰浓度（Cmax) 越高，病原菌清除越快. 药效学参数为： AUC/MIC、 Cmax/MIC 抗菌药物根据药动/药效特征的分类第五十七张，PPT共一百零一页，创作于2022年6月58MIC青霉素头孢菌素类氨基苷类喹诺酮类 TimeMIC(时间依赖性杀菌)MICAUC 24 （peak)/MIC(浓度依赖性杀菌)药物动力学/药效学特征Craig W. Pharmacokinetic/Pharmacod

34、ynamic Parameters: Rationale for Antibacterial Dosing of Mice and Men. Clin Infect Dis. 1998; 26:1-12.第五十八张，PPT共一百零一页，创作于2022年6月59MIC大环内酯类 利奈唑烷 吉多莱次 克林霉素四环素族 链阳性菌素万古霉素 三唑AUC24 /MIC(时间-浓度依赖性杀菌)Craig W. Pharmacokinetic/Pharmacodynamic Parameters: Rationale for Antibacterial Dosing of Mice and Men. Cli

35、n Infect Dis. 1998; 26:1-12.这类药物的杀菌效果为时间-浓度依赖性,持续时间与曲线下面积相关.AUC 越高杀菌活性越强。介于时间-浓度依赖性抗菌药物第五十九张，PPT共一百零一页，创作于2022年6月60感染鼠模型药动/药效参数与药物疗效的相关性药物浓度大于MIC的时间 AUC(Cmax)：MIC AUC ：MIC青霉素 氨基苷甙 吉多莱次头孢菌素 氟喹诺酮 阿奇霉素碳青霉烯类 甲硝唑 万古霉素Aztreonem 棘白菌素 克林霉素氟胞嘧啶 Echinocandins 利奈唑烷 氯林可霉素 链阳性菌大环内酯 三唑类 四环素时间依赖性浓度依赖性介于时间、浓度依赖性第六十

36、张，PPT共一百零一页，创作于2022年6月61抗菌药物的药动/药效参数大小,对于治疗不同种类的动物与人类的感染有相似性动物研究结论可以预测抗菌药物在人类的抗菌活性。在得到临床资料有困难的情况下，对于设计临床给药方案有参考价值药动/药效参数与药物疗效的相关性第六十一张，PPT共一百零一页，创作于2022年6月62时间依赖性抗生素Time-dependent killers第六十二张，PPT共一百零一页，创作于2022年6月63时间依赖性抗生素(time-dependent killers) - 头孢氨苄在体外的抗菌实验20世纪70年代日本家藤博提出细 菌成活 率细菌接触时间第六十三张，PPT共

37、一百零一页，创作于2022年6月64实验结果提示：当含头孢氨苄药液浓度1 MIC，4 MIC与细菌接触 时间为2 h 时，细菌存活率均为100 %， 接触时间延长至4 h 时，细菌存活率仅为2 %。影响头孢氨苄杀菌活性的主要因素是药物浓度 （1 MIC）作用于细菌时间的长短，而与浓度的 增加关系不大。 时间依赖性抗生素(time-dependent killers)第六十四张，PPT共一百零一页，创作于2022年6月65抗生素杀菌效果及速度受抗生素接触时间 的影响要大于受抗生素浓度的影响抗生素在体内的杀菌作用主要取决于药物 在血与组织中的浓度维持在最低抑菌浓度 （MIC）以上的时间，与药物峰浓

38、度关系不大 时间依赖性抗生素(time-dependent killers)第六十五张，PPT共一百零一页，创作于2022年6月66时间(h)-头孢氨苄的体外杀菌试验图示:曲线1:细菌与CEX接触2小时后洗去药液,停4小时后再接触2小时,细菌存活率同对照组(高)曲线2:细菌与CEX接触4小时,细菌存活率明显长时间下降(低于曲线1)两者有显著性差异.时间依赖性抗生素(time-dependent killers)第六十六张，PPT共一百零一页，创作于2022年6月67第六十七张，PPT共一百零一页，创作于2022年6月68第六十八张，PPT共一百零一页，创作于2022年6月69在动物与人体的-内

39、酰胺类血药浓度超过MIC维持时间的必需百分比与药效的关系Craig, Andes. Pediatr Infect Dis J. 1996;15:255. Dagan et al. J Infect Dis. 1997;176:1253.Gwaltney and Scheld studies.头孢菌素青霉素死亡率(%)第六十九张，PPT共一百零一页，创作于2022年6月70所有的-内酰胺类、氯林可霉素与大环内酯（阿奇霉素除外） 药物浓度高于 MIC的维持时间是与 药效相互关联的主要参数时间依赖性抗生素(time-dependent killers)第七十张，PPT共一百零一页，创作于2022年6

40、月71 合理应用 时间依赖型抗生素的关键 药物使用后24小时内有40%60%的 时间,体内血药浓度超过致病菌MIC时, 抗菌疗效最佳 第七十一张，PPT共一百零一页，创作于2022年6月72 有效、合理的给药方案： -掌握投药时间间隔 此类抗生素（青霉素、头孢菌素）半衰期短、后效应 （PAE）几乎无或短，推荐间隔4h、6h或8h给药（多次给药）。 随意延长给药间隔，将无法保证 T MIC超过 40-50 %. 对于高MIC病原菌甚至可采用持续静脉输注的方法。合理应用时间依赖型抗生素的关键第七十二张，PPT共一百零一页，创作于2022年6月73 20世纪70-80年代,国外先后研制头孢菌素及大环

41、内酯 类的缓释制剂，从制剂上优化药物体内暴露时间. （延长药物体内维持浓度超过MIC以上的时间） 日本SHIONOGI- 头孢氨苄缓释胶囊 美国ELLILLY- 头孢克洛缓释片 美国ABOTT- 克拉霉素缓释片 抗生素缓释制剂的研制第七十三张，PPT共一百零一页，创作于2022年6月74 我国缓释技术应用于抗生素的研究起步较晚 20世纪90年代上海医工院率先将缓释技术 应用于抗生素领域，研制成功了第一个 抗生素缓释制剂“头孢氨苄缓释胶囊”， 随后开发头孢克洛缓释胶囊。 抗生素缓释制剂的研制情况第七十四张，PPT共一百零一页，创作于2022年6月75浓度依赖性抗生素Concentration-d

42、ependent killers第七十五张，PPT共一百零一页，创作于2022年6月 当药物浓度低于最高抗菌浓度时，其抗菌活性 随着药物浓度的升高而增强，药物达到最高浓 度时，其抗菌活性最大 若再增加药物浓度其抗菌活性不仅不再增强， 有时其抗菌活性反而下降 浓度依赖性抗生素Concentration-dependent killers第七十六张，PPT共一百零一页，创作于2022年6月77药动/药效参数同左氟沙星治疗白细胞减少症小鼠大腿肺炎链球菌感染的相关性 24小时AUC/MIC 峰值/MIC 血药浓度大于MIC的时间24小时Log10CFU/大腿第七十七张，PPT共一百零一页，创作于202

43、2年6月喹诺酮类（小鼠/人体）对革兰氏阴性细菌药效与24小时AUC/MIC比值的关系Craig, CID (in Press)Forrest et al. AAC 37:1073, 1993死亡率(%)第七十八张，PPT共一百零一页，创作于2022年6月79氟喹诺酮类24小时AUC/MIC比值与肺炎链球菌感染患者的死亡率Craig, CID (in Press)24小时AUC/MIC死亡率(%)第七十九张，PPT共一百零一页，创作于2022年6月80氟喹诺酮对抗社区获得呼吸道肺炎链球菌感染的药效学58位患者参加左氧氟沙星与加替沙星的对比试验24小时游离药物AUC/MIC比值小于33.7时,微生

44、物学反应几率为64%24小时游离药物AUC/MIC比值大于33.7时,为100%Ambrose et al AAC 45:2793, 2001 24小时游离药物AUC/MIC杀灭率(%)第八十张，PPT共一百零一页，创作于2022年6月81氟喹诺酮类治疗链球菌性肺炎的临床疗效 左氟沙星AUC/MIC的比值为30 时，效果持续24小时, 治疗败血症成功率高.AUC/MIC的比值小于15时, 有治疗失败的病例. (Preston et al JAMA)第八十一张，PPT共一百零一页，创作于2022年6月82氟喹诺酮类的药效学 达到90 100 % 的感染动物模型的存活率时, 所需24小时动物血中A

45、UC/MIC比值大小不等: 免疫健全动物肺炎链球菌感染时大约为25, 免疫缺陷动物革兰氏阴性细菌感染时大约为100. 24小时AUC/MIC比值25相当24小时平均Cmin的1倍, 24 小时AUC/MIC比值100相当24小时平均Cmin 4倍。第八十二张，PPT共一百零一页，创作于2022年6月83环丙沙星24小时AUCMIC比值为25 时， 治疗肺炎链球菌感染可获最高生存率。环丙沙星24小时AUCMIC比值为12左右, 临床病例中, 有相当部分治疗失败和出现与 肺炎链球菌脑膜种植相关的多重感染. 24小时AUCMIC比值超过3040时, 患者中未发现相似的治疗失败或多重感染。环丙沙星的药

46、效学第八十三张，PPT共一百零一页，创作于2022年6月84氨基苷类抗生素的临床研究证明： 治疗有效的患者与无效患者之间Cmax / MIC 有显著性差异。 Cmax / MIC达 8 10 时，有效率达 90 %。 Cmax 高于MIC 10 - 12倍以上，才能取得理想 的抗菌疗效。氨基苷类的药效学第八十四张，PPT共一百零一页，创作于2022年6月85 氨基苷类的药效学 氨基苷类抗生素杀菌作用属浓度依赖性 氨基苷类抗生素无论其半衰期长短 日剂量1次应用与分成23次应用相比 其药效不变或更好 肾毒性及高频耳毒性反而降低 每天只用1次，疗效肯定第八十五张，PPT共一百零一页，创作于2022年

47、6月86浓度依赖性的杀菌作用, 药效时间长给药方案的目标，靶浓度增加到最大限度AUC/MIC（AUIC）、Cmax与MIC比值是与药效 相关的主要参数氨基苷类、喹诺酮类, 甲硝唑与两性霉素B抗菌活性第八十六张，PPT共一百零一页，创作于2022年6月87增加Cmax /MIC增加24小时AUC/MIC 即AUIC氨基苷类药物给药： 每日二次 全日剂量一次给药（SDD）合理给药的关键第八十七张，PPT共一百零一页，创作于2022年6月88 SDD（Single Daily Dosing） -日剂量单次给药方案 大剂量单次给药增加Cmax，从而提高Cmax、 AUC与MIC之比，提高杀菌力.第八十

48、八张，PPT共一百零一页，创作于2022年6月89 大量的动物实验及临床研究证实： SDD对于氨基苷类药物可提高抗菌疗效， 并使肾毒性、耳毒性减少（或不变）- 如：amikacin、tobramycin 、netilmicin SDD对于喹诺酮类药物，国内外争议较大. 目前，FDA通过了左氧氟沙星、加替沙星、 莫西沙星采用SDD；环丙沙星也正在申请 FDA的批准SDD（Single Daily Dosing）第八十九张，PPT共一百零一页，创作于2022年6月90时间依赖性抗生素： 要求维持在MIC以上时间超过给药间隔的40%（青霉素类）至50%（头孢类）。 血清浓度达到MIC值的45倍，其杀菌作用即 处于饱和状态，增加给药剂量一般不改善疗效。浓度依赖性抗生素： 治疗中、轻度感染时Cmax/MIC为4-8；严重感染时 大于8为宜. AUC/MIC作为强度指数在治疗中、轻度感染时宜 为100-300；严