先天性代谢病

1、关于先天性代谢病第一张，PPT共四十三页，创作于2022年6月1本章内容提示先天代谢病的类型几种疾病发病分子机制、疾病相关基因定位、疾病的遗传方式。 氨基酸代谢病：白化病 PKU 糖代谢病：半乳糖血症 糖原贮积症 嘌呤代谢病：自毁容貌综合征 受体蛋白病：家族性高胆固醇血症第二张，PPT共四十三页，创作于2022年6月21908年，Garrod A在皇家伦敦医学院发表了题为“先天性代谢缺陷”的著名报告，他公布了四种人类罕见疾病： 尿黑酸尿症 戊糖尿症 胱氨酸尿症 白化病 Garrod 对尿黑酸尿症的开拓性的研究开辟了生化遗传学这一领域一、“先天代谢缺陷”概念提出第三张，PPT共四十三页，创作于2

2、022年6月3 尿黑酸尿症临床特征：黑尿、大关节、脊柱椎间盘 退行性关节炎褐黄病。 上腭出现兰色或黑色的色素斑， 眼巩膜、肋软骨出现黑色沉淀（内源性尿黑酸自身氧化形成的产物沉淀所致）第四张，PPT共四十三页，创作于2022年6月4临床症状新生儿和儿童期： 尿黑酸尿是唯一的特点；成人期： 除了尿黑酸尿以外，由于尿黑酸增多，并在结缔组织中沉着，而导致褐黄病（ochronosis），如果累及关节的话则进展为褐黄病性关节炎（ochronotic arthritis）。第五张，PPT共四十三页，创作于2022年6月5推测病因 代谢 转化正常人：苯丙Aa、色Aa尿黑酸 另一代谢产物 不蓄积尿黑酸患者：苯丙

3、Aa、色Aa 尿黑酸/另一代谢产物 大量贮积，尿中排出第六张，PPT共四十三页，创作于2022年6月6实验分析 尿黑酸患者 服食尿黑酸尿中定 量排出 高蛋白饮食（含苯丙Aa、 色Aa）内源性尿黑酸 受试者 正常人 服食尿黑酸不排出 高蛋白饮食（含苯Aa、 色Aa）无尿黑酸检出第七张，PPT共四十三页，创作于2022年6月7证实病因尿黑酸氧化酶 缺乏假设50年后被证实：患者的肝脏中检测不到尿黑 酸氧化酶，此酶负责尿黑酸进一步代谢。 苯丙Aa 苯丙Aa羟化酶 酪Aa 酪Aa氨基转移酶 p-羟基苯丙酮酸 p-羟基苯丙酮酸氧化酶 尿黑酸 尿黑酸氧化酶 延胡索酸+乙酰乙酸第八张，PPT共四十三页，创作于

4、2022年6月8尿黑酸症遗传学分析尿黑酸尿症呈现家族分布：17个尿黑酸尿症家庭中有8个父母是一级表兄妹。一级表兄妹婚配为一种罕见的隐性性状的表现提供了条件是第一种被确认的常染色体隐性遗传病。正常等位基因是未受累个体特异的酶产物所必需的，这是关于基因通过编码的酶施加其影响最初的线索。所以Garrod的工作预言了“一个基因一种酶”的假说。第九张，PPT共四十三页，创作于2022年6月9二、先天代谢缺陷产生机制 1、 酶活性异常的遗传基础1）结构基因突变酶结构改变，稳定性降低，酶动力学改变。2）调节基因突变酶合成速率下降，催化活性降低，3）翻译后修饰加工障碍酶催化中心不完善，活性下降。第十张，PPT

5、共四十三页，创作于2022年6月10代谢异常机理 Gene AB BC C/D transcribtionmRNA translatin EnzymeS(底物 ） A B C D E F 代谢旁路开放第十一张，PPT共四十三页，创作于2022年6月11二、先天代谢缺陷代表疾病氨基酸代谢病： PKU 白化病糖代谢病：半乳糖血症 糖原贮积症嘌呤代谢病：自毁容貌综合征受体蛋白病：家族性高胆固醇血症第十二张，PPT共四十三页，创作于2022年6月12 苯丙酮尿症发病环节：酶缺乏导致旁路代谢产物增多遗传方式：AR缺乏的酶：苯丙氨酸羟化酶遗传基因定位： PAH基因 12q24.1 全长90Kb，13个外显

6、子，12个内含子。 目前已发现近200种错义突变第十三张，PPT共四十三页，创作于2022年6月13临床症状： 本病经典型以智能发育不全为主要特征 。 旁路代谢产物苯丙酮酸苯乳酸苯乙酸 从汗液尿液排出，毛发、皮肤和尿有特殊气味 黑色素生成减少，患者毛发和皮肤颜色浅 神经递质生成受影响，患儿智力低下。 治疗：低苯丙氨酸饮食 早期治疗以避免神经系统损伤， 减少智力损害 生化手段可作新生儿筛查第十四张，PPT共四十三页，创作于2022年6月14苯丙氨酸 酪氨酸 多巴 儿茶酚胺苯丙酮酸苯乙酸 苯乳酸尿黑酸乙酰乙酸黑色素甲状腺素苯丙氨酸、酪氨酸代谢第十五张，PPT共四十三页，创作于2022年6月15白化

7、病Albinism发病环节：酶缺乏导致代谢终产物缺乏遗传方式：AR缺乏的酶：酪氨酸酶，导致终产物黑色素缺乏遗传基因OCA1定位：11q14-q21 第十六张，PPT共四十三页，创作于2022年6月16临床症状： 皮肤呈白色，头发呈银白或淡黄色 虹膜及瞳孔呈淡红色，视网膜无色素 视物模糊，眼球震颤，羞明 易患皮肤癌第十七张，PPT共四十三页，创作于2022年6月17 白化病 Albinism 第十八张，PPT共四十三页，创作于2022年6月18半乳糖血症（Galactosemia）#发病环节：酶缺乏导致代谢中间产物堆积和排出 #遗传方式：AR#临床表现： 婴儿哺乳后呕吐、腹泻、 对乳类不耐受，继

8、而出现肝硬化、 白内障、智力低下等症状第十九张，PPT共四十三页，创作于2022年6月19半乳糖血症（Galactosemia）半乳糖 半乳糖-1-磷酸+2-磷酸尿苷葡萄糖 2-磷酸尿苷半乳糖 葡萄糖-1-磷酸E1E2半乳糖醇葡萄糖-6-磷酸E1：半乳糖激酶 E2：半乳糖-1-磷酸尿苷酰转移酶第二十张，PPT共四十三页，创作于2022年6月20半乳糖血症分类分型缺陷酶基因定位临床表现型（经典型）半乳糖-1-磷酸尿苷酰转移酶9q13低血糖，肝硬化，智力障碍，白内障。型半乳糖激酶17q21-q22主要表现为青年型白内障。肝脾大，可有黄疸，智力正常或迟缓。型半乳糖尿苷-2-磷酸-4-异构酶1p36-

9、p35可无临床症状或类似经典型第二十一张，PPT共四十三页，创作于2022年6月211. 喂乳后几天出现呕吐、拒食、腹泻、失重。2. 一周后，肝脏损害症状：黄疸、肝肿大、腹水。3. 几个月后，智力发育障碍，蛋白尿，氨基酸尿，白内障。半乳糖血症分类第二十二张，PPT共四十三页，创作于2022年6月22 糖原贮积症（ von Gierke病）缺乏的酶：葡萄糖-6-磷酸酶遗传方式：AR基因定位：17q21糖原 葡萄糖-1-磷酸 葡萄糖-6-磷酸 葡萄糖葡萄糖-6-磷酸酶半乳糖血症分类第二十三张，PPT共四十三页，创作于2022年6月23临床表现： 肝糖原合成过多，引起患儿肝肿大 G-6-Pase缺乏

10、， 葡萄糖供应不足，易发生低血糖，长期可致患儿发育不良，消瘦，身体矮小动用脂肪供能可以出现酮血症。 G-6-P无氧酵解生成大量乳酸，导致酸中毒。半乳糖血症分类第二十四张，PPT共四十三页，创作于2022年6月24第二十五张，PPT共四十三页，创作于2022年6月25嘌呤代谢病自毁容貌综合征(Lesch-Nyhan syndrome, LNS) 缺乏的酶：次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖基转移酶 (HGPRT)遗传方式：X连锁隐性遗传。基因定位：Xq26-q27。主要的突变类型有：核苷酸取代、插入、缺失和移码突变，可在DNA水平上作产前诊断。第二十六张，PPT共四十三页，创作于2022年6月26代谢途径第

11、二十七张，PPT共四十三页，创作于2022年6月27发病机理 HGPRT催化5-磷酸核糖-1-焦磷酸(PRPP)上的磷酸核糖基转移到鸟嘌呤和次黄嘌呤上，使之成为鸟苷酸和次黄苷酸，而它们又可反馈抑制嘌呤前体5-磷酸核糖-1-胺的生成。 此酶如缺乏，则鸟苷酸和次黄苷酸合成减少，嘌呤合成加快，致使尿酸增高，代谢紊乱而致病。第二十八张，PPT共四十三页，创作于2022年6月28临床表现：1、高尿酸血症和高 尿酸尿症2、痛风性关节炎3、智力迟钝，大 脑瘫痪4、舞蹈样动作， 自残行为第二十九张，PPT共四十三页，创作于2022年6月29 家族性高胆固醇血症（FH） 遗传方式：常染色体显性遗传病，发病率：1

12、/500临床特点：血清胆固醇增高（300 600 mg/dl，正常人230），低密度脂蛋白（LDL）胆固醇增高（200mg/dl）。大约50%的患者出现伸肌腱的胆固醇沉积（黄色瘤）发病机理：低密度脂蛋白受体缺陷第三十张，PPT共四十三页，创作于2022年6月301、胆固醇调节正常人LDL受体与LDL颗粒结合内在化 LDL颗粒中胆固醇降解为游离胆固醇细胞内游离胆固醇的氧化衍生物启动调节过程：1） HMG-CoA还原酶，胆固醇合成2）胆固醇酯化和储存增加3） LDL受体合成减少,对外源胆固醇摄取减少第三十一张，PPT共四十三页，创作于2022年6月31患者：LDL受体合成减少引起细胞对外源性胆固醇

13、的摄取减少第三十二张，PPT共四十三页，创作于2022年6月32 2、低密度脂蛋白LDL受体 基因定位：19chr上，长约45kb，18个外显子， mRNA 5.3kb对基因的分析表明：配体结合区，由5个Exon编码（26个外显子）EGF前体同源区，由8个Exon编码。糖基化部分，由1个Exon编码。跨膜区，由第16个Exon和17Exon的部分编码。胞浆内的尾部，由Exon17剩于的部分和E18的一部 分编码。 LDL受体在内质网合成，再经过高尔基复合体时糖基化，分子量为160kDa，是插入C膜的整合膜蛋白。第三十三张，PPT共四十三页，创作于2022年6月33LDL受体结构第三十四张，PP

14、T共四十三页，创作于2022年6月343、LDL受体的突变 在家族性高胆固醇血症中，鉴定了150 种不同的突变，并发现有多种突变和高度的等位基因异质性。多数突变为受体基因不同等位基因杂合子-既复合杂合子。第三十五张，PPT共四十三页，创作于2022年6月35 LDL受体基因突变可分为5个功能类型 1、突变发生在启动子区，不产生mRNA和蛋白；2、突变阻断新生的LDL受体蛋白从ER转运到GO；3、突变编码的受体可以到达C的表面，但不能与正常地结合配体；4、突变编码的受体可以到达C的表面，也能与正常地结合LDL，但不能集中在网络蛋白包被小窝。5、再循环缺陷型突变，突变编码的受体可以结合并内在化LD

15、L。但不能释放内含体中的受体，和回到C的表面。 基于上述的研究，从DNA水平对FH进行筛查和产前诊断已成为可能。第三十六张，PPT共四十三页，创作于2022年6月36第三十七张，PPT共四十三页，创作于2022年6月37 葡萄糖-6-磷酸脱氢酶G-6-PD朝鲜战争期间，美国士兵使用伯氨基喹啉来预防疟疾，约10%的黑人士兵发生溶血，少数白人士兵（地中海血统）也发生严重的溶血性贫血。后来发现这种药物诱发贫血的基础是G6PD的遗传性缺陷。从此建立了药物遗传学这里，我们主要探讨 G6PD的遗传性缺陷第三十八张，PPT共四十三页，创作于2022年6月38G6PD 基因：定位于X染色体，全长19kb， 含

16、13个外显子，编码514个氨基酸的蛋白。 药物+HbH2O2 GSSG +NADPHGSH +NADPG6PDGSH pxGR6-磷酸葡萄糖酸6-磷酸葡萄糖第三十九张，PPT共四十三页，创作于2022年6月39突变类型外显子 突变位置 突变类型 Aa位置 Aa替代 5 376 AG 126 天冬酰氨 天冬氨酸 4 202 GA 68 缬氨酸 蛋氨酸 6 563 CT 188 丝氨酸 苯丙氨酸突变导致电泳迁移率改变（E5）和酶活性降低（E4和E6）。第四十张，PPT共四十三页，创作于2022年6月40G6PD的突变型是因为在淀粉凝胶中的电泳迁移率不同而被发现。突变型的G6PD活性下降。G6PD-B：野生型，G6PD-A：突变型，G6PD-A-：二次突变。酶活性 G6PD-BG6PD-AG6PD-A