《αβ受体阻滞剂在慢性肾脏病高血压治疗中的应用共识》解读

1、/受体阻滞剂在慢性肾脏病高血压治疗中的应用共识解读内 容 慢性肾脏病与高血压交感神经亢进在CKD中的作用/受体阻滞剂共识解读阿尔马尔第3代受体阻滞剂CKD临床概念-涵盖范围广 1期-5期；原发、继发；免疫异常；代谢疾病；血管疾病；药物损害；等等面临的问题多持续蛋白尿、血尿；高血压；电解质紊乱及酸碱失衡；贫血；骨病；多系统代谢异常；CVD；肾损害的不断进展；终末期肾脏病（ESRD）Ruilope LM, etal. J Am Soc Nephrol 2001; 12: 218-25 事件/1000病人年P0.001P=0.32P=0.13P1.5mg/dl主要心血管事件所有心肌梗死所有中风心血管

2、死亡HOT研究肾功能损伤导致心血管疾病危险升高From the Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) prospective longitudinal cohort study of 15,792 subjects 45-64 yr old. ASCVD = atherosclerotic cardiovascular disease. GFR=glomerular filtration rate.Manjunath G et al. JACC. 2003;41:47-55.15GFR59 (mL/min/1.73 m2) n=44460GFR8

3、9 (mL/min/1.73 m2) n=766590GFR150 (mL/min/1.73 m2) n=7241p-value 0.001自基线起的时间 (天)未发生动脉粥样硬化性心血管疾病的比例0500100015002000250030001.000.800.840.880.920.96慢性肾病患者:心血管事件高危人群肾功能减退,心血管事件发生率显著升高高血压：肾脏损伤的关键因素之一高血压既是慢性肾病的病因，也是其并发症5075的慢性肾病患者同时伴有高血压高血压也是肾病进展和心血管疾病的危险因素American Journal of Kidney Diseases.2004;43(5su

4、ppl1):S1-290慢性肾脏病时GFR下降程度与血压、特别是收缩压密切相关 JASN 2001,12:2832高血压：是影响肾脏疾病预后的独立高危因素随着慢性肾病进展，高血压的发生率上升CKD3-5期患者50%-75%有高血压K/DOQI guideline on HTN AJKD 43 (5): S1-268, 2004积极降压能够有效延缓肾功能的衰退Bakris GL. Diabetes Res 1998;39(suppl):S35-42.平均动脉压 (mm Hg)GFR 下降 (ml/min/year)-10-8-6-4-2098100102104106108110r = 0.66;

5、 p 0.05对2型糖尿病肾病超过3年的研究结果CKD 1-4期目标血压500ng-1000mg/g, 应降低收缩压目标值尿蛋白1g/d， BP130/80mmHg尿蛋白1g/d， BP125/75mmHgCKD 5期透析前血压应该140/90mmHg，透析后应 130/80mmHg（C)CKD患者血压控制的目标值K/DOQI guideline on HTN AJKD 43 (5): S1-268, 2004内 容 慢性肾脏病与高血压交感神经亢进在CKD中的作用/受体阻滞剂共识解读阿尔马尔第3代受体阻滞剂1965发现：随肾功能减退全身交感活性明显增加，肾切除后改善1970s末期发现：CRF患

6、者血儿茶酚胺水平升高1992年：Converse等首次发现血透治疗患者的肌肉交感神经活性（MSNA）增强RL Converse et al,NEJM,1992， 327: 19121918肾脏疾病时交感神经活性增强Circulation. 2002;106:1974肾切除对ESRD患者交感活性的影响CKD引起交感神经亢进的机制下丘脑调节作用RAAS系统激活作用瘦素及不对称二甲基精氨酸(ADMA)的作用其他：肾损伤时NO产生下降，活性氧簇（ROS）生成增加，加上高碳酸血症等，促进SNS异常活化 液体量肾脏钠潴留钠摄入过多遗传因素 收缩力 心率血管收缩交感神经系统 RAAS 前负荷血压 = 心输出

7、量 外周阻力高血压 = 心输出量增加和/或外周阻力增加交感神经在高血压发病中的作用肾交感神经对肾脏的作用肾交感神经肾血管1 AR肾小管上皮1 AR肾小球旁器细胞 AR入球小动脉出球小动脉肾血管收缩肾血流量GFR肾素分泌RAASNa+-K+-ATP酶活性小管水钠重吸收近端小管Na+-K+交换BPNORASS肾缺血腺苷影响因素：肥胖高血脂吸烟血碳酸过多症高胆固醇血症氧化应激感染内皮功能传入信号交感活性增加Markus P. Schlaich, Dr, Erlangen 交感神经活性与高血压及靶器官损害增生血管收缩动脉硬化顺应性左室肥厚心率失常缺血心衰Na潴留血容量增多RASS蛋白尿肾小球炎症拮抗交

8、感神经系统亢进在CKD中的作用升高血压损伤肾脏促进心脏重塑增加心脑血管意外的危险有效控制血压减轻靶器官损害降低 CKD 患者死亡率改善患者长期预后抑制交感活性因此:交感神经过度兴奋 具有干预价值CKD中存在交感神经过度兴奋，是CKD进展和CVD并发症的重要机制干预交感神经活性在CKD治疗中占有重要地位经纠正容量及抑制RAAS系统后仍未达标的顽固性高血压者，考虑交感神经因素参与内 容 慢性肾脏病与高血压交感神经亢进在CKD中的作用/受体阻滞剂共识解读阿尔马尔第3代受体阻滞剂受体阻滞剂的分类及特征第一代受体阻滞剂根据其发展历程分为三代第二代非选择性竞争性阻断1、2肾上腺素能受体常用药物为普萘洛尔和

9、噻吗洛尔负性肌力作用较强第三代选择性的作用于1肾上腺素能受体常用药物为美托洛尔、阿替洛尔等慢性心衰时有一定耐受性选择性阻滞1受体，非选择性阻滞12受体常用药物为卡维地洛、阿罗洛尔、拉贝洛尔不增加心脏后负荷 拉贝洛尔 卡维地洛 阿罗洛尔亲脂性 Y Y 1/2非选择性（1/2） Y Y Y心选择性（1） N N Na1阻断 Y Y Y/受体阻滞比口服 1:3 1:12 1:8胰岛素敏感性 血清甘油三脂 血清HDL胆固醇 高钾血症 Y N N半衰期 6-8h 7-10h 约11h对肾脏影响RVR RBF GFR /受体阻滞剂的特征 阻滞剂 心肌氧需 心率 血压 心输出量 系统血管阻力 外周血流量 生

10、物利用率心脏血管/受体阻滞剂的血流动力学效应 阻滞剂血管心脏 系统血管阻力 外周血流量 生物利用率心率 血压 心输出量 心肌氧需药理作用机制抑制RAAS系统降低肾素分泌抑制RAAS亢进状态降低血压抑制中枢神经系统降低交感神经冲动降低血压阻滞心脏受体降低心率降低心肌收缩力心输量减少降低耗氧降低外周血管阻力扩张血管降低周围血管阻力/受体阻滞剂药理作用机制肾交感神经肾血管1 AR肾小管上皮1 AR肾小球旁器细胞 AR出入球小动脉收缩肾血流量 GFR肾素分泌RAASNa+-K+-ATP酶活性小管水钠重吸收 Na+-K+交换阻滞剂阻滞剂高血压/受体阻滞剂全面拮肾交感神经亢进降低心肌氧耗降低肾素、醛固酮浓

11、度减轻心、肾组织的纤维化.血液透析不能清除不需调整剂量不会诱发或加重高钾血症降压作用在低剂量时主要为受体阻滞所致，高剂量时则是1受体阻滞的作用阻滞骨骼肌2受体受体双重阻滞作用血透优势抗震颤心肾保护/受体阻滞剂治疗特点-阻滞剂的不足增加心脏后负减少肾脏血流灌 增强胰岛素抵抗血脂异常 良好的降压作用 降低蛋白尿，延缓CKD进展 不导致胰岛素抵抗、异常脂代谢 减少CVD并发症/阻滞剂的特殊地位/受体阻滞剂在肾脏病高血压中治疗优势糖代谢异常脂质代谢异常冠状动脉痉挛末梢循环障害缓脉当加上适宜的阻断作用对窦性节律、房室传导的抑制作用小，减慢心率副作用小负性肌力作用小降低冠状动脉循环阻力，增加冠脉循环血流量

12、扩张周围血管，降低周围循环阻力第3代受体阻滞剂 以阻断剂克服阻断剂的副作用临床应用合并糖或脂代谢紊乱的高血压清除抑制氧自由基生成提高胰岛素敏感性改善糖、脂代谢紊乱合并交感神经兴奋的高血压有效降压抗心律失常改善心功能等作用其他合并缺血性心脏病高血压非杓型高血压合并脑血栓或震颤高血压顽固性高血压有效地降低血压保护靶器官功能/受体阻滞剂在CKD治疗中的临床应用目标剂量：心率是有效指标，清晨起床前静息心率5560次/分达患者耐受剂量起始剂量：推荐从小剂量开始剂量递增：遵循小剂量开始、逐渐加量、缓慢调整原则，调整速度因人而异强调早期及长期应用：早期应用降低因心血管事件猝死的发生率，长期应用显著改善心功能

13、，增加左室射血分数强调用药剂量个体化遵循撤药递减剂量原则:减量过程一般经过37天左右/受体阻滞剂的用法用量/受体阻滞剂禁忌症心功能级 -度房室传导阻滞HR1.55mg/dL）合并高血压病人85例给予盐酸阿罗洛尔治疗12周分别观察患者服药前后血压、心率和肝肾功能等生化指标变化及其不良反应上海第二医科大学学报Vol.24 No.12 Dec,2004阿罗洛尔治疗慢性肾功能不全合并高血压的多中心研究降压总有效率达 81.18%；服药 4周后患者心率显著减慢 ,但平均心率 6 0次 /min ; 肾功能、血脂、血常规、血糖、肝功能和EKG等均未见显著性变化；尿素氮BUN显著性下降。结果血压（mmHg）

14、40608010012014016004周8周12周SBPDBP180P0.01N85上海第二医科大学学报Vol.24 No.12 Dec,2004阿罗洛尔显著降低血压，有效率达81.8%024681012BUN(mmol/L)14SCr(mg/dL)治疗前治疗12周P0.05N=85上海第二医科大学学报Vol.24 No.12 Dec,2004阿罗洛尔对肾功能无不良影响，且BUN显著下降。阿罗洛尔联合非洛地平治疗慢性肾功能不全合并高血压的随机对照研究研究目的：CRF合并高血压临床较为常见，降压对患者的CKD进展，心、脑保护，改善预后有重要意义CRF合并高血压使用单个降压药通常不理想，常需要联

15、合使用阿罗洛尔是一种高血浆蛋白结合率，经肝脏排泄的受体阻滞剂，不影响肾脏血液量该药目前配伍研究较少，本研究进行联合非洛地平随机前瞻性研究林珊等：中华肾脏病杂志，2009年2月，25期145-146 对象与方法参加单位：天津医科大学总医院天津医科大学附属第二医院天津市第一中心医院入选对象：总例数：63例，男性32例，女性31例年龄：18-75岁，Scr: 140-265umol/L血压：130/90mmHg剔除重度高血压（舒张压110mmHg或收缩压180mmHg剔除中重度心衰，心源性休克，严重心动过缓，房室传导阻滞，病态窦房结综合征剔除支气管哮喘，严重肝损害，妊娠期或哺乳期女剔除两周内已经合作

16、过B受体阻滞剂患者研究方法阿尔马尔10mg bid 合用非洛地平5mg qd 25例G1g1g2阿尔马尔 10mg bid 9例2周降压不达标降压达标指标降压指标 130/80mmHg尿蛋白量 24h1g中止标准心率12mm)、血清肌酐值1.5mg/dl的伴肾功能障碍的高血压患者65名抗高血压治疗随机分组，联合治疗，随访期为2年阿罗洛尔+CCB（氨氯地平）33例贝那普利+CCB（氨氯地平）32例研究方法Hypertens Res, Vol. 24, No. 2 (2001)Hypertens Res, Vol. 24, No. 2 (2001)收缩压舒张压治疗期间（月）血压（mmHg） ：p0

17、.01(vs治疗前) ：p0.05（vsACEI组） 两组均显著降低血压。而对舒张压，阿罗洛尔组比ACEI组降压效果更优异。血压的变化血清肌酐值（mg/dl）治疗期间（月）Hypertens Res, Vol. 24, No. 2 (2001) 治疗期间，阿罗洛尔组血清肌酐无明显改变，而ACEI组有明显升高趋势血清肌酐值的变化Hypertens Res, Vol. 24, No. 2 (2001)治疗期间（年）#：p0.05(vs治疗前)：p0.01(vs治疗前) ：p0.05（vsACEI组）左室质量指数# 阿罗洛尔组左室质量指数在治疗期均显著下降，保护心功能方面作用更优异。左室质量指数的变

18、化对中、重度肾功能障碍的患者不需要调整剂量(ACEI需减量)对左心室高压的患者可减少其左室室间隔、室壁厚度，降低左室重量指数，减少心血管事件发生主要经肝脏排泄（84%），用于透析患者无蓄积（蛋白结合率91）用于肾功能障碍高血压患者实验小结有效阻断肾脏交感神经系统，对容量依赖性与肾素依赖性高血压的治疗均有协同作用；具有延缓肾衰进程的肾保护作用；可减少左室肥厚患者的室壁厚度、降低左室重量指数，而起到保护心功能效果；对中、重度肾功能障碍的患者不需要调整剂量；主要经肝脏排泄，用于透析患者无蓄积，且蛋白结合率高，较少被透析清除，临床容易掌握。阿尔马尔是目前在市的唯一原研、受体阻滞剂阿尔马尔（盐酸阿罗洛尔）在CKD各个阶段将可使用的降压药！有效阻断肾脏交感神经系统，对容量依赖