工艺验证及示例

1、工艺验证方式与条件1、前验证 前验证是指新工艺、新产品、新设备等在正式投入消费运用前，必需完成并到达设定要求的验证。前验证 常用于：产品要求高或有特殊质量要求的产品；靠消费控制或废品检验缺乏以确珍重现性的工艺过程；缺乏历史资料的新产品、新工艺、新设备、新系统等。.1条件 1) 有较充分和完好的设计开发资料; 2) 实验记录，记录中反映出数据没有明显的异常动摇情况； 3) 设计参数曾经优选确定，控制范围已明确； 4) 产品的稳定性实验已有结论。.2步骤预验证-从中试开场，确认工艺条件的合理性；运转验证-确定商业批次的试消费，制定现行的消费工艺规程；适用性性能验证-验证现行消费工艺规程可控性和重现

2、性，确立正式的工艺规程；稳定性产品验证-按工艺流程进展系统的验证，产品符合规范要求。符合性 .2、同步验证同步验证是指消费中某项工艺、设备或系统等运转的同时进展的验证。1条件消费条件较稳定，有相当的阅历和把握；各环节消费操作的工序才干较充分；过程监控方案较完善；相关内容的验证结论稳定、可靠。.2步骤 确定验证对象； 确定验证的文件根据； 确定变量规范及限制范围； 确定实验工程、内容、数量、批次及记录方式； 确定取样、检测、数据分析方式和方法； 按规定进展验证实验，并记录； 数据分析、结果、结论、评价等； 同意结论。.3、回想性验证 回想性验证是指以历史数据的统计分析为根底，旨在证明正常消费的工

3、艺条件适用性的验证。1条件历史资料较完好，能取到足够的延续批次或消费时间的数据；有以数值表示的，可以进展统计分析的检测结果；产品的质量数据能确切的反映出相应的工艺条件；有关的工艺变量是规范化的，且一直处于受控形状。.2步骤确定验证对象；根据验证对象确定选用的历史资料；按随机取样的原那么及选用的数理统计工具搜集数据；按规定方法进展数据汇总、整理；按统计规律进展数据分析；按判别原那么得出结论；结论经规定程序审核、同意；按提供的信息改良、提高。.4、再验证 再验证是指对产品曾阅历证过的消费工艺、关键设备及设备、系统或物料产品，在消费一定周期后进展的验证。 以下情况常需进展再验证：关键工艺、设备、设备

4、等消费一定周期后；影响产质量量的主要要素发生改动时；趋势分析中发现有系统性偏向；批次量发生数量级变卦；法规要求或体系认证需求再验证。.工艺验证的相关内容 工艺验证必需在以下相关内容验证的根底上进展，排除其它影响要素后的工艺验证结论才真实、可靠。 工艺验证涉及的相关验证，包含了药品消费验证的全部内容。.一厂房验证 顺应工艺流程的厂房规划； 顺应消费规模的空间和面积； 顺应制药卫生的消费环境； 顺应剂型要求的干净度级别及其控 制参数等。.二设备验证 空气净化系统、工艺用水系统、除尘系统等应符合设计要求； 水、电、气、汽、冷等公用工程系统应满足工艺要求。.三设备验证 设备验证是指对药品消费设备的设计

5、、选型、安装、运转及性能的正确性及工艺顺应性的测试和评价，证明该设备能到达设计要求及规定的技术目的，并能满足药品消费的需求。.四物料验证 药品消费的物料验证主要是对物料质量确实认，也包括对主要辅料和包装资料确实认。 内容1、物料供应商质量体系的评价；2、物料稳定性实验；3、物料试消费，确立内控规范。.五清洗验证 清洗验证是指对设备、管道、容器具等清洗有效性的验证，目的是证明所采用的清洗方法确能防止产品及洗涤剂残留的污染。六检验方法验证： 为确保检验方法的准确、可靠进展的验证。.七产品验证 证明全过程的消费工艺所消费的产品符合预定的质量规范。 产品验证产品性能验证，按每个种类进展，是在各工序工艺

6、验证合格的根底上进展的系统的全过程工艺的验证。 产品验证是验证任务的最后阶段，也是对药品消费各项验证任务的综合调查，实践上是在特殊监控条件下的试消费。.工艺验证程序1、确定验证工程 根据企业验证方案，提出详细验证工程 ，会审、同意后立项。2、制定验证方案 方案由各验证工程小组担任起草，并根据专业分工，分别编制。. 3、组织实施验证 1预备任务-设备、仪器、试剂、物料、规范器及SOP等； 2修正或补充方案-实施中需修正或补充方案的，应有正式报告，同意后执行； 3填写记录-实施情况仔细记录在事先设计好的表格中，仔细分析； 4小结与评价-分阶段做好小结与评价任务。.4、验证报告及审批 1核对审查-按

7、照验证方案核对各阶段的验证任务； 2整理汇总-数据整理分析后，以技术报告方式总结验证结果； 3验证报告-小组编制验证报告，并提出最终评价和结论； 4审核同意-验证总担任人审核、同意并签署意见。. 5、发放验证证书 验证总担任人签发验证证书。 6、验证文件管理 验证立项、方案、记录、报告、 证书等应归档保管； 确立的文件按企业“文件全过程管理规程同意后下达。 7、再验证 按验证报告中再验证方案定期实施 .留意： 1 、有各种操作SOP，包括检验SOP草案； 2、各工序确认内容的测试工程应有较强的针对性； 3、搜集数据应仔细、清楚，能反映现实； 4、慎重选用“最差条件实验或“极限实验； 5、实验有

8、足够的反复次数，证明其重现性； 6、分清“时间是工艺参数还是稳定性调查条件； 7、内容中不应有工艺参数的优选实验； 8、产质量量应符合内控规范要求 。.验证例如 包衣工艺验证例如工程称号： 产品包衣工艺工程编号：验证方式： 前验证验证目的：确认 产品包衣工艺条件有较好的适用性、重现性；包衣辅料耗费可控，物料平衡、稳定；中间产质量量符合要求。. 方案审批： 项 目签 名日 期 起 草 人 审 核 人 批 准 人 验证时间： 年 月 日 月 日. 参与验证人员 姓 名 所在部门 职务/职称 验证分工 生产技术部 负责人 组 长生产车间工艺技术员工艺监控生产车间操作员设备操作生产技术部工艺技术员工艺

9、设计质量管理部质量检验员质量检测设备管理部设备技术员设备检查.、概述： 产品由糖衣改为薄膜包衣，已小试胜利，并获同意，在正式投入大消费前，为调查工艺的稳定、可控，进展工艺验证。一验证条件 1、厂房、设备、设备等验证任务已完成； 2、计量器具曾经检定合格； 3、中间产质量量检验合格； 4、检验方法顺应性曾阅历证，符合要求.二文件根据 1、 片工艺规程及包衣岗位SOP和记录； 2、设备及其清洗SOP及记录； 3、薄膜衣片内控质量规范及检验操作规程和记录； 4、有关验证证书及产品合格证 5、其它有关文件和记录。 .、验证内容 含搅拌、喷雾、包衣三项内容一预验证 1、搅拌效果确认 1目的： 包衣液搅拌

10、均匀一致； 2规范： 包衣液均匀、无沉淀、无气泡； 3方法： 目测 4记录：. 项 目工艺规定检查结果备注搅拌转速 转/分搅拌时间 分钟包衣辅料A kg包衣辅料B kg包衣液质量均匀 无沉淀 实验人 复核人 日期 5评价与小结： 评价人 审核人 日期.2、放射雾化效果确认1目的：喷液分布均匀；2规范：白纸上所留痕迹分布均匀，放射量符合规定要求；3方法：目测 放射量以量筒接纳丈量； 均匀度用白纸在喷雾下迅速扫过，观 察留下痕迹。. 4记录： 项 目工艺规定检查结果备注雾化压力 Mpa喷射量 ml均匀度其它 试验人 复核人 日期（5）评价与小结： 评价人 审核人 日期 .3、包衣效果确认1目的 包

11、衣工艺条件的适用性； 包衣辅料、物料平衡的稳定性； 包衣质量的符合性。2规范： 操作条件符合工艺参数要求； 辅料用量、物料平衡控制在工艺规定范围内； 包衣片质量符合内控规范要求。3方法：按规定丈量、结算、检测。.(4记录1工艺条件 a、温度 项 目工艺规定 测定时间（min）0102030-进风温度 排风温度 片床温度 结 果 实验人 复核人 日期. b、搅拌： 不同时间、不同位置取样察看应均一。位置工艺要求 取样时间（min）均匀一致306090120150-ABCDE结果实验人 复核人 日期. 项 目 要求 检测 结果备注装量 / 罐 kg 时 间 小时 实验人 复核人 日期2物料耗费项

12、目工艺规定实际结算 结果备注包衣液 kg包衣片 kg收 率 % 包衣片量 基片量+包衣辅料量 结算人 复核人 日期收 率 =100%C、消费才干.3包衣片质量 项 目标准要求检 查结 果备注 性 状 片 重 水 分 崩解时限 含 量 缺 陷 其 它检测人 复核人 日期 .5评价与小结 a、工艺条件 b、 物料耗费 C、包衣片质量 评价人 审核人 日期4、稳定性实验： 1条件 包衣片经加速稳定性实验t：402，RH：75% 5%察看产质量量情况。 2记录. 考察项目标准 时 间 （月） 结果0123外观水分崩解时限含量 实验人 复核人 日期3评价与小结 评价人 审核人 日期. 5、预验证小结与评

13、价： 1工艺条件：可控 / 修正 SOP 2物料耗费：稳定 / 调整 辅料用量、收率目的 3产质量量：合格 / 修订 内控规范、检测工程或控制目的 评价人 审核人 日期. 二运转验证 1、目的：以商业批次试消费，确认各调查工程符合要求。 2、内容：预验证各项目的无修正或修正内容影响不大，可确定商业批次试消费，否那么应重新进展预验证。 3、程序：实验方法与记录参考预验证内容。含稳定性实验 4、技术文件：运转验证符合要求后，制定现行的各项技术文件岗位SOP，BPR，内控规范，检验操作规程等 5、小结与评价：. 三性能验证与产品验证 1、目的：进一步调查各工程的稳定性，并试消费三批，验证现行工艺的可

14、控性和重现性。 2、内容：同上 3、程序： 同上 4、文件：正式确立的各项文件，按企业“文件全过程管理规程，同意后执行。.、综合分析与总体评价包括偏向分析与漏项阐明、总结论 符合验证规范，到达预定目的，工艺可行、重现性好，物耗稳定、收率控制在限制范围内，中间产质量量符合内控规范要求等。.、再验证方案 1、计量仪表每年检定校正一次； 2、公用工程、设备按检修方案检修后进展运转确认； 3、包衣工艺半年安排一次同步验证，一年搜集水分、含量等数据作回想性验证，察看工序受控情况； 4、包衣条件有变化时，如厂房、设备、设备、物料等及时安排再验证； 5、其它需求时安排。.、确立文件 序号 文 件 名 称文件

15、编号确立日期批准日期执行日期文件主管部门备注1包衣岗位SOP及记录2包衣设备使用SOP及记录（含辅助系统）3设备清洁SOP及记录4包衣片质量内控标准5检验及取样SOP及记录6包衣过程监控SOP及记录7辅料消耗定额及收率8其它.、审批意见： 审核人 同意人 日期、验证证书 验证项目名称 片包衣工艺验证项目编号验证结论与评价批准人日期 .工艺验证与产品验证关系 药材粉碎提取浓缩配料制粒整粒总混压片包衣内包外包 感冒片 * * * * * * * 健胃片 * * * * * * 消炎片 * * * * * * * 活血片 * * * * * * 安神片 * * * * * *工序种类产品验证产品验证

16、产品验证产品验证产品验证 粉碎 提取 配料 整粒 压 包 内 浓缩 制粒 总混 片 衣 包 工 艺 验 证 .片剂工艺验证例如再验证工程称号：_片工艺验证与产品验证工程编号：验证方式：同步验证验证目的：确认_片消费过程各工序的工艺条件的合理性和可靠性，在规定的SOP范围内，能稳定的消费出符合质量规范的产品。方案审批及参与验证人员表见例如一.一、概述_片系公司_产品，已有_年消费历史，为进一步证明该片工艺的稳定性和重观性，在特殊监控条件下，随消费进展三批同步验证。1、文件根据1_片工艺规程及该片各岗位的SOP和记录；2主要消费设备运用SOP，清洁SOP和记录；3物料、中间产品、废品的内控质量规范

17、及检验操作规程和记录；4其它有关文件和记录。.2、验证条件 1消费该片涉及到的厂房，设备、设备等验证任务已完成； 2计量检定，检验方法验证已完成； 3消费工艺及工艺监控已有一定阅历3、验证范围工艺流程图中各工序的工艺条件，物料耗费及产品性能确实认4、工艺流程简图 提取-浓缩净药材-粉碎灭菌-过篩-配料-混合-制粒-总混-压片-包衣-内包-外包 . 工艺流程图例如： 净料 粉碎提取灭菌浓缩配混制粒辅料 总混 整粒辅料. 检 测 压 片检 测包 衣内 包内包材外 包外包材检 测 待验库废品库300000级.二、验证内容一提取、浓缩1、确认内容 工艺条件：提取、浓缩工艺条件的可控性； 物料耗费：浸膏

18、收率的稳定性； 产品性能：浸膏质量的符合性。2、物料 A-kg，B-kg，C-kg，-合计-kg.3、主要设备与操作 -型多能提取罐浓缩机组及其运用、清洗SOP.4、检测 -片浸膏质量规范及检验操作规程。.5、记录1工艺条件 项 目工艺规定01批02批03批备注提取 加水量 /kg蒸气压/Mpa温度 /时间 /h浓缩温度 /真空度/Mpa时间 /h 结 果 操作人 复核人 日期.收率=干膏量/药材总量100% 6、评价与小结 评价人 复核人日期注：以下工序的编写格式同一，只需将各工序实践内容编入，本例只将各工序记录表格中工程列出，供参改。.2浸膏收率与质量 项 目指标要求01批02批03批备注

19、 相对密度 性 状出膏量 / kg干燥失重 /%干膏量 /kg收率 /% 结 果 操作人 复核人 日期 . 二粉碎、过篩1、确认内容工艺条件：粉碎、过篩工艺条件的可控性；物料耗费：药粉收率稳定在规定限制范围内；产品性能：药粉性状、细度、水分等符合质量规范。2、物料A_kg，B_kg，C_kg, 合计_kg。3、主要设备与操作_型粉碎机 ， 型篩粉机及其运用、清洗SOP。4、检测_药粉细度质量规范及检验操作规程。.5、记录 1工艺条件 项 目指标要求01批02批03批备注进料速度温度 / 噪音药粉装量/次篩粉时间结 果 操作人 复核人 日期.2药粉收率与质量 项 目指标要求01批02批03批备注

20、 细 度 水 分 微生物数 药 粉 量 出 粉 率 结 果 测试人 复核人 日期收率 = 粉、篩后量/粉、篩前量100% .三制粒一步造粒1工艺条件工程：药粉量，辅料量，浸膏量，药粉混合时间，进风温度，排风温度，物料温度，喷雾压力，喷雾速度，枯燥时间等。当一批料分数次制粒时应有每次工艺条件的记录，取平均值为批记录数据。2颗粒收率与质量工程：性 状，粒度，水分，颗粒量，收率等。收率=颗粒量/药粉量+辅料量100%.四整粒、总混1工艺条件工程：整粒-筛网目数，加光滑剂量，装量/次加颗粒量，筛粒时间等。 总混-装量，转速，时间等。2颗粒收率与质量工程：性状，均匀性，粒度，水分，含量，颗粒量，收率等。

21、注：含量以平均值计入，且数值应经t检验当P0.05时，数据有效。.方法：混合出料时，分5次间隙，以代表不同层次，每次在盛料容器的5个部位取样混合为一个样品，25次取样共获5个样品，为a、b、c、d、e其记录与计算如下：abcdexstp结果01批02批03批 a+b+c+d+e xi-x 5 n-1 x-0 0 ：含量目的要求 s n：样品数，本例n=5X = S = t = n. 例：含量要求 5 % , 样品含量 a b c d e x s t p01批5.25.45.05.15.25.180.152.680.05 t = = 2.68 5.18 5.0 0.1550 = 5.0也可计算 RSD值检验 本例 RSD = 100% = 2.89%0.155.18. t应 0.05 为0.05时，t0.05表值，查t分布系数N=n-1栏数值，如本例N=n-1=5-1=4，t0.05为2.78，计算t的绝对值=2.680.05，数据有效。 收率=混合后颗粒量/混合前颗粒量+光滑剂量100%.五压片1