药物质量管理与监督

1、第2章 药物质量管理与监督第一节 药品及其特殊性第二节 药品质量监督管理概述第三节 药品质量监督检验第四节 我国药品监督管理的主要内容第一节 药品及其特殊性一、药品的定义及相关概念（一）药品（drug）药品指用于预防、治疗、诊断人的疾病，有目的地调节人的生理机能，并规定有适应证（或功能主治）、用法和用量的物质。包括中药材、中药饮片、中成药、化学原料药及其制剂、抗生素、生化药品、放射性药品、血清、疫苗、血液制品和诊断药品等。二、新药、已有国家标准的药品与上市药品1.新药（new drugs）： 未曾在中国境内上市销售的药品。 已上市药品改变剂型、改变给药途径的，按照新药管理。2.已有国家标准药品

2、 指国务院药品监督管理部门已颁布正式标准的药品。 （三）国家基本药物、基本医疗保险用药1.国家基本药物（national essential drugs）从目前临床应用的各类药物中，经过科学的评价而遴选出的具有代表性的药品。一般占上市品种的40%50%。WHO的定义是:基本药物就是那些能够满足大部分人口卫生保健需求的药物。因此，在任何时候都应当能够以充足的数量和合适的剂型提供应用。2.基本医疗保险用药为了保证参保人员就医后的用药，规范基本医疗保险用药范围，由劳动与社会保障部、国家计委、食品药品监督局（SFDA）等部门发布了基本医疗保险药品目录。分甲、乙两类目录。“甲类目录”由国家统一制定,各地

3、不得调整。 “乙类目录”由国家制定,各地(省级)可适当调整。（四）处方药与非处方药1.处方药（Prescription drugs ）： 凭执业医师和执业助理医师处方方可购买、调配和适用的药品。2.非处方药（Over the Counter drugs ): 由国务院药品监督管理部门公布的，不需要凭执业医师和执业助理医师处方，消费者可以自行判断、购买和使用的药品。 （五）特殊管理药品特殊药品管理(the drugs of special control)国家对以下4类药品实行特殊管理: 麻醉药品(narcotic drugs)精神药品(psychotropic substances)医疗用毒性

4、药品(medicine toxic drugs)放射性药品(radio active pharmaceuticals)二、药品的特殊性1.药品的专属性2.药品的两重性3.药品质量的重要性4.药品的时限性第二节 药品质量监督管理概述一、药品质量1.药品质量的概念 指药品满足规定要求和需要的特征总和。2.药品的质量特征 有效性 安全性 稳定性 均一性 经济性二、药品质量监督管理的概念药品质量监督管理是指： 对确定或达到药品质量的全部职能和活动的监督管理。 具体来说药品质量监督管理是药品监督管理部门，根据法律授予的职权，依据法定的药品标准、法律、行政法规、制度和政策，对本国研制、生产、销售、使用的药

5、品质量（包括进出口药品质量），以及影响药品质量的工作质量、保证体系的质量所进行的监督管理。 全面控制药品质量的科学管理 药品是一种特殊的商品，药品的质量必须得到严格控制。中华人民共和国药品管理法明确规定：“药品必须符合国家标准”。 药品质量控制涉及药品的研制、生产、供应、临床以及检验等诸多环节，需要多方面、多学科的密切配合。鉴于这种特殊性，我国陆续公布以下具有指导性作用的法令文件：第二章全面控制药品质量的科学管理1药品非临床研究质量管理规范2药品生产管理规范3药品临床试验管理规范4药品经营管理规范全面控制药品质量的科学管理 1药品非临床研究质量管理规范（Good Laboratory Prac

6、tices; 简称GLP）： 主要针对申请药品注册而进行的非临床药品安全性评价。旨在提高非临床研究质量，确保实验资料的真实性、完全性和可靠性。第二章药品非临床研究的内容药品非临床研究的内容包括单独给药的毒性试验、反复给药的毒性试验、致癌实验、致突变实验、依赖性试验、局部用药的毒性试验及于评价药物安全性有关的毒性试验。全面控制药品质量的科学管理 2药品生产管理规范（Good Manufacturing Practices; 简称GMP） ：是药品生产和质量管理的准则。其中的“质量管理”一章详细而明确的规定了药品生产企业的质量管理部门所负责的药品生产过程的质量管理和检验。全面控制药品质量的科学管理

7、3药品临床试验管理规范（Good Clinical Practices; 简称GCP）： 旨在保证药品临床试验的规范、科学和可靠以及志愿受试者和病人的安全和权利。为此，国家药品监督管理局规定：凡申请临床试验基地的单位，必须符合GCP的要求。第二章全面控制药品质量的科学管理 4药品经营管理规范（Good Supply Practices; 简称GSP） ： 要求药品供应部门保证药品在运输、贮存和销售过程中的质量和效力，以保护销费者合法权益。 药品研究质量管理（GLP）、药品生产质量管理（GMP）对实验设施、设备、实验材料都有严格要求， 并有严格的标准操作规程（standard operation

8、 procedures, SOPs） 。人用药品注册技术要求国际协调会(ICH) ICH是由欧盟国家、美国、日本三方成员国的药品管理当局与三方成员国的制药企业管理机构为主要成员组成。 ICH于1990年由欧盟国家、美国、日本三方发起。 寻求解决国际间存在的不统一的规定和认识，通过协调逐步取得一致，为药品开发、审批上市制定一个统一的国际性指导标准。同时，采用规范的统一标准来保证新药的质量、安全性和有效性，体现保护公共健康的管理责任。 ICH组建的目的： 对三方成员国之间人用药品注册技术要求通过国际协调取得一致；对新药研究开发技术标准进行改进与革新以期提高研究质量；节约人力、动物、物资等资源，缩短

9、研究开发周期，节约经费开支。提高新药研究、开发、注册、上市的效率，为控制疾病提供更好的新药。ICH的国际影响ICH自1990年创建以来，通过国际协调各成员国之间在许多方面达成共识，进入具体实施阶段。药品注册文件统一格式、原料药品的GMP标准以及质量控制实验的具体指导原则等，在世界范围内引起广泛关注和高度重视。WHO每次都派观察员参加ICH会议，我国食品药品监督局（SFDA）及许多非成员国的药品管理机构也派观察员参加会议，使得协调成果很快推广到ICH成员国以外国家，并得到国际共识。目前，全球范围的多中心临床试验，尤其是多国多中心临床试验基本以ICH和WHO的各项指导原则为标准。ICH协调的专题内

10、容安全性：包括药理、毒理、药代等试验。质量：包括稳定性、验证、杂质、规格等。有效性：包括临床试验中的设计、研究报告、GCP等。综合学科：包括术语、管理通讯等。第三节 药品质量监督检验一、药品质量监督检验的性质权威性公正性仲裁性二、药品质量监督检验机构各级药检部门三、药品质量监督检验的类型药品质量监督检验根据其目的和处理办法不同，可分为：抽查性检验委托检验复核检验技术仲裁检验进出口检验 四、药品质量公报二OO三年二月十七日，国家食品药品监督管理局发布了200363号 药品质量监督抽验管理规定 。规定规定：国家和省(区、市)药品监督管理部门定期发布药品质量公告，国家药品质量公告每年至少4期，每季度

11、至少1期。省(区、市)药品质量公告每年至少2期，每半年至少1期。国家药品质量公告公布国家药品质量监督抽验结果。省(区、市)药品质量公告公布本省(区、市)药品质量监督抽验结果。 药品检验工作的基本程序：取样检验（性状、鉴别、检查、含量测定）记录与报告一、取样（Sample） 1、科学性、真实性与代表性 2、基本原则：均匀、合理 3、特殊装置：如固体原料要用取样探子取样4、取样量 设样品总件数为x 当x 3时，每件取样 当x 300时，按 随机取样 当x 300时，按 随机取样二、 性状（Description）检验项目：1、外观、气味和稳定性2、溶解度3、物理常数 物理常数包括相对密度、熔点、折

12、光率、吸收系数等；测定结果对药品具有鉴别意义，也反映药品的纯度，是评价药品质量 的主要指标之一。构成法定药品质量标准，测定方法收载于药典附录。举例分析：苯甲酸性状 1、本品为白色有丝光的鳞片或针状结晶或结晶性粉末；质轻；无臭或微臭；在热空气中微有挥发性；水溶液显酸性反应。2、本品在乙醇、氯仿或乙醚中易溶，在沸水中溶解，在水中微溶。3、熔点 本品的熔点为121124.5。 二、 性状（Description）三、 鉴别（Identifcation）鉴别的定义：判断已知药物及其制剂的真伪；采用一组（二个或几个）试验项目全面评价一个药物。例：苯甲酸鉴别 1、取本品约0.2 g，加4%氢氧化钠溶液15

13、 mL，振摇，滤过，滤液中加三氯化铁试液2滴，即生成红褐色沉淀。 2、本品的红外光吸收图谱应与对照的图谱一致。四、检查（Detection） 注意事项：1、有效性2、均一性3、纯度要求：纯度要求即药物的杂质检查，亦称限度检查、纯度检查（Detection of Impurities）4、安全性五、 含量测定（Assay）准确测定有效成分的含量判断一个药物的质量是否符合要求，必须全面考虑鉴别、检查与含量测定三者的检验结果六、检验报告注意事项：必须有检验人员、复核人员及部门负责人签名或盖章，必要时由检验单位盖章。（一）原始记录：完整、真实、具体、清晰 1、供试品情况（名称、批号、规格、数量、来源、

14、外观、包装等） 2、日期（取样、检验、报告等） 3、检验情况（依据、项目、操作步骤、数据、计算结果、结论等） 4、若需涂改，只可划线，重写后要签名涂改方式：划两条细线，在右上角写正确数字，并签名例 9.6543 -8.1270 1.5272张三例0.10312例消耗22.31ml张三05张三35、记录完成后，需复核。复核后的记录，属内容和计算错误的，由复核人负责；属检验操作错误的，由检验人负责。六、检验报告六、检验报告（二）检验报告书 要求：完整、简洁、结论明确。除无操作步骤外其它内容同原始记录六、检验报告（三）结论1、全面检验均符合质量标准。2、全面检验后有个别项目不符合规定。 如：本品为“

15、葡萄糖注射液”；检“乙醇溶液的澄清度”不符合规定，其他各项检验均符合中国药典的规定，则不得供制备注射剂用。六、检验报告（三）结论3、全面检验后不合药用者，或虽未全面检验、但主要项目不合规定，已可作不得供药用处理者。 如：本品为“葡萄糖注射液”，其热原检查不符合中国药典的规定，不得供药用。4、根据送检者要求，仅作个别项目检验者。 如：本品（维生素B12注射液）的pH值为5.5，检“pH值”符合中国药典的规定，即pH值 应为4.06.0第四节 我国药品监督管理的主要内容一、药品标准（一）药品标准概述1、药品标准发展历史：新修本草太平惠民和剂局方中华药典中国药典 2、作用 判定质量合格与否的法定依据

16、； 药品质量的法定目标； 药品质量控制中的关键； 是质量保证与质量控制活动的重要依据； 建立质量保证体系的基础。 （二）药品标准的概念药品标准（drug standard）的定义： 国家对质量规格、检验方法及生产工艺等的技术规定，是药品产、供、用、检和管理部门共同遵循的法定依据。 药品标准的类型中华人民共和国药典局颁标准：药品注册标准其他药品标准: 中药饮片炮制规范-省局制定、中国医院制剂规范（三）药品标准的格式化学药品标准的格式 性状 鉴别 检查 含量测定或效价规定 类别* 规格 储藏 制剂* 品名（中文名、汉语 拼音名、英文名） 有机药物的结构式* 分子式与分子量* 来源或有机药物的 化学

17、名称* 含量或效价规定* 处方 制法 中药材标准的格式品名、科、药用部分（中文、汉语拼音、拉丁）性状 鉴别 检查 含量测定 炮制 性味与归经 功能与主治 用法与用储藏 中成药标准的格式 品名（中文名、汉语拼音名）处方制法 性状 鉴别 检查 含量测定*功能与主治* 用法与用量*注意*规格储藏 二、国家基本药物制度（一）国家基本药物政策概述 1WHO的基本药物政策 1975年，WHO提出制订并推行基本药物，并作为药品政策的战略任务，向其成员国发出倡导，旨在使其成员国，特别是发展中国家大部分人口得到基本药物供应。 WHO成立了基本药物行动专署、药品管理和政策处等管理机构负责与基本药物相关的事项 2我

18、国基本药物政策的推行 1992年2月1日，成立了由卫生部、财政部、原国家医药管理局、国家中医药管理局、总后卫生部领导和部分专家组成的国家基本药物遴选领导小组。 1996年初公布了第一批国家基本药物目录，其中西药26类、699个品种，中药制剂11类、1699个品种。 国家基本药物目录国家基本药物目录，是医疗机构配备使用药品的依据，包括两部分：基层医疗卫生机构配备使用部分和其他医疗机构配备使用部分。基本药物目录中的药品是适应基本医疗卫生需求，剂型适宜，价格合理，能够保障供应，公众可公平获得的药品。国家基本药物目录(基层医疗卫生机构配备使用部分)(2009版)自2009年9月21日起施行。 （二）国

19、家基本药物的来源 国家基本药物主要来源于：国家药品标准收载的品种；国家食品药品监督管理局批准正式生产的新药；国家食品药品监督管理局批准进口的药品；地方标准经再评价后予以肯定的品种。 （三）国家基本药物的遴选原则 1、临床必需2、安全有效3、价格合理 4、使用方便5、中西药并重 三、处方药与非处方药分类管理制度（一）药品分类管理的目的和意义 我国实行药品分类管理的根本目的是加强处方药的销售控制，规范非处方药的管理，保证公众用药安全有效、方便及时。 我国药品分类管理的意义在于：保证人民用药安全有效、方便及时；有利于推动医疗保险制度的改革，降低医疗费用；提高人民自我保健意识；促进医药行业与国际接轨。

20、 （二）处方药的管理 1.处方药的特点一般而言，处方药具有以下特点：（1）麻醉药品、精神药品等易产生依赖性的药品；（2）国家批准的新药；（3）使用时有附加要求，自我用药不安全，需医药工作人员指导的药品。 2.处方药的生产与销售管理 处方药生产企业必须具有药品生产许可证，其生产品种必须取得药品批准文号。处方药的批发与零售企业必须具有药品经营许可证。药品生产、批发企业不得以任何方式直接向病患者推荐、销售处方药。 处方药的销售和购买必须由执业医师或执业助理医师处方，可在医疗机构药房调配、购买、使用，也可凭处方在有药品经营许可证的零售药房购买使用。销售处方药的医疗机构与零售药店必须配备驻店执业药师或者

21、药师以上药学技术人员。执业药师或者药师必须对医生处方进行审核。签字后依据处方正确调配、销售处方药。零售药店对处方必须留存2年以上备查。处方药与非处方药应当分柜台摆放，处方药不得采用开架自选方式销售。 （三）非处方药的管理 1.非处方药的特点：（1）非处方药使用时不需要医务专业人员的指导和监督；（2）非处方药按标签或说明书的指导来使用，说明文字应通俗易懂；（3）非处方药的适应症是指那些能自我做出判断的疾病，药品起效性快速，疗效确切，一般是减轻病人不舒服的感觉；（4）非处方药能减轻小疾病的初始症状或延缓病情的发展；（5）非处方药有高度的安全性，不会引起药物依赖性，毒副反应发生率低，不在体内蓄积，不

22、致诱导耐药性或抗药性； （6）非处方药的药效、剂量具有稳定性。 2.非处方药的遴选原则（1）应用安全：根据文献和长期临床使用证实安全性大的药品；药物无潜在毒性；不易引起蓄积中毒，中药中重金属限量不超过国内或国外公认标准；基本无不良反应。不引起依赖性，无“三致”作用；抗肿瘤药、毒麻药、精神药物不能列入，个别用于复方制剂者例外；组方合理，无不良相互作用。中成药处方中无“十八反”、“十九畏”。（2）疗效确切：药物作用针对性强，功能主治明确；不需经常调整剂量；连续使用不引起耐药性。（3）质量稳定：质量可控；在规定条件下，性质稳定。（4）使用方便：用药时不需做特殊检查和试验；以口服、外用、吸入等剂型为主

23、。 3.国家非处方药目录 国家药品监督管理局于1999年7月22日公布了第一批国家非处方药（化学药品制剂和中成药制剂）目录，共有325个品种，没有区分甲、乙类，其中化学药品制剂165个品种，中成药制剂160个品种。至2004年，国家食品药品监督管理局共公布了六批4326个非处方药制剂品种。 4.处方药与非处方药的转换评价 2004年4月7日，国家食品药品监督管理局发布了关于开展处方药与非处方药转换评价工作的通知。决定从2004年开始开展处方药与非处方药转换评价工作，并对非处方药目录实行动态管理。 通知规定，除规定情况外，申请单位均可对其生产或代理的品种提出处方药转换评价为非处方药的申请。同时，

24、国家食品药品监督管理局组织对已批准为非处方药品种的监测和评价工作，对存在不安全隐患或不适宜按非处方药管理的品种将及时转换为处方药，按处方药管理。 5.非处方药的分类及专有标识根据药品的安全性非处方药分为甲、乙两类。甲类非处方药：必须在具有药品经营许可证并配备执业药师（或驻店药师）的药店调配、销售的非处方药。乙类非处方药：可在经省级药品监督管理部门或其授权的药品监督管理部门批准的其它商业企业零售的非处方药。 非处方药专有标识 OTC甲类非处方药 红白 OTC乙类非处方药 绿白四、处方药与非处方药分类管理办法处方药与非处方药分类管理办法（试行）（1999年）共十五条，其主要内容是： 1.处方药必须

25、凭执业医师或执业助理医师处方才可调配、购买和使用，非处方药不需凭执业医师或执业助理医师处方即可自行判断购买和使用。2.经营处方药和甲类非处方药的零售企业必须具有药品经营许可证。乙类非处方药可以在经省级药品监督管理部门或其授权的药品监督管理部门批准的非药品专营企业以外的商业企业（如在超市、宾馆、副食店等）中零售。3. 非处方药（甲类、乙类）的包装必须印有国家指定的非处方药专有标识，以便消费者和执法人员监督检查。非处方药的标签和说明书除符合有关规定外，用语要科学、易懂、详细、用词准确，每一个销售基本单元包装中要附有标签和说明书，以方便消费者自行判断、选择和安全使用。4. 处方药只准在专业性医药报刊

26、上进行广告宣传。非处方药经批准可在大众媒介上进行广告宣传。5.非处方药可进入医疗机构，医疗机构根据患者病情需要决定使用非处方药；处方药也可以继续在社会零售药店中销售，但必须凭医生处方才可购买使用。五、药品不良反应监测 （一）药品不良反应的定义和分类 1.药品不良反应（Adverse drug reaction，ADR）的定义世界卫生组织（WHO）对药品不良反应的定义是：人们为了预防、治疗、诊断疾病，或为了调整生理功能，正常地使用药物而发生的一种有害的、非预期的反应。我国对药品不良反应的定义是：药品不良反应是指合格药品在正常用法用量下出现与用药目的无关的或意外的有害反应。 2.药品不良反应的分类

27、（1）按病因分类 A类药品不良反应（量变型异常）：是由于药物的药理作用增强所致，该型反应与药物剂量有关。 B类药品不良反应（质变型异常）：是与正常药理作用完全无关的一种异常反应。这类反应可分为药物异常性和病人异常性两种。（2）按病人反应分类副作用；变态反应，常见有皮肤反应和全身性反应如过敏性休克、血液病样反应、人体各器官系统的反应等；毒性反应，有中枢神经系统反应、造血系统反应、心血管系统反应及肝肾损害等；药物依赖性，主要是长期使用麻醉药品、精神药品所致；二重感染，菌群失调；特异质反应；后遗反应，停药后遗留下来的生物学效应；致癌作用；致畸作用；致突变作用。 药品不良反应监测与应急检验 1. 样品的收集与来源调查 样品的种类 样品的分析 来源的调查2.临床医疗机构调查 完整的数据信息 药物安全性检测3.药物生产企业调查 建立国家药品稽查信息网；药品生产者必须经常考察本单位生产、经营、使用的药品质量、疗效和反应；药物上市后风险管理改革，加强对药物上市后的安全监管，高度关注用药的全过程。4.药品常规项目的检验5.药品特殊项目的检查：检验方法应具有高选择性；分析方法精密度、准确度符合要求，分析结果能求解出现场分析、实验室以及临床上有意义的参数和模式等6.不良反应源确证7.不良反应检测报告（二）我国