重型再生障碍性贫血造血干细胞移植治疗

1、关于重型再生障碍性贫血的造血干细胞移植治疗1第一张，PPT共五十四页，创作于2022年6月2再生障碍性贫血治疗支持治疗：规避全血细胞减少相应症 状和风险目的治疗： 抑制免疫，以免损害进一步加重，并使残存的正常或受损干细胞恢复造血(IST) 补充和替代极度数量减少和受损的造血干细胞（allo-SCT） 第二张，PPT共五十四页，创作于2022年6月3 STEM CELL TRANSPLANTATION (SCT)干细胞来源：骨髓造血干细胞移植 外周血 脐带血 混合造血干细胞移植HLA相合程度：同基因 异基因：HLA相合同胞供者 HLA相合无关供者 HLA半相合SCT预处理类型：清髓性 非清髓性

2、第三张，PPT共五十四页，创作于2022年6月4同基因造血干细胞移植 1961年Robins开创了骨髓移植治疗AA的先河约半数患者不经预处理，仅输注同基因造血干细 胞即可重建骨髓造血另约半数患者须经免疫抑制预处理方可重建造血少数虽经免疫抑制预处理也不能重建造血无GVHD适于该疗法的患者过少, 长生存率89%更主要的是理论意义 干细胞缺乏 免疫损伤造血干细胞 造血微环境改变第四张，PPT共五十四页，创作于2022年6月5 同基因造血干细胞 移植预处理问题存在活动性免疫异常 HD-CTX 未处理移植失败后，再次SCT加 用预处理有效第五张，PPT共五十四页，创作于2022年6月6 HLA相合同胞供

3、者的骨髓移植 1/3左右患者可找到合适供者例数最多，经验最多，疗效改善最明显 19711998年欧洲骨髓移植登记处2077例 SAA 进行BMT治疗 同基因：37例 HLA相合同胞供者：1759例 其他类型移植：281例疗效：5年生存率： 1990年以前：56%（N=915) 1990年以后：80%（N=844)第六张，PPT共五十四页，创作于2022年6月7 存在的主要问题植活失败 GVHD预处理方案的早期和晚期并发症第七张，PPT共五十四页，创作于2022年6月8 植活失败植活失败发生率：5%15%原发植活失败：移植后21天无血液学恢复后续植活失败：短暂植活，完全或部分恢复造血， 后再恢复

4、SAA ANC0.5x109/L中位时间:14天（1049）血小板2x109/L中位时间:22天（8150天） 6年无病生存：植活失败：72% 无植活失败：93.5% HJ Kim et al. BMT2003,31:7986 第八张，PPT共五十四页，创作于2022年6月9植活失败 A.预处理免疫抑制不足 B.移植前血制品输注 C.植入细胞数 D.移植后免疫抑制 E.去T移植第九张，PPT共五十四页，创作于2022年6月10 HLA相合同胞 供者移植：预处理大剂量免疫抑制剂：CTX 其他去除或抑制致再障的活动性免疫异常去除或抑制受者能识别和排斥移植物 的免疫能力第十张，PPT共五十四页，创作

5、于2022年6月11预处理免疫抑制强度 CTX 120200mg/Kg 加照射 全身照射 3Gy 全淋巴照射 67.5 Gy 胸腹联合照射 67.5 Gy 甲基苄肼6.25mg/kg/d x6d CTX+ATG/ALG第十一张，PPT共五十四页，创作于2022年6月12 植活失败：R Arranz et al. BMT,2002,29:205 160例同胞相合BMT 8例（5%）原发植活失败 16例（10%）后继植活失败 与移植年代、预处理含否照射、GVHD预防含否 CsA相关 与患者性别、再障严重类型、移植前治疗与否、 感染出血、供受者性别、ABO相合与否无关第十二张，PPT共五十四页，创作

6、于2022年6月13不同年代患者、供者、移植方法对治疗结果的影响 (R Arranz et al. BMT2002,29:205) 西班牙19781997，n=176 变量 BMT年代 （%） p III: 0 cGVHD: 3/18(17%), limited TRM: 3(1植活失败,PBSCT后IV GVHD; 1曲霉菌；1曲霉菌+CMV肺炎） EFS: 10年86%（median follow-up 70 months)第十五张，PPT共五十四页，创作于2022年6月16 植入细胞数 3x108/Kg BM+PB(去T)白膜：移植失败减少；GVHD增加 PBSCT(去T):移植失败增加

7、; GVHD减少(cGVHD减少)第十六张，PPT共五十四页，创作于2022年6月17 植入细胞数 HJ Kim, et al. BMT,2003,31:79 MNC: (2.31.9)x108/kg CD34+: (11.210.4) x106/kg 植活失败：16/113 (14.1%) 大量输血者植活失败：大剂量干细胞组: 5.6% 单纯骨髓干细胞： 30.3% p=0.031 少量输血者植活失败： 单纯骨髓干细胞： 13.1% 植入CD34+细胞在2.06.0 x106/kg范围内与更好活存 关，更大数量对存活和排斥影响不大第十七张，PPT共五十四页，创作于2022年6月18 移植后免

8、疫抑制主要用于GVHD预防影响移植失败率 多数认为MTX加CsA可减少移植失败第十八张，PPT共五十四页，创作于2022年6月19不同年代患者、供者、移植方法对治疗结果的影响 (R Arranz et al. BMT2002,29:205) 西班牙19781997，n=176 变量 BMT年代 （%） p 1980 8185 8690 9197患者年龄（平均) 18.7 20.1 22.7 24.i 0.009供者年龄（平均) 17.7 21.2 22.6 25.9 0.002移植前未治疗 11.8 41.9 51.2 47.2 0.001移植前出血 26.7 16.7 7.3 46.8 0.

9、011CsA预防GVHD 0 18.2 77.3 96.2 0.0001预处理含照射 11.8 63.6 79.5 45.3 0.335植活失败 60.0 20.9 7.5 6.0 0.001IIIV aGVHD 27.3 46.5 38.5 27.5 0.218IIIIV aGVHD 18.2 32.6 15.4 12.0 0.051第十九张，PPT共五十四页，创作于2022年6月20GVHD aGVHD cGVHD与生存有关第二十张，PPT共五十四页，创作于2022年6月21 aGVHD移植后6周内 MTX预防：发生率45%左右预处理含照射去T移植：aGVHD减少；移植失败增加 CsA优于

10、MTX MTX+ CsA：发生率减低，严重程度减低第二十一张，PPT共五十四页，创作于2022年6月22不同年代患者、供者、移植方法对治疗结果的影响 (R Arranz et al. BMT2002,29:205) 西班牙19781997，n=176 变量 BMT年代 （%） p 29岁干细胞来源（骨髓，骨髓+外周血）第二十三张，PPT共五十四页，创作于2022年6月24 cGVHD常100天以后 2050%，年龄相关局部病变预后好全身病变预后差，死亡率高影响长期生存及生存质量晚期死亡最主要原因治疗效果不理想第二十四张，PPT共五十四页，创作于2022年6月25cGVHD发生相关因素 HJ K

11、im, et al. BMT,2003,31:79 供者年龄 输入CD34+细胞数 二者边缘相关第二十五张，PPT共五十四页，创作于2022年6月26GVHD发生与年龄相关 儿童：1520% 成人：4050% 第二十六张，PPT共五十四页，创作于2022年6月27 20 406080100age20y2140y40yIIIV aGVHD cGVHD发生率(%) 国际骨髓移植登记处，19911997 Horowitz MM,2000 年龄与GVHD发生第二十七张，PPT共五十四页，创作于2022年6月28cGVHD发生未获明显控制（西雅图） M Goerner, et al. Bio Blood

12、 & Marrow Transplant, 2002,8:47 分析19701997年405例SAA和MDS RA BMT后cGVHD总cGVHD发生率：28% 197076年： 20% 197783年： 46% 198490年： 41% 199197年： 22%19771990年间输注白膜以防移植失败第二十八张，PPT共五十四页，创作于2022年6月29移植前血制品输注 HLA或非HLA抗体 血小板输注无效 植活失败增加 第二十九张，PPT共五十四页，创作于2022年6月30移植前血制品输注1. 减量2. 照射3. 去白：抗体产生50%vs12%4. 来源策略:家庭成员血制品 有移植指征 紧

13、急止血 血小板输注无效5. 仅输CMV(-)，检测供受者后调整第三十张，PPT共五十四页，创作于2022年6月31二次移植原发植活失败晚期植活失败第三十一张，PPT共五十四页，创作于2022年6月32 混合嵌合单用CTX预处理混合嵌合发生率:54%混合嵌合预示排斥延长CsA用药时间第三十二张，PPT共五十四页，创作于2022年6月33 二次移植 de Medeiros CR, et al. BMT,200128:941 34例患者 9例原发植活失败(PGF) 25例后继植活失败（TE)首次移植预处理：单独Cy：27人； Bu+Cy：7人 二次移植预处理：单独Cy 2人，余均联合 13年生存期：

14、 PGF 22% ，TE 60%年龄、植入细胞数、移植年代对生存影响无统计学意义作者认为TE组较好疗效可能与二次移植间隔时间长有 关（90天）是否存在不同发病机制？第三十三张，PPT共五十四页，创作于2022年6月34 移植后治疗 CsA应用时间、血药浓度与后继移植失败至少9个月后开始缓慢减量，3个月减完， 共12月，甚或更长时间 CsA血药浓度：成人 250350ug/L 儿童 150200ug/L监测嵌和状态，受者细胞超过20%，或 进行性增多，提示后继排斥(VNTR,PCR)第三十四张，PPT共五十四页，创作于2022年6月35晚期并发症尤与预处理含照射有关皮肤病白内障间质肺炎骨关节病变

15、甲状腺功能减低生长迟滞性功能减退实体瘤第三十五张，PPT共五十四页，创作于2022年6月36 BMT治疗的长期副作用 cGVHD是长生存患者致死的主要原因 移植后活存2年死亡的60例患者中38例与 cGVHD有关 (Socie et al. 1999)晚期死亡与诊断后行移植治疗的间隔期 （ 1年）有关无克隆性血液学异常存活6年以上者，寿命与同性别同年龄正常人群 无异 10年恶性肿瘤总发生率3.1%,与活动性 cGVHD、预处理照射及年龄有关第三十六张，PPT共五十四页，创作于2022年6月37 无关供者HLA相合BMT Kojima S, et al. Blood,2002,100:799 1

16、54例年龄17岁（146） DNA HLA精确配型：79例A、B、DR1完全相合 75例至少1个位点不合除8例外均采用照射预处理 照射+ATG 其他：82例植活失败：11% III aGVHD 20% cGVHD 30% 5年生存率：56%多变量分析预后不良因素：晚期移植（3年）、年龄 20岁、预处理未含ATG和HLA精确配型A、B位点不合第三十七张，PPT共五十四页，创作于2022年6月38 无关供者移植：HLA精确配型 Deeg et al. Bio Blood & Marrow Transplant ,1999,5:243 3年生存率36%血清学配型： HLA相合者疗效优于不合者血清学配

17、型相合者， HLA精确配型 30% DRB1不合 DRB1相合者， 3年生存率56% DRB1不合者， 3年生存率15%血清学与精确配型 HLA 6个位点完全相合者 仅50%左右第三十八张，PPT共五十四页，创作于2022年6月39外周血造血干细胞、脐带血造血干细胞及HLA半相合BMT多为个案报告，经验较少 PBSCT更早植活，cGVHD增多，疗效差移植排斥，移植后CsA 免疫抑制治疗非常重要脐带血移植，细胞数相对少，用于儿童， a、cGVHD较BMT少不作为首选，IST无效后可考虑选用第三十九张，PPT共五十四页，创作于2022年6月40 -7异常AA 的治疗 AA诊断时，11%存在细胞遗传

18、学异常克隆常见+8、+6、5q-及7号、13号染色体异常异常克隆一般较小，可暂时性对IST治疗反应与无异常克隆AA相似治疗策略同一般AA -7者预后差，易转白，如移植需清髓预处理每6个月复查，转MDS或克隆增大需考虑早期BMT第四十张，PPT共五十四页，创作于2022年6月41第四十一张，PPT共五十四页，创作于2022年6月42第四十二张，PPT共五十四页，创作于2022年6月43第四十三张，PPT共五十四页，创作于2022年6月44 造血干细胞移植是重症再障的治疗选择 5年生存率高：7080%，甚至90%重建造血快完全反应稳定长生存克隆性血液学异常发生少生存质量高第四十四张，PPT共五十四

19、页，创作于2022年6月45不同严重程度和年龄采用BMT与IST治疗患者5年生存率的差别ANC age(y)(x109/L) 10 20 30 40 500 24 20 14 6 -20.1 19 14 8 1 -70.2 14 9 3 -4 -110.3 10 5 -1 -7 -140.4 6 1 -4 -10 -160.5 3 -2 -7 -12 -17*正值为BMT生存优势第四十五张，PPT共五十四页，创作于2022年6月46 SAA的IST治疗起效慢，全血少持续时间长，感染、血小板输注无效发生多总体治疗费用不少无早期预测疗效方法治疗反应常不完全，20%40%长生存者血象不完全正常容易复

20、发，复发率可达36%，中位复发时间12月，与减量 CsA有关克隆性血液学异常：IST后7年 PNH: 13% MDS: 15%一次治疗无效率高，常需二次治疗，仍可40%获治疗反应长生存：5年长生存 移植：69% 35年后生存曲线达平台 IST：38%,生存曲线无平台不受供者和年龄限制第四十六张，PPT共五十四页，创作于2022年6月47 HLA相合同胞供者BMT治疗SAA 英国血液学标准委员会2003如存在以下情况，则为新诊断AA治疗首选： 1 SAA或VSAA 2 年龄40y 有HLA相合同胞 20y 2040y IST(ATG+CsA) 3月评价疗效BMT BMT/IST 有效 无效 年龄

21、16y CsA维持至少 2nd IST 6月，渐减量 3月评价疗效 有效 无效 年龄 40y 年龄40y 3rd IST;雄激素;G-CSF 无关供者BMT 其他试验中疗法 HLA精确配型 支持治疗 第四十九张，PPT共五十四页，创作于2022年6月50如将经济承受能力纳入考虑： 1. BMT 可 BMT 否 2. IST 可 ATG+CsA 否 3. MD-CTX 4. 一般支持治疗第五十张，PPT共五十四页，创作于2022年6月51 血研所SCT治疗5例SAA结果 诊断 性别/年龄 移植方法 预处理 GVHD预防 生存情况SAA-I M/49 PBSCT CTX+ATG CsA+MTX 4+yearSAA-I M/12 PBSCT CTX+ATG FK506+MTX +2月排斥， 2nd SCT 死于