医学专题慢乙肝的诊治

1、 慢性乙型肝炎诊治孝感市第一人民医院 六内科 杨眉12021/7/19 星期一一、危害与传播22021/7/19 星期一HBV感染的现状全球HBV感染者3.54.0亿其中75%分布在亚太地区全球每年有100万死于HBV感染的相关疾病占疾病死亡原因的第9位我国慢性乙肝病毒携带者1.3亿国内慢肝患者3000万以上，乙肝的发病数、死亡数均居传染病前列32021/7/19 星期一全世界乙肝病毒感染的流行概况42021/7/19 星期一我国HBV感染流行现状我国是HBV感染的高流行区。我国HBV感染率概况为： 一般人群HBsAg阳性率：8.22 农村和城市一般人群HBsAg阳性率分别为4.61和9.41

2、% 表面抗原阴性的慢性无症状HBV携带者：252021/7/19 星期一乙肝病毒感染的危害慢性乙型肝炎是世界上最常见的传染病之一乙肝病毒的传染性比引起艾滋病的HIV病毒强100倍乙肝病毒的持续感染造成乙肝慢性化，后者继续发展可导致肝硬化、肝细胞癌。乙型肝炎是世界上第九大致死原因。62021/7/19 星期一乙肝传染源各种急性、慢性乙肝病人以及HBsAg携带者均为传染源。HBV主要存在于病人的血液。在体液和分泌物（如唾液、精液、阴道分泌物等）中含量很微，故仍以经血传播为主。HBsAg携带者常无症状，不易被发现，是最重要的传染源。传染性的强弱与病毒的复制状态有关。乙肝病毒复制指标HBeAg、HBV

3、-DAN阳性者传染性强。72021/7/19 星期一乙肝病毒是如何传播的？血液传播密切接触、性传播母婴传播82021/7/19 星期一澄清对传播途径认识的误区 一、HBV并不经口途径传播。依据是： HBV不随粪便排出，除非有消化道出血者。 试验证明：污染HBsAg阳性血液的粪便保存数日后 HBsAg即转阴。 未见有经水、食物污染而引起的乙肝暴发流行。 二、蚊、臭虫等吸血昆虫在HBV传播中的作用尚无确实的证据。92021/7/19 星期一高危人群母亲是HBV感染者的婴儿乙肝患者的家庭成员吸毒者监狱犯人性传播疾病病人血液透析病人医护人员102021/7/19 星期一各种类型肝炎病毒的流行病学特点类

4、型传染源传播途径易感人群HAV急性期患者及隐形感染者（多见）无病毒携带状态粪-口途径抗HAV阴性者，感染后可产生持久免疫HBV急慢性患者及病毒携带者母婴、血液抗HBs阴性者HCV急慢性患者及无症状病毒携带者与乙型肝炎普遍易感HDV急慢性患者及病毒携带者与乙肝类似普遍易感HEV急性期患者及隐形感染者（多见）与甲肝类似抗HEV阴性者112021/7/19 星期一二、病因与临床122021/7/19 星期一HBV形态结构大球形颗粒（Dane颗粒）小球形颗粒管形颗粒132021/7/19 星期一乙肝病毒的结构142021/7/19 星期一各型肝炎病毒简介甲型肝炎病毒（HAV）：微小RNA病毒，为单股线

5、状RNA病毒，呈球形，无包膜。可分离出7各基因型，感染后早期产生IgM抗体，一般持续8-12周，IgG型抗体是过去感染的标志，可长期存在，HAV对外界抵抗力较强，耐酸碱，对紫外线、氯及甲醛敏感。丙型肝炎病毒（HCV）：单股正链RNA，呈球形，外有脂质外壳、囊膜和棘突结构，内有由核心蛋白和核酸组成等核衣壳。HCV对有机溶剂敏感。152021/7/19 星期一各型肝炎病毒简介丁型肝炎病毒（HDV）：在HBsAg阳性肝组织标本中发现因子，是一种缺陷病毒，为单股环状闭合负链RNA，呈球形，在血液中由HBsAg包被，其复制、表达抗原及引起肝损害必须有HBV或其他嗜肝DNA病毒的辅佐。戊型肝炎病毒（HEV

6、）：单股正链RNA，为二十面对称体圆球形颗粒，无包膜。HEV在碱性环境中较稳定，对高热、氯仿、氯化铯敏感。162021/7/19 星期一 pre-S1nuclear pore complex(NPC) 在肝细胞中 3050 copies乙肝病毒在体内的复制172021/7/19 星期一单纯的病毒复制并不损伤肝脏182021/7/19 星期一慢性乙肝的本质是由病毒引发的免疫清除给肝细胞带来的损伤免疫系统192021/7/19 星期一免疫清除不彻底是乙肝治疗的困难所在母婴传播免疫耐受期不识别不攻击免疫清除期：清除与病毒的较力病毒占上风复发清除力占上风治愈成功乙肝的自然演变史202021/7/19

7、星期一急性HBV感染慢性乙肝肝硬化肝癌失代偿期肝硬化5年病死率70-86%代偿期肝硬化5年病死率14-20%青少年和成人期5-10%12-25%5年6-15%5年25-30%婴幼儿期乙肝病毒感染的自然史新生儿期90212021/7/19 星期一三、病理学特征222021/7/19 星期一病理学特征基本病理表现为肝细胞变性、坏死，同时伴有不同程度的炎症细胞浸润，间质增生和肝细胞再生。特征性改变为假小叶形成。变性多为气球样变和嗜酸样变。坏死分为单细胞坏死、点状坏死、灶状坏死、碎屑状坏死（PN）、桥接坏死（BN）、融合坏死。炎症细胞浸润是判断活动度的一个重要指标，浸润细胞主要为淋巴细胞，其他有单核细

8、胞、浆细胞和组织细胞。232021/7/19 星期一正常肝脏肝炎病变肝脏242021/7/19 星期一正常肝细胞肝炎导致肝细胞损害252021/7/19 星期一乙型肝炎导致的暴发性肝炎262021/7/19 星期一病毒性肝炎肝实质萎缩272021/7/19 星期一慢性肝炎病理分级、分期标准炎症活动度（G）纤维化程度（S）级 汇管区及周围 小叶期 0 无炎症 无炎症0 无1 汇管区炎症 变性及少数点灶状坏死1 汇管区纤维化扩大，局限 窦周及小叶内纤维化2 轻度PN 变性，点灶状坏死或嗜酸性小体2 汇管区周围纤维化，纤维间隔形成，小叶结构保留3 中度PN 变性，融合坏死或见BN3 纤维间隔伴小叶结

9、构紊乱，无肝硬化4 重度PN BN范围广，多小叶坏死4 早期肝硬化轻度慢性肝炎：G1-2，S0-2期；中度慢性肝炎：G3，S1-3期；重度慢性肝炎：G4，S2-4期；282021/7/19 星期一四、临床特点292021/7/19 星期一急性肝炎一、急性黄疸型肝炎（总病程2-4个月） 黄疸前期：80%患者有发热、畏寒全身乏力、食欲减退、厌油、腹胀、肝区疼痛、尿色加深。ALT升高，持续5-7天。 黄疸期：发热消退，尿黄加深，巩膜及皮肤黄染，部分可有一过性粪色变浅、皮肤瘙痒等，肝大、质软，少数脾大。ALT和胆红素升高，此期持续2-6周。 黄疸消退期：肝脾回缩，肝功能逐渐恢复正常，持续1-2月。二、

10、急性无黄疸型肝炎（3个月以内） 除无黄疸外，其他与黄疸型肝炎症状类似。发病率高于黄疸型，起病较慢，症状较轻。302021/7/19 星期一慢性肝炎 为急性肝炎病程超过半年，分为三度： 轻度：病情较轻，可反复出现乏力、头晕、食欲减退、厌油、尿黄，肝稍大有轻微触痛，可有轻度脾大。肝功能指标仅一项或两项轻度异常。 中度：症状、体征及实验室检查居于轻度和重度之间。 重度：有明显或持续性肝炎症状，如乏力、纳差、腹胀、尿黄、便溏等，伴肝病面容、肝掌、蜘蛛痣、脾大，ALT或AST反复或持续升高、白蛋白降低、丙种球蛋白明显升高。312021/7/19 星期一重型肝炎（肝衰竭） 极度乏力、严重消化道症状，神经、

11、精神症状，有明显出血现象，PT显著延长及PTA40%。黄疸进行性加深，血总胆红素每天上升17.1umol/L或大于正常值的10倍。可出现中毒性鼓肠、肝臭、肝肾综合征等。可见扑翼样震颤及病理反射，肝浊音界进行性缩小，胆酶分离，血氨升高等。有以下分类及分期：322021/7/19 星期一重型肝炎（肝衰竭）一、分类： 急性肝衰竭（ALF）：又称爆发性肝炎，起病急，发病两周内出现度以上肝性脑病为特征，病死率高，病程不超过三周。 亚急性肝衰竭（SALF）：起病较急，发病15天到26周内出现肝衰竭症状。首先出现肝性脑病的为脑病型；首先出现腹水及相关症状为腹水型；病程较长，超过三周或数月，容易转化成慢性肝炎

12、或肝硬化。 慢加急性肝衰竭（ACLF）：在慢性肝病的基础上出现急性肝功能失代偿。 慢性肝衰竭（CLF）：肝硬化基础上，肝功能进行性减退导致的以腹水或门脉高压、凝血功能障碍和肝性脑病为主要表现的慢性肝功能失代偿。332021/7/19 星期一重型肝炎（肝衰竭）二、分期： 早期：极度乏力、明显厌食、呕吐和腹胀等症状；黄疸进行性加深（血 清总胆红素171umol/L或每日上升17.1umol/L ）；有出血倾向，PTA40%；未出现肝性脑病或明显腹水。 中期：肝衰竭早期表现的基础上，病情进一步发展，出现以下两条之一者；出现度以上肝性脑病或明显腹水 出血倾向明显（出血点或瘀斑），且20% PTA30%

13、； 晚期：肝衰竭中期表现基础上，病情进一步发展，出现以下三条之一者：有难治性并发症，如肝肾综合征、上消化道大出血、重症感染和难以纠正的电解质紊乱 出现度以上肝性脑病 有严重出血倾向（注射部位瘀斑等）， PTA 20%。342021/7/19 星期一淤胆型肝炎 以肝内淤胆为主要表现的一种肝炎，又称毛细胆管炎型肝炎。肝功能检查以TBIL明显升高为主，GGT、ALP、TBA、胆固醇等升高。黄疸较深、消化道症状较轻，ALT、AST升高不明显，PT无明显延长，PTA60%。352021/7/19 星期一五、检查项目362021/7/19 星期一HBV感染者应该检查的项目肝功能(主要为ALT、AST)乙肝

14、病毒感染标志物 HBV-DNA 两对半: 抗体 抗原 外膜 HBsAg HBsAb 核壳分泌蛋白 HBeAg HBeAb 核壳结构蛋白HBcAb 肝组织病理学检查 AFP372021/7/19 星期一ALT的意义谷丙转氨酶（ALT）主要存在于肝细胞中。当肝脏发生炎症、坏死时，ALT就会从肝细胞内大量释放入血，导致血清中ALT升高，因此ALT升高是判断肝细胞损害的一个敏感指标。但是除了病毒性肝炎外，其它类型的肝炎或肝脏疾病，ALT也会升高。382021/7/19 星期一病毒感染标志物 抗原 抗体 外膜 HBsAg HBsAb 核壳分泌蛋白 HBcAg HBcAb 核壳结构蛋白 HBeAg HBe

15、Ab DNA HBV-DNA392021/7/19 星期一什么是乙肝二对半检查HBsAg抗-HBsHBeAg抗HBe抗HBc（HBcAg不常规检测）测定两种抗原和三种抗体，也就是俗称的“两对半”。402021/7/19 星期一乙肝血清学检测：乙肝抗原表面抗原 (HBsAg)最先出现的血清学标志持续时间 6 个月 = 慢性感染现症感染的标志 e 抗原(HBeAg) 病毒复制的标志 阴性不一定表示无病毒复制412021/7/19 星期一乙肝血清学检测：乙肝抗体在HBsAg 转阴后恢复的标志乙型肝炎疫苗注射后出现免疫力的标志同时存在HBeAg阴转则提示预后良好若同时存在HBV DNA 阳性则提示HB

16、V基因突变提示现症或继往感染与病情恢复或免疫力无关表面抗体(抗-HBs)e抗体(抗-HBe)核心抗体(抗-HBc)422021/7/19 星期一HBsAg抗-HBsHBeAg抗-HBe抗-HBc临床意义现症感染者，传染性强，大三阳现症感染者，传染性低，小三阳现症感染者，传染性低+乙肝恢复期，必要时查HBV DNA既往感染过，不需再注射疫苗既往感染过，需再接种疫苗接种疫苗获得免疫力乙肝“两对半” 意义如何？432021/7/19 星期一什么是大三阳、小三阳大三阳：HBsAg、HBeAg、抗HBc三项阳性小三阳：HBsAg 、抗HBe、抗HBc三项阳性无论是大三阳还是小三阳均要进一步查肝功能乙肝病

17、毒脱氧核糖核酸（HBV DNA）442021/7/19 星期一乙肝病毒DNA检测HBV DNA：乙肝病毒脱氧核糖核酸，可直接了解体内病毒载量和复制情况；并可用于判断抗病毒治疗的效果452021/7/19 星期一HBV感染的自然史和治疗时机免疫清除期非活动或低复制期再活动期不治疗但应检测免疫耐受需治疗不治疗但应检测需治疗HBV携带者HBeAg(+)/抗-HBe(-)HBV DNA +ALT 肝活检 -HBeAg(+)慢乙肝HBeAg(+)/抗-HBe(-)HBV DNA + ALT/AST + 肝活检 +HBeAg(-)慢乙肝HBeAg(-)/抗-HBe(+)HBV DNA +ALT + 肝活检

18、 +非活动状态HBsAg携带者HBeAg(-)/抗-HBe(+)HBV DNA -ALT/AST - 肝活检 -462021/7/19 星期一肝组织病理学检查的意义肝组织病理学检查是“金标准”： 明确诊断 衡量肝脏炎症活动度 衡量纤维化程度 决定治疗方案，预测药物疗效 对肝病而言肝组织学检查是比血清ALT 更灵敏而精确的指标472021/7/19 星期一六、乙肝的诊断482021/7/19 星期一诊断乙肝的原则测定乙肝病毒标志肝生化功能、临床检查肝生化功能、临床检查、肝活检测定其他肝炎病毒标志作好鉴别诊断乙肝是否存在肝脏是否有病肝脏疾病发展趋势如何是否合并其它病毒性肝炎是否同其他疾病混淆492

19、021/7/19 星期一七、鉴别诊断502021/7/19 星期一其他原因引起的黄疸 一、溶血性黄疸：常有药物或感染等诱因，表现为贫血、腰痛、发热、血红蛋白尿、网织红细胞升高，黄疸大多较轻，主要为间接胆红素升高。治疗后黄疸消褪快。 二、肝外梗阻性黄疸：常见病因有胆囊炎、胆石症、胰头癌、壶腹周围癌、肝癌、胆管癌、阿米巴脓肿等。有原发病症状、体征，肝功能损害轻，以直接胆红素为主，肝内外胆管扩张。512021/7/19 星期一其他原因引起的炎症1.其他病毒所致的肝炎：如巨细胞病毒感染、传染性单核细胞增多症等。可根据原发病表现和病原学、血清学检查结果进行鉴别。2.感染中毒性肝炎3.药物性肝损害4.酒精

20、性肝病5.自身免疫性肝炎6.脂肪肝及妊娠急性脂肪肝7.肝豆状核变性：血清铜及铜蓝蛋白降低，眼角膜边沿可发现K-F环。522021/7/19 星期一八、乙肝的治疗532021/7/19 星期一关于乙肝病毒携带者 所有乙肝病毒携带者目前都不建议治疗，这主要基于以下原因： 1. 目前的抗乙肝病毒药物不能彻底治愈乙肝； 2. 乙肝病毒携带者对抗病毒药物反应很差； 3. 乙肝病毒携带者即便不予治疗，预后依然很好。 但必须听从专科医师建议定期复查（生化、AFP、B超等）542021/7/19 星期一HBV携带者的处理原则HBV携带者有无明显的自觉症状无症状 有症状每3个月复查ALT是否正常正常 升高 建议

21、作肝组织病理学检查了解肝组织炎症分级程度G2级 可以正常工作与生活，但不宜从事饮食和托幼工作，避免传染他人定期复查ALT避免使用损害肝功能的药物劳逸结合，合理营养，忌烟酒家庭成员应注射疫苗抗病毒治疗对症治疗G1级 552021/7/19 星期一 急性肝炎的治疗原则 急性肝炎一般为自限性疾病，多可完全康复。一般以支持治疗为主，急性期应进行隔离，以卧床休息为主，避免劳累。一般不考虑抗病毒治疗。562021/7/19 星期一慢性乙肝的治疗原则 慢性乙肝的治疗措施应包括：抗病毒治疗减少病毒调节免疫功能激发免疫功能，促使机体免疫细胞清除病毒。心理、对症治疗保肝、降酶。 目前认为，形成肝炎慢性化主要是由于

22、病毒持续感染，且可导致肝硬化和肝细胞癌，因此，抗病毒治疗是慢性乙肝治疗的关键。572021/7/19 星期一慢性乙肝的治疗目的抑制病毒复制，促进病毒清除减轻肝脏炎症及坏死，促进肝细胞修复阻止或延缓发展为肝硬化减少HBV相关性肝癌的发生率改善患者的生活质量，延长生存期缓解、减轻临床症状582021/7/19 星期一抗病毒治疗的目的1998年前清除HBV cccDNA2001年前病毒、生化、组织学完全应答2002年-？最大限度的抑制HBV复制阻止肝脏的炎症坏死继续进展592021/7/19 星期一慢性乙肝的抗病毒治疗是关键乙肝病毒的持续复制是乙肝发生、进展和恶化的罪魁祸首其他治疗乙肝的方法如抗炎保

23、肝、抗纤维化等仅能缓解一些症状，而对乙肝病毒这个直接病因却“无能为力” 抗病毒治疗针对直接病因乙肝病毒复制602021/7/19 星期一抗病毒治疗的适应症：HBV DNA105Copies/ml（HBeAg 104Copies/ml ）ALT 2正常上限（ULN）；如用干扰素治疗，ALT应10 ULN，血TBIL2ULN，如ALT2ULN，但组织病理学Knodel组织学活动指数HAI4，或中度及以上炎症坏死或中度以上纤维化病变。注意排除由药物、酒精或其他原因所致的ALT升高及应用降酶药物后ALT暂时暂时性正常；如ALT2ULN，但肝组织学显示Knodel HAI4，或G2炎症坏死；丙型肝炎HC

24、V RNA阳性612021/7/19 星期一抗病毒治疗疗效判断完全应答：HBV DNA或HCV DNA转阴，ALT正常，HBeAg血清转换（即HBeAg消失而抗HBe产生）部分应答：介于完全应答和无应答之间无应答：HBV DNA或HCV DNA，ALT，HBeAg均无应答622021/7/19 星期一抗病毒治疗药物干扰素：-干扰素、聚乙二醇干扰素核苷类药物：拉米夫定、阿德福韦、恩替卡韦、克立夫定免疫调节药物：胸腺肽632021/7/19 星期一干扰素：主要通过诱导宿主产生细胞因子。利于干扰素疗效的因素：肝炎活动期、ALT升高，病程短，女性，HBV DNA滴度低，HCV非1b基因型；组织病理有活动性炎症。禁忌症：TBIL2ULN，肝硬化失代偿期，自身免疫性疾病