医学专题中枢药理本科汇总

1、 药理学教研室 张维文 中枢神经系统药物 Central nervous system drugs 12021/7/20 星期二 第12章 概 论一、中枢神经系统结构功能的复杂性1.神经元 neuron 传递信息2.神经胶质细胞 neuroglia支持,绝缘,内环境稳定3.神经环路 连接形式：多次聚合、辐散 信息处理：聚合、扩散及时空模式的叠加，构成复杂的神经网络。使信息的加工、整合精细，神经调节活动准确协调。 22021/7/20 星期二4.突触与信息传递 化学性突触是CNS最重要的信息传递结构 化学传递的过程5.CNS的主要递质及作用-氨基丁酸（GABA）：重要的抑制性递质兴奋性氨基酸：谷

2、氨酸 ，重要的兴奋性递质 （天冬氨酸，作用相似）Glu受体有： NMDA受体 非NMDA受体 (有 AMPA、KA ) 亲代谢性Glu受体（mGluRs）与学习记忆等，退行性疾病癫痫等发生，有关32021/7/20 星期二Ach： 维持清醒、记忆、运动调节 DA：与锥体外系功能、 思想、行为、认知、 内分泌有关 NA : 促进兴奋性突触传递，与注意力、 觉醒 有关 5-HT ：参与心血管活动、觉醒-睡眠周期、 痛觉、精神情感活动等 阿片肽：阻断痛觉，调节心血管活动、 免疫反应等 P物质：兴奋性递质，传递痛觉组胺：参与饮水、摄食、体温调节、觉醒和 激素分泌调节42021/7/20 星期二二、作用

3、于CNS的药物特点1. CNS药物的作用兴奋：欣快、失眠、不安、幻觉妄想、 躁狂、惊厥 抑制：镇静、抑郁、睡眠、昏迷2. 作用机制 特异性机制：影响突触化学传递的某 一环节 非特异性机制：影响神经细胞的能量 代谢或膜稳定性 52021/7/20 星期二3. CNS 药物之间存在协同或拮抗作用4. CNS药物易产生成瘾性、依赖性5. 药物必须通过血脑屏障才可发挥作用，小分子、脂溶性高 易通过作用于CNS的药物特点62021/7/20 星期二中枢神经系统药物镇静催眠药抗癫痫药、抗惊厥药抗帕金森病药抗精神失常药麻醉性镇痛药解热镇痛抗炎药、抗痛风药中枢兴奋药72021/7/20 星期二第13章 镇 静

4、 催 眠 药 Sedative-hypnotics第一节 概述镇静催眠药：是一类抑制中枢神经系统功能，起镇静催眠作用的药物。小剂量能消除兴奋、激动和躁动，使情绪安静，产生镇静作用；较大剂量能促进和维持近似生理睡眠，产生催眠作用。睡眠时相： 1234REMS20-30min80-120minSWSFWSNREMS82021/7/20 星期二 镇静催眠药可分为苯二氮卓类（安定、利眠宁）巴比妥类（苯巴比妥、戊巴比妥其它类（甲苯氨酯、水合氯醛）92021/7/20 星期二镇静催眠药作用特点镇静昏迷麻醉催眠Increasing dose巴比妥类苯二氮卓类CNS effects102021/7/20 星期

5、二 第二节 苯二氮卓类药物 benzodiazepines, BZ常用药物长效类：t 1/2：40100 h 作用24-72h 地西泮（Diazepam安定 Valium） 氟西泮 氯氮卓 中效类：t 1/2：1040 h 作用10-20h 艾司唑仑 氯硝西泮 短效类： t 1/2：210 h 作用3-8h 三唑仑 奥沙西泮112021/7/20 星期二安定 DiazepamBenzodiazepine, BZ 苯二氮类122021/7/20 星期二奥沙西泮去甲地西泮地西泮结合物肾排泄BZ体内过程 口服吸收快、完全，肌注吸收较慢且不规则，静注作用快而短。 脂溶性高，再分布快。活性代谢物肝药酶1

6、32021/7/20 星期二Cl-GABA糖链BarbiturateBZEthanolPicrotoxin-氨基丁酸受体Cl-通道复合体142021/7/20 星期二作用部位和作用机制 增强中枢抑制性神经递质GABA的效应。 与分布于皮层、边缘系统、中脑、脑干、脊髓的GABA受体上的BZ受点结合, 促进GABA与GABAA受体结合，增加GABA 介导的Cl-通道开放的频率，使Cl-内流增加而产生中枢抑制效应。 152021/7/20 星期二药理作用 临床应用1.抗焦虑 焦虑症 2.镇静催眠 失眠症、夜惊、梦游 3.中枢性肌肉松驰 肌强直、肌肉痉挛 4.抗惊厥、抗癫痫 惊厥、癫痫 5.较大剂量致

7、暂时性记忆缺失 内窥镜检查前用 不良反应 1.头昏、嗜睡、乏力 2.急性中毒 3.耐受性、依赖性和成瘾 解毒药 氟马西尼 (flumazenil 安易醒) 中枢性苯二氮卓类结合位点的拮抗剂 162021/7/20 星期二第三节 5-HT1受体激动药激动突触前膜的5-HT1A受体，反馈抑制5-HT释放，产生抗焦虑作用，副作用比苯二氮卓类小。（5-HT参与焦虑症的发生）药物：丁螺环酮，坦度螺酮172021/7/20 星期二 第四节 巴比妥类 barbiturates常用药物长效类（维持68h） 苯巴比妥 phenobarbitol中效类（维持36h） 戊巴比妥 phentobarbitol短效类（

8、维持23h） 司可巴比妥超短效类（维持0.25h）硫喷妥182021/7/20 星期二 巴比妥酸构效关系：1.C5上的2个H被取代则有镇静催眠作用2.C5上的H以苯环取代，抗惊厥、抗癫痫强3.C5侧链有分支或双键，脂溶性高4.C2上的O被S取代，脂溶性更高，快强短192021/7/20 星期二作用 抑制中枢神经系统 剂量由小至大，相继出现镇静，催眠，抗惊厥及抗癫痫，麻醉，抑制呼吸作用机制 1.增加GABA介导的Cl-内流,延长Cl-通道开放 时间。 2.没有GABA时，呈现拟GABA作用,直接增加 Cl-内流。 202021/7/20 星期二应用1.失眠（少用）2.惊厥 （戊巴比妥）3.癫痫

9、（苯巴比妥）4.静脉麻醉 （硫喷妥）不良反应1.后遗效应 2.过敏反应3.耐受性 、依赖性 4.急性中毒212021/7/20 星期二三、其它类 水合氯醛 chloral hydrate 1.作用类似巴比妥类 2.用于顽固性失眠、惊厥 3.有局部刺激性 4.常用10%稀释液 口服或直肠给药。 新型非苯二氮卓类药物唑吡坦（思诺思）佐匹克隆（唑比酮） 类似BZ，增强GABA的效应扎来普隆222021/7/20 星期二第14章 抗癫痫药 和抗惊厥药 第一节 概述癫痫类型 单纯局限性发作、复杂局限性发作(精神运动性发作)、大发作、癫痫持续状态、小发作 、肌阵挛性发作。发病机理 病灶神经元同时去极化，产

10、生高频、同步、爆发式放电，并向周围正常脑组织扩散，致脑组织兴奋药物作用方式 抑制过度放电；抑制异常放电扩散232021/7/20 星期二第二节 常用抗癫痫药 anti-epileptic drugs苯妥英钠 (Phenytoin Sodium， 大仑丁，Dilantin）作用机制 阻止癫痫异常放电的扩散。可能有关因素有：1.抑制突触传递的强直后增强（posttetanic potentiation, PTP）。2.膜稳定作用：阻断钠、钙离子通道和抑制钙调素激酶系统。抑制Na+、Ca2+的内流，动作电位不易产生，影响突触传递。242021/7/20 星期二体内过程1.口服吸收慢、不规则，不宜im

11、，连续用610天，达有效血药浓度2.血浆蛋白结合率高，90%3.经肝药酶代谢，本身为肝药酶诱导剂4.血药浓度个体差异大5.消除方式与血浆浓度有关 10ug/ml,零级动力学t1/2 2060h252021/7/20 星期二 作用和用途1.癫痫 大发作、局限性发作的首选药2.外周神经痛 （三叉、舌咽神经痛）3.快速性心律失常不良反应 1.与剂量有关的毒性反应 静注过快心律失常、血压下降血药浓度20ug/ml 眩晕,共济失调,眼球震颤2.叶酸缺乏 3.齿龈增生 4.低血钙和佝偻病5.过敏反应 6.致畸反应 7.局部刺激 胃肠、V炎262021/7/20 星期二卡马西平, carbamazepine

12、 , 酰胺咪嗪 1.大发作和局限性发作的首选药之一 2.对神经痛效好。 3.机制：阻滞钠通道，稳定细胞膜，抑制神经 元放电；增强GABA在突触后的作用。苯巴比妥、扑米酮: 增强GABA的效应。抑制异常放电及其扩散。用于大发作和局限性发作。乙琥胺: 癫痫小发作的首选药。与抑制T型Ca2+通道有关。 272021/7/20 星期二 丙戊酸钠 1.对各种癫痫都有一定疗效， 2.机制： 抑制钠通道 增强GABA作用,与抑制GABA的降解酶系有关 苯二氮卓类 地西泮 i.v . 治疗癫痫持续状态的首选药。 硝西泮（硝基安定） 用于小发作，肌阵挛发作。 氯硝西泮（氯硝安定） 同上，抗癫痫广。 282021

13、/7/20 星期二 氟桂利嗪 flunarizine 对局限性发作、大发作效果较好。 抗痫灵 机制可能与升高脑内5-HT含量有关。各型癫痫均有疗效，对大发作效果明显。 拉莫三嗪 辅助用于难治的癫痫发作 托吡酯 292021/7/20 星期二 大发作 小发作 局限 癫痫持续苯妥英钠 首选 +首 iv苯巴比妥 + + iv乙琥胺 +首 地西泮 + + iv首氯硝西泮 + + iv丙戊酸钠 + + + 卡马西平 +首 + +首 第三节 抗癫痫治疗的临床用药原则（自学）302021/7/20 星期二 第四节 抗惊厥药常用药物 巴比妥类、安定、硫酸镁312021/7/20 星期二硫酸镁 magnesiu

14、m sulfate 药理作用1.口服：泻下、利胆作用2.注射：骨骼肌松弛、心肌抑制、 血管扩张、中枢抑制骨骼肌松弛机制： Mg2+可竞争Ca2+受点，拮抗Ca2+的作用，抑制Ach释放，导致骨骼肌松弛。322021/7/20 星期二临床应用 1.惊厥 2.高血压危象不良反应 过量引起：呼吸抑制，血压剧降，心搏骤停，死亡。预防措施：腱反射检查，检测血压解救药物：iv 钙剂。人工呼吸。332021/7/20 星期二 第15章 治疗中枢神经系统 退行性疾病药中枢神经系统退行性疾病：帕金森病 Parkinsons disease, PD阿尔次海默病 Alzheimerdisease, AD亨廷顿病 H

15、D肌萎缩侧索硬化症 ALS病因假说：兴奋毒性 excitotoxicity 细胞凋亡 apoptosis 氧化应激 oxidatie stress342021/7/20 星期二 抗帕金森病药学习提示1.从帕金森病(PD)发病机理，理解抗PD药物的作用方式。2.左旋多巴抗PD及产生不良反应的原因，如何增强其疗效、减轻其不良反应。3.还有哪些途径及相应药物可增强黑质-纹状体的多巴胺功能？4.中枢胆碱受体阻断药抗PD的疗效及药名。352021/7/20 星期二 第一节 抗帕金森病药Parkinsons disease（PD）发病机制： 黑质DA能神经元变性，使黑质-纹状体通路DA能神经功能不足，胆碱

16、能神经功能相对亢进，引起肌张力增高的症状。 治疗药物：拟多巴胺药 中枢抗胆碱药362021/7/20 星期二多巴胺能神经通路丘脑第三脑室尾核侧脑室黑质苍白球壳黑质纹状体多巴胺能神经通路纹状体372021/7/20 星期二纹状体与锥体外系的功能纹状体AChDA兴奋抑制调节肌张力，协助随意运动脊髓前角运动神经元肌张力肌张力黑质尾核382021/7/20 星期二一、拟多巴胺药（一）多巴胺的前体药 左旋多巴（Levodopa, L-dopa）体内过程 口服吸收后，只有不到 1% 的左旋多巴能进入CNS。药理作用 L-dopa在脑内转变为DA，补充纹状体中多巴胺的不足。392021/7/20 星期二临床

17、应用1.帕金森病 轻症、年青患者、肌肉僵直、运动困难者， 疗效较好。奏效较慢（2-3周显效）。药效消失现象，用药35年后。 2.肝昏迷 在脑内转变为正常递质NA，对抗伪递质 。402021/7/20 星期二不良反应 左旋多巴在外周 转变为多巴胺所致。1.早期反应 胃肠道反应 用药初 心血管反应 体位性低血压、心悸 2.长期反应 运动过多症 症状波动（开-关反应） 精神症状 412021/7/20 星期二药物相互作用 1.维生素B6增强L-dopa在外周的副作用2.抗精神病药及利血平可对抗左旋多巴的作用 422021/7/20 星期二（二）左旋多巴的增效药 1.氨基酸脱羧酶抑制药 卡比多巴 ca

18、rbidopa 1)外周脱羧酶抑制剂 2)抑制外周L-dopa转化为DA， 减少L-dopa副作用和增强疗效。 3)单独应用基本无药理作用。 苄丝肼 benserazide 作用与卡比多巴同。 432021/7/20 星期二卡比多巴 作用机制外周中枢L-dopa口服多巴胺发挥疗效多巴胺不良反应脱羧酶脱羧酶抑制外周脱羧酶卡比多巴442021/7/20 星期二卡比多巴的作用肠道血脑左旋多巴左旋多巴+卡比多巴胃肠代谢外周组织外周组织胃肠代谢70%29%1%10%50%40%脑肠道血 2g/d 0.6g/d452021/7/20 星期二2. MAO-B抑制药 (单胺氧化酶B抑制剂) 司来吉兰 sele

19、giline1)选择性抑制主要分布于黑质-纹状体MAO-B，抑制CNS多巴胺降解。2)抑制黑质-纹状体氧自由基的形成，延迟神经元变性。3)与L-dopa合用，可减少L-dopa的用量和副作用、消除 开-关反应。462021/7/20 星期二3.儿茶酚氧位甲基转移酶(COMT)抑制药 1）L-DOPA可经 COMT代谢转化成3-O-甲基多巴（3-OMD), 3-OMD可影响L-DOPA 入脑。 2） COMT抑制药：可减少L-DOPA降解，又减少3-OMD对 L-DOPA入脑的影响，提高L-DOPA 的利用。 3）药物：硝替卡朋、托卡朋、安托卡朋472021/7/20 星期二 （三）多巴胺受体激

20、动药 1.激动黑质-纹状体通路DA受体。 2.用于PD的早期治疗或L-DOPA的辅助药物。 3. 与L-DOPA合用，可减少开-关反应和运动障碍。 4.药物：溴隐亭、利修来得、培高利特、罗匹尼罗、普拉克索、阿扑吗啡 。 482021/7/20 星期二 （四）促多巴胺释放药 金刚烷胺 amantadine药理作用 1.抗病毒作用 2.抗帕金森病 疗效不及L-dopa。 见效快、维持短，与L-dopa有协同作用。抗震颤麻痹机制 促进DA合成、释放，抑制再摄取； 或有拮抗NMDA受体。临床应用 帕金森病 、病毒感染。492021/7/20 星期二二、抗胆碱药 作用 阻断中枢胆碱受体，减弱纹状 体中A

21、ch的作用，疗效不及L-dopa 用途 1.轻症 2.不能耐受或禁用L-dopa者 3.与L-dopa合用，增强疗效 4.抗精神病药引起的帕金森综合征502021/7/20 星期二常用药物苯海索（benzhexol,安坦,artane）：抗震颤疗效较好，外周抗胆碱作用较阿托品弱苯扎托品（benzatropine)512021/7/20 星期二 第二节 治疗阿尔次海默病药 Alzheimerdisease, AD表现：记忆和认知障碍。解剖变化基础：海马组织 结构的萎缩。功能变化基础：胆碱能神经兴奋传递障碍，CNS内胆碱受体变性，神经元数目减少等。目前药物治疗策略 增加中枢胆碱能神经功能等胆碱酯酶

22、抑制药他克林、多奈哌齐、加兰他敏、Rivastigmine、石杉碱甲、美曲磷脂。M受体激动药占诺美林、Sabcomedine。NMDA受体非竞争性拮抗剂 美金刚522021/7/20 星期二 他克林 tacrine体内过程 口服注射均可，极易透过血脑屏障。机制1.可逆抑制AchE，增加Ach含量。 2.激动M、N受体，促进Ach释放，间接增加NMDA、5-HT等递质释放。 .促进脑组织对葡萄糖的利用。用途 与卵磷脂合用治疗AD,延缓病程6-12月,提高患者的认知和自理能力。不良反应 较大，肝毒性、胃肠道反应。532021/7/20 星期二第16章 抗精神失常药Psychotropic drug

23、s1.抗精神病药或神经安定药 antipsychotic drugs or neuroleptics2.抗躁狂药 antimanic drugs3.抗抑郁症药 antidepressants4.抗焦虑药 anxiolytics542021/7/20 星期二精神失常(psychiatric disorders)：是由多种原因引起的精神活动障碍，表现为情感、思维和行为异常。包括：精神分裂症：精神活动失调，情感、思维和行为与外界不协调。 （抗精神病药治疗）躁狂症：情绪高涨，联想迅捷，动作增多。（抗躁狂药治疗）抑郁症：情绪低落，反应迟钝，动作减少，悲观厌世，还有自杀倾向。（抗抑郁药治疗）焦虑症：神经衰

24、弱和癔病，焦虑不安。（抗焦虑药治疗）552021/7/20 星期二20世纪50年代初，Laborit，手术前使用氯丙嗪，镇静作用明显、出现无意识的淡漠状态Denika DS 将氯丙嗪用于精神分裂症患者精神分裂症状明显好转抗精神失常药发展简史研制和开发药物：吩噻嗪类、氯氮平、利培酮等开始药物治疗精神失常的新时代562021/7/20 星期二 第一节 抗精神病药 antipsychotic drugs 主要治疗精神分裂症，也用于控制躁狂症状型型阳性症状为主（幻觉、妄想）阴性症状为主（情感淡漠，主动性缺乏）对型疗效好， 型疗效差/无效精神分裂症分为两型：572021/7/20 星期二脑内DA系统功能

25、亢进脑内5-HT能系统功异常 GABA神经元的退变 NA功能的不足 兴奋性氨基酸系统功能低下一、精神分裂症的病因学说左旋多巴、促DA释放的苯丙胺可致/加重精神分裂症未治疗的型患者，脑内DA受体数目显著增加目前高效价的抗精神病药均是DA受体拮抗剂582021/7/20 星期二脑内DA受体及其亚型 近年来应用重组DNA技术确定脑内存在5种DA 亚型受体，但在药理学上，D5符合D1，D3、D4符合D2，因此分别称为： D1样受体 D1、D5 D2样受体 D2、D3、D4 592021/7/20 星期二黑质纹状体通路（D1、D2样受体）：是锥体外系运动功能的高级中枢。 DA帕金森病（帕金森综合症） D

26、A不自主运动（手足徐动症、舞蹈病）中脑边缘系统通路中脑皮质通路结节漏斗通路（ D2样受体）：内分泌调控D2样受体，与精神活动、思维、情感反应有关。 DA 精神分裂多巴胺能神经通路及主要功能主要功能是调节人体的姿势、肌张力及协调肌肉运动，以协助随意运动氯丙嗪602021/7/20 星期二阻断中脑边缘系统和中脑皮质通路的D2样受体，如吩噻嗪类。但可致锥体外系的副作用，这是由于阻断黑质纹状体通路的D2样受体所致。阻断5-HT受体，如氯氮平和利培酮，几无锥体外系反应。部分地区已作为精神分裂征的首选药。二、药物抗精神病作用机制612021/7/20 星期二三、常用抗精神病药 antipsychotic

27、drugs （一）吩噻嗪类 抗精 锥外 镇静 降压二甲胺类：氯丙嗪 中 中 强 强 哌嗪类：氟奋乃静 强 大 弱 弱 三氟拉嗪 奋乃静 哌啶类： 硫利达嗪 弱 小 强 弱622021/7/20 星期二氯丙嗪（Chlorpromazine， 冬眠灵，Wintermin）药理作用1.抗精神病作用正常人：镇静、淡漠精神病人：迅速控制躁狂，逐渐控制幻觉妄想抗精神病作用机制：主要阻断中脑-边缘系统、中脑-皮层系统的D2样受体。632021/7/20 星期二2.镇吐作用 强， 晕动病无效。3.对体温调节的作用 抑制下丘脑体温调节中枢。4.加强其他中枢抑制药的作用5.对自主神经系统的作用阻断受体：降低血压，

28、 翻转肾上腺素的升压作用。阻断M受体：口干、便秘、视力模糊。642021/7/20 星期二6.对内分泌系统的影响 抑制下丘脑释放催乳素抑制因子，泌乳。抑制促性腺激素分泌，排卵延迟，闭经。抑制促皮质素释放激素分泌，ACTH 。 抑制垂体生长激素的分泌，治疗巨人症。体内过程 1. 口服吸收慢而不规则 2. 脑内浓度可10倍于血浆浓度 3. 口服的血药浓度个体差异大 652021/7/20 星期二临床应用1.精神分裂症，躁狂症状2.呕吐和顽固性呃逆3.低温麻醉与人工冬眠： 与度冷丁、异丙嗪组成冬眠合剂662021/7/20 星期二不良反应1.一般不良反应：嗜睡、无力、淡漠（阻断DA受体）口干、便秘和

29、视力模糊（阻断M受体）鼻塞、血压下降（阻断受体）乳房肿大、闭经（内分泌）刺激性，静脉炎，不能皮下注射672021/7/20 星期二2.锥体外系反应 帕金森综合征（中老年人多见）静坐不能（青年多见）急性肌张力障碍 迟发性运动障碍前三种反应,可用安坦缓解。第四种反应，用抗胆碱药反可加重。3. 精神异常4.惊厥与癫痫682021/7/20 星期二5.过敏反应6.心血管和内分泌系统直立性低血药、持续性低血压休克；乳腺增大、泌乳、闭经、抑制儿童生长。7.神经阻滞剂恶性综合征 高热、肌僵直、意识障碍8.急性中毒 1-2克/次，昏睡、血压下降、心肌损害、心电图异常。禁忌证 癫痫、惊厥史、昏迷、青光眼、乳腺增

30、生和乳癌。老年心血管病慎用。692021/7/20 星期二（二）硫杂蒽类泰尔登（tardon,氯丙硫蒽，chlorprothixene） 抗精神病作用较弱，适用于伴有强迫状态或焦虑、抑郁情绪的精神分裂症。氟哌噻吨（flupenthixol) 抗精神病作用同氯丙嗪，也用于抑郁症或伴焦虑的抑郁症。（三）丁酰苯类氟哌定醇 （haloperidol) 抗精神病作用强，锥体外系反应80%702021/7/20 星期二（四）其他类五氟利多： 长效，锥体外系反应多，qw。匹莫齐特：同上，qd。属丁酰苯类。舒必利 ： 抗精神病较强，锥体外系反应轻。选择性阻断中脑-边缘系统D2受体，对纹状体的D2受体亲和力较低

31、。712021/7/20 星期二氯氮平： 阻断 5-HT2A和D4受体，抗精神病作用强， 起效快，无锥体外系反应。对氯丙嗪引起的迟发运动障碍也有效。 有抗胆碱、抗肾上腺素能作用。利培酮 ：阻断5-HT受体和D2受体， 疗效好，对阳性、阴性症状均有效， 锥体外系反应轻。722021/7/20 星期二 躁狂抑郁症病因：脑内单胺类功能失衡 5-HT缺乏+NA功能亢进躁狂 5-HT缺乏+NA功能不足抑郁药物治疗使单胺类平衡732021/7/20 星期二第二节 抗躁狂症药 antimanitic drugs 碳酸锂 lithium carbonate体内过程 口服吸收快、完全， 不转化，肾排泄 作用和用

32、途 治疗量对正常人精神活动无影响，对躁狂症发作则有显著的疗效 机制 可能是抑制脑内NA、DA释放，促进它们的摄取，使突触间隙递质浓度降低。 742021/7/20 星期二不良反应 较多1.用药初 恶心呕吐、腹泻、头昏乏力、 震颤、口渴多尿。连用12周可消失。2.中毒：血浓2mmol/L，意识障碍， 肌张力增高，共济失调，昏迷死亡。 抢救：iv NS 可加速排泄 安全措施：监测血锂浓度 达1.6 mmol/L停药752021/7/20 星期二第三节 抗抑郁药 antidepressant drugs一、三环类米帕明（imipramine, 丙咪嗪）药理作用1.CNS正常人：产生困倦、思维能力降低

33、等抑郁症者：抗抑郁作用，情绪高涨、 精神 振奋。机制：可能与抑制突触前膜对NA和5-HT的再摄取有关。762021/7/20 星期二2.对植物神经系统的作用： 阻断M受体和受体。3.心血管系统：低血压、心律失常等，可能与抑制单胺类再摄取，心肌中NA增多有关。临床应用 1.抑郁症 2-3周后才起效2.小儿遗尿3.焦虑和恐怖症不良反应 阿托品样作用，禁用于前列腺肥大和青光眼。772021/7/20 星期二阿米替林：与丙米嗪相似，镇静较强。多塞平：抗抑郁较丙米嗪弱，抗焦虑强，对伴焦虑症状的抑郁症效好。二、选择性NA再摄取抑制药 与三环类比较：起效快，而镇静、降压、抗胆碱作用较弱。地昔帕明（三环类）马

34、普替林（四环类）去甲替林 显著抑制NA摄取，对5-HT的摄取抑制弱。782021/7/20 星期二三、选择性5-HT再摄取抑制药 具有抗抑郁和抗焦虑的双重作用，其他方面的作用弱。不影响精神运动功能，对心血管和自主神经系统功能影响小。用于脑内5-HT减少或其他药疗效不佳的抑郁症。 药物： 氟西汀 、帕罗西汀四、5-HT和NA再摄取抑制药：文拉法辛 五、其他类： 米氮平 （抗焦虑药：见苯二氮卓类）792021/7/20 星期二第17章 镇 痛 药 analgesics第一节 概述缓解疼痛药物：麻醉性镇痛药（吗啡） 解热镇痛抗炎药物（阿司匹林）按痛觉冲动的发生部位，疼痛分为： 躯体痛(锐痛、钝痛)，

35、内脏痛，神经性痛 镇痛药 主要作用于CNS，选择性消除或缓解痛觉的药物。同时意识清醒，其他感觉存在。分为：阿片生物碱类，人工合成的阿片类，阿片受体部分激动药，等。 802021/7/20 星期二阿片生物碱（20多种）： 菲类吗啡、可待因，镇痛作用。 异喹啉类罂粟碱，松弛平滑肌、舒张血管。812021/7/20 星期二 第二节 阿片生物碱类镇痛药 吗啡（morphine）体内过程口服易吸收，利用率低，首过代谢多，多用注射，分布广，少量入脑起效药理作用 与激动阿片受体有关1. CNS镇痛作用 强、广。一次给药4-6 h 持续慢性钝痛间断性锐痛镇静、欣快作用。（中脑边缘叶等阿片受体）822021/7

36、/20 星期二呼吸抑制（呼吸中枢阿片受体），治疗量即有，频率，深度，中毒时 3-4次/分。镇咳 强。（延脑孤束核阿片受体）缩瞳（中脑盖前核阿片受体） 针尖样瞳孔-中毒特征 催吐 (延脑极后区化学感受区阿片受体）内分泌：抑制下丘脑释放促性腺激素释放激素、促肾上腺皮质激素释放激素。影响体温，作用于下丘脑体温调节中枢，改变体温调定点，初期降低，长期升高。832021/7/20 星期二2.平滑肌兴奋胃肠平滑肌：提高张力，减少蠕动，强，久。止泻、便秘胆道平滑肌括约肌收缩，胆内压，胆绞痛输尿管平滑肌、膀胱括约肌收缩， 肾绞痛、尿潴留大剂量，支气管平滑肌收缩，诱发哮喘。降低子宫张力，延长产程。842021/

37、7/20 星期二3.心血管系统 扩张外周血管，体位性低血压。 释放组胺； 激动孤束核阿片受体，抑制交感中枢扩张脑血管，颅内压 抑制呼吸， CO2蓄积4.抑制免疫系统 抑制淋巴细胞增殖，减少细胞因子分泌。852021/7/20 星期二镇痛机制 吗啡可激动脑内（脊髓胶质区、丘脑内侧、脑室和导水管周围灰质）阿片受体,使突触前膜P物质释放减少。模拟内阿片肽对痛觉的调制功能，干扰或抑制痛觉的传入而产生镇痛作用。依据：吗啡镇痛部位的研究阿片受体存在的证明及其密度较高的部位内阿片肽的发现及对吗啡镇痛机制的解释 阿片受体的亚型及其效应862021/7/20 星期二吗啡作用机制SPSPSPSPEEE脊髓背角痛觉

38、上行传入神经接受神经元含脑啡肽的神经元阿片受体吗啡872021/7/20 星期二镇痛呼吸抑制瞳孔胃肠运动行为精神身体依赖脊髓以上缩小减少欣快镇静脊髓缩小减少欣快镇静脊髓不安镇静阿片受体的主要亚型882021/7/20 星期二 受体 受体 受体-内啡肽 + + +吗啡 + + + 哌替啶 + + +镇痛新 * + +纳洛酮 * * *纳曲酮 * * * +激动， * 拮抗， (+)部分激动药物对阿片受体亚型的作用892021/7/20 星期二临床应用 1.镇痛 仅用于其他药无效的急性锐痛和晚期癌症疼痛 2.心源性哮喘 因为： 扩张血管，减轻心脏负荷和肺水肿 镇静 降低呼吸中枢对CO2的敏感性,缓

39、解急促浅表的呼吸。3.麻醉前给药4. 止泻 急慢性消耗性腹泻902021/7/20 星期二不良反应1.治疗量 眩晕、嗜睡、呕吐、便秘、排尿困难、胆痛、呼吸抑制2.耐受性和依赖性 易产生发生机制未明，阻碍吗啡通过血脑屏障的P-糖蛋白表达增加、受体脱敏、篮斑核发放冲动的变化。治疗：替代疗法，用成瘾性较轻的阿片类药，美沙酮、二氢埃托啡 3.急性中毒（见下张）912021/7/20 星期二3.急性中毒：昏迷、针尖样瞳孔、呼吸严重抑制 、血压剧降、休克。主要致死原因：呼吸麻痹。抢救：人工呼吸、吸氧、纳洛酮。禁忌证 分娩止痛、哺乳妇女、 支气管哮喘、肺心病 、 颅内高压922021/7/20 星期二 可待

40、因 codeine 1.镇痛作用为吗啡的1/12， 镇咳作用为吗啡的1/4， 成瘾性吗啡。 2.用于中等疼痛的止痛和剧烈干咳。932021/7/20 星期二 第三节 人工合成的阿片类镇痛药 哌替啶,pethidine，度冷丁,dolantin 药理作用 作用于阿片受体1.CNS：与吗啡相似，弱、短 镇痛2-4 h ，镇静欣快, 抑制呼吸，催吐。2.平滑肌：作用较弱、短，不引起便秘。3.心血管系统：扩张血管， 体位性低血压、颅内压升高942021/7/20 星期二临床应用1.镇痛 取代吗啡 可用于分娩痛，产前24h不能用2.麻醉前给药3.人工冬眠4.心原性哮喘不良反应 与吗啡相似，较轻 急性中毒

41、：呼吸抑制，肌肉痉挛、惊厥 对抗： 纳洛酮、巴比妥类952021/7/20 星期二美沙酮 与吗啡相似，耐受性、成瘾性较 慢，用于剧痛的镇痛和戒毒芬太尼 镇痛是吗啡的100倍，im 15min 起效维持12h,用于剧痛舒芬太尼 镇痛是吗啡的1000倍，超短效。二氢埃托啡 镇痛是吗啡的10000倍，维持 2h，易产生耐受性，也可成瘾。 用于镇痛和戒毒962021/7/20 星期二 第四节 阿片受体部分激动药 喷他佐辛（pentazocine, 镇痛新）1.激动 受体 ，拮抗受体 2.对CNS、平滑肌与吗啡相似，较弱。 镇痛为吗啡的1/3，呼吸抑制为吗啡的1/2且不随剂量增加，安全。 3.对心血管，

42、大剂量 血压升高，心率加快4.成瘾性很小5.用于各种慢性剧痛 972021/7/20 星期二 第五节 其他镇痛药 罗痛定 rotundine1. 镇痛弱，机制与阿片受体和PG无关。 阻断脑内DA受体，增加内阿片肽原mRNA的表达，促进内阿片肽释放。2. 久用无成瘾性，有催眠作用。3. 用于内脏钝痛、头痛、痛经、失眠、分娩止痛。982021/7/20 星期二 第六节 阿片受体阻断药 纳洛酮、纳曲酮1. 竞争性拮抗各型阿片受体2. 用于吗啡类镇痛药急性中毒，解除呼吸抑制及中枢抑制症状。3. 阿片类药物成瘾的鉴别诊断。4. 试用于解救 急性酒精中毒、休克、脊髓损伤、脑卒中、脑外伤。 （第七节 镇痛药

43、的应用原则）992021/7/20 星期二 第18章 解热镇痛抗炎药 antipyretic-analgesic and anti- inflammatory drugs 第一节 概述 非甾体抗炎药 non-steroid anti-inflammatory drugs, NSAIDs1002021/7/20 星期二抗炎药作用机制示意图膜磷脂PLA2皮质激素花生四烯酸LT中 间 体COX-1 COX-2生理刺激非甾体抗炎药炎性刺激PGE2PGI2TXA2炎症介质1012021/7/20 星期二共同作用机制 抑制环氧化酶（cycloxygenase,COX）, 减少前列腺素（prostaglan

44、din,PG）的合成。共同作用1.解热作用 降低发热体温至正常 机制：抑制中枢PG合成。 发热过程：感染、炎症、组织损伤等细胞因子性内热原中枢PG合成 cAMP触发下丘脑体温调节中枢产热增加、散热减少发热。1022021/7/20 星期二2.镇痛作用，中等，慢性钝痛有效机制：抑制炎症局部PG合成，阻断PG的致痛及增敏作用。（某些可能有中枢镇痛作用）3.抗炎作用 减轻红肿热痛，控制风湿和类风湿性关节炎。机制：与抑制PG合成，同时抑制某些细胞粘附分子的活性表达有关。 PG 血管扩张,组织水肿,与缓激肽协同致炎。 细胞粘附分子炎症反应初期的关键性因素。4.其他 抗血小板聚集、抗肿瘤、预防和延缓AD、

45、延缓角膜老化 等。1032021/7/20 星期二COX的两种同工酶COX-1为结构型，存在于胃、肾、血管等，参与血管舒缩、血小板聚集、胃粘膜血流、肾功能等的调节。COX-2为诱导型，与炎症反应有关。1）损伤因素激活PLA2 水解膜磷脂，生成AA 经COX-2，合成PG。2）损伤因素诱导多种细胞因子合成诱导COX-2的表达增加PG的合成。1042021/7/20 星期二【常见不良反应】1.胃肠道反应 2.皮肤反应3.肾脏损害 4.肝脏损害5.心血管系统 选择性COX-2抑制剂可能引起心律失常、血压升高，老年人有潜在的心脑血管意外风险。6.血液系统 出血倾向、再障、粒细胞减少7.其他 头晕、头痛

46、、精神错乱，耳鸣、耳聋，视力模糊。1052021/7/20 星期二 第二节 非选择性环氧酶(COX)抑制药一、水杨酸类乙酰水杨酸（阿斯匹林 aspirin）作用及应用1. 解热镇痛抗炎抗风湿 感冒发热、 头痛、牙痛、风湿热、风湿性关节2. 影响血小板的功能小剂量：抗血小板聚集抑制血栓形成，预防血栓大剂量：可能促进血栓形成。3. 小儿皮肤黏膜淋巴结综合征1062021/7/20 星期二作用血小板示意图膜磷脂环内过氧化物小量阿司匹林大量阿司匹林PGI2血小板聚集TXA2花生四烯酸抗血小板聚集(血管)COX-1 (血小板)1072021/7/20 星期二体内过程1.口服主要在小肠上部吸收2.全身分布

47、，可进入关节腔、脑脊液3.肝药酶代谢，个体差异大口服1g/日，零级，T1/2 延长4.肾排泄，受尿pH影响药物相互作用 由于血浆蛋白结合率高1082021/7/20 星期二不良反应1.胃肠道反应：直接刺激胃粘膜和抑制胃壁组织COX-1致PGE2，引起恶心、呕吐、胃溃疡和胃出血。 2.凝血障碍， Vit K可防治。 3.过敏反应：阿斯匹林哮喘，哮喘者禁用。 PGE2合成 白三烯 4.水杨酸反应, 5g/d时。 5.瑞夷综合征 6.肾功能损害，少数，老年，伴心、肝、肾病1092021/7/20 星期二二、苯胺类 对乙酰氨基酚 acetaminophen,扑热息痛1.解热镇痛较强、缓和、持久。 抗炎

48、抗风湿很弱。2.用于头痛、肌肉痛、发热等。3.过量可致高铁血红蛋白血症，肝损害。1102021/7/20 星期二三、吲哚类 吲哚美辛 indomethacin,消炎痛1.解热镇痛抗炎作用均强2.主要用于急性风湿性和类风湿性关节炎、癌性发热等。3.不良反应多，胃肠、CNS、造血系统、过敏反应。1112021/7/20 星期二四、其他抗炎有机酸类 布洛芬 ibuprofen：1.胃肠道反应轻，作用不及aspirin2.主要用于风湿和类风湿性关节炎3.同类药：萘普生、非诺洛芬、酮洛芬 等。 双氯芬酸 diclofenac:1.作用强于吲哚美辛，不良反应同阿司匹林2.用于风湿和类风湿性关节炎，骨关节炎，手术后疼痛，痛经。 舒林酸 sulindac:作用强度不及吲哚美辛，强于阿司匹林，不良反应发生较少。1122021/7/20 星期二五、吡唑酮类保泰松 、羟基保泰松1.抗炎抗风湿作用强而解热镇痛作用较弱。2.临床用于 风湿性和类风湿性关节炎、强直性脊柱炎3.不良反应多，胃肠道反应 ，水钠储留， 过敏反应 ，肝肾损害，甲状腺肿大 、粘液性水肿、抑制碘摄取。1132021/7/20 星期二 第三节 选择性 COX2 抑制药1. 抑制COX1 引起常见的不良反应。 抑制COX2 产生解热镇痛抗炎作用。2.选择性COX2抑制药可减轻常见的、尤其是消化道的不良反应。3.增加心血