医学专题药品GMP认证现场检查验证-

1、药品GMP认证现场检查中验证检查要点河北省食品药品监督管理局药品审评认证中心2021/7/20 星期二1验证是药品GMP发展过程中的里程碑世界上第一个药品生产质量管理规范(GMP)1962年在美国诞生。GMP的理论在此后6年多时间中经受了考验，获得了发展，它在药品生产和质量保证中的积极作用逐渐被各国政府所接受。1969年世界卫生组织(WHO)GMP的公布标志着GMP的理论和实践从那时候起巳经从一国走向世界。 1976年6月1日美国FDA发布的“大容量注射剂GMP规程(草案)”，是对污染输液所致触目惊心的药难事件调查后采取的重要举措。首次将验证以文件的形式载人GMP史册。实践证明，验证使GMP的

2、实施水平跃上一个新的台阶，是GMP发展史上新的里程碑。 2021/7/20 星期二2验证的由来20世纪50至60年代，污染的输液曾导致过各种败血症病例的发生 。1970至1976年，爆发了一系列的败血症病例。 频频出现的败血症案例及民众的强烈呼声使美国政府受到了强大压力，以致FDA 成立了特别工作组，对美国的输液生产厂着手进行全面的调查。2021/7/20 星期二3验证的由来调查的内容涉及以下各个方面：水系统：包括水源，水的预处理，纯化水及注射用水的生产及分配系统水系统，灭菌冷却水系统；厂房及空调净化系统；灭菌柜的设计、结构及运行管理；产品的最终灭菌；氮气、压缩空气的生产、分配及使用; 与产品

3、质量相关的公用设备；仪表、仪器及实验室管理;注射剂生产作业及质量控制的全过程2021/7/20 星期二4验证的由来调查的结果表明，与败血症案例相关的批并不是由于企业没做无菌检查或违反药事法规的条款将无菌检查不合格的批号投放了市场，而在于无菌检查本身的局限性、设备或系统设计建造的缺陷以及生产过程中的各种偏差及问题FDA从调查的事实清楚地看出，输掖产品的污染与各种因素有关，如厂房、空调净化系统、水系统、生产设备、工艺等，关健在工艺过程 2021/7/20 星期二5验证的由来FDA从败血症案例的调查分析中深切地体会到产品需要检验，然而检验并不能确保药品的质量。从质量管理是系统工程的观念出发，FDA

4、当时认为有必要制订一个新的文件，以“通过验证确立控制生产过程的运行标准，通过对已验证状态的监控，控制整个工艺过程，确保质量”为指导思想，强化生产的全过程控制，进一步规范企业的生产及质量管理实践。 2021/7/20 星期二6验证的定义及内涵国家药品监督管理局发布的药品生产质量管理规范(1998年修订) 第十四章第八十五条将验证界定为“证明任何程序、生产过程、设备、物料、活动或系统确实能导致预期结果的有文件证明的一系列活动”。可见，验证是药品生产及质量管理中一个全方位的质量活动，它是实施GMP的基础。2021/7/20 星期二7验证的定义及内涵药厂的运行必须以质量保证体系为手段，有明确的“标准”

5、，以便做到“有章可循，照章办事”；而“标准”的确立又必须以生产设备、方法、规程、工艺验证的结果为基础。人员实施GMP需要按“标准”对各种过程进行控制，实现过程确实受控的目标。过程管理遵循动态法则。 因此说验证是制药企业定标及达标运行的基础，验证文件则是有效实施GMP的重要证据。 2021/7/20 星期二8验证的定义及内涵是为了确保产品质量.是为了证明生产设备及工艺稳定可靠.是对工艺变量及其控制的科学研究.与中间控制和终产品检验共存，是对它们的补充.包含大量的文件工作.2021/7/20 星期二9验证工作中的名词介绍前验证：前验证通常指投入使用前必须完成并达到设定要求的验证。这一方式通常用于产

6、品要求高，但没有历史资料或缺乏历史资料，靠生产控制及成品检查不足以确保重现性及产品质量的生产工艺或过程。 前验证的目标主要是考察并确认工艺的重现性及可靠性，而不是优选工艺条件，更不是优选处方。 2021/7/20 星期二10验证工作中的名词介绍同步验证：在工艺常规运行的同时进行的验证，即从工艺实际运行过程中获得的数据来确立文件的依据，以证明某项工艺达到预计要求的活动 。 同步验证实际是在特殊监控条件下的试生产，可以同时获得两方面的结果：一是合格的产品；二是验证的结果，即“工艺重现性及可靠性”的证据。 2021/7/20 星期二11验证工作中的名词介绍回顾性验证：以历史数据的统计和分析为基础,旨

7、在证实正式生产工艺条件适用性的验证 。 同前验证的几个批或一个短时间运行获得的数据相比，回顾性验证所依托的积累的资料比较丰富；从对大量历史数据的回顾分析可以看出工艺控制状况的全貌，因而其可靠性也更好。 2021/7/20 星期二12验证工作中的名词介绍再验证：系指一项生产工艺、一个系统或设备或者一种原材料经过验证并在使用一个阶段以后，旨在证实其“验证状态”没有发生漂移而进行的验证。根据再验证的原因，可以将再验证分为下述三种类型：药监部门或法规要求的强制性再验证；发生变更时的“改变”性再验证；每隔一段时间进行的“定期”再验证。2021/7/20 星期二13验证工作中的名词介绍设备验证： 所有的生

8、产、包装、实验和研发设备，包括与生产直接相关的公用系统和计算机系统。 一般包括四个阶段:设计确认 (DQ): 厂房设施，公用系统，设备和工艺的设计符合GMP的要求。2021/7/20 星期二14验证工作中的名词介绍设备验证：安装确认 (IQ) 建立文件，确认工艺设备和辅助设备按照批准的设计中预设的标准或公差安装，并且与生产厂家的要求相一致。运行确认 (OQ) 建立文件，确认工艺设备和辅助设备在操作范围内按要求运行。2021/7/20 星期二15验证工作中的名词介绍设备验证：性能确认 (PQ) 建立文件，确认工艺设备及辅助系统按照设定的参数运行，得到预期的结果，并且具有良好的重现性，或生产出的产

9、品符合规格要求。运行的对象必须具有一定规模，可以是产品本身，也可以是用于模拟的替代品2021/7/20 星期二16验证工作中的名词介绍工艺验证:用于证实某一工艺过程能始终如一地生产出符合预定规格及质量标准的产品,并根据验证的结果制定或修订工艺规程.前验证 是在新产品上市前，或当影响产品性质的生产工艺发生变化（例如均匀度）前进行的。同步验证 是指在生产上市产品的同时进行的验证非经常生产的产品与已验证过的产品相比，其含量或外形不同设施及设备已经过验证经管理层批准2021/7/20 星期二17验证工作中的名词介绍工艺验证:回顾性验证 适用于已上市的产品，其上市前的工艺验证不足，通过回顾历史生产、控制

10、、检验数据来达到验证的目的。验证概念引入前就已上市的产品不适用于近期内处方、设备和操作已发生变化的情况2021/7/20 星期二18验证工作中的名词介绍清洗验证适用于和产品接触的设备的清洗系统，确保按照规程进行清洗后，药品、清洗剂或微生物的残留不会对下一批或下一个产品造成影响。2021/7/20 星期二19验证的组织实施制定验证管理规程： 明确验证的概念应包括前验证 (Prospective Validation)、回顾性验证(Retrospective Validation) 和再验证(Revalidation) ；验证机构的设立；规定验证总计划的制定；由验证小组制定验证方案并组织实施；验证

11、结果的批准；再验证工作的组织实施；验证档案资料的保存。 2021/7/20 星期二20验证的组织实施验证机构的设置：应建立验证的领导机构，和常设机构领导机构可为验证委员会或验证领导小组，由企业主管副总经理、验证经理以及来自质量、工程、研究与开发、生产部门的经理组成。主要负责验证的总体策划与协调、验证文件的审核批准，并为验证提供足够的资源。 2021/7/20 星期二21验证的组织实施常设机构应能够适应验证日常管理的需要，可以在质量管理部门内设验证职能管理机构负责验证管理工作，该机构的主管最好由具有仪表、计算机、制药、微生物学和数理统计知识，并有一定药品生产质量管理经验的人员担任，以适应验证管理

12、工作的特殊需要 。 咨询机构和设备供应商提供的验证服务，其验证文件应经本企业签名认可。 2021/7/20 星期二22验证的组织实施常设机构的职责： 有关验证管理及操作规程的制订和修订； 变更计划的审核； 日常验证计划、验证方案的制订和监督实施； 日常验证活动的组织、协调； 参加企业新建和改建项目的验证以及新产品生产工艺的验证； 验证的文档管理等。2021/7/20 星期二23验证总计划的制定企业应制定验证总计划，阐述应进行验证的各个子系统、验证所遵循的规范、各系统验证应达到的目标，即验证合格标准和实施计划。验证总计划应包括生产工艺、清洁程序、分析方法、中间控制测试程序以及计算机系统的验证。还

13、应规定起草、审核、批准和实施验证各阶段工作人员的职责和要求。对质量有重要影响的系统和程序不得遗漏；检查验证总计划中是否有偏差讨论和最终评估的要求。2021/7/20 星期二24验证实施工作的检查要点按照验证总计划制定的各系统及工艺验证计划并实施；验证后建立日常监控计划；回顾性验证可以不要求有事先制定的验证方案，但要求有说明产品质量及系统稳定的数据资料，要检查企业产品及系统（如水系统、空调净化系统）的日常监控数据的年度总结报告，检查偏差调查处理报告。2021/7/20 星期二25空调净化系统验证的检查要点按HVAC验证计划检查安装确认（IQ）、运行确认（OQ）记录，检查压差表校准记录。检查厂房验

14、证方案和验证报告（可依据施工单位提供的洁净厂房竣工验收报告的数据）中以下数据是否符合要求：温湿度、换气次数、压差、气流组织形式等以及环境监控计划。2021/7/20 星期二26+生产房间排风空气处理单元生产房间末端空气处理 补充新风空气净化主要的处理系统2021/7/20 星期二27过滤器消音器末端过滤器防水百叶风口控制风阀风机流量控制器加湿器 热盘管冷盘管及 挡水板 生产房间 构造概况+预过滤器排风格栅加热器二级过滤器再循环空气2021/7/20 星期二28空调净化系统验证的检查要点抽查高效过滤器捡漏试验原始记录，抽查过滤器更换记录，检查日常生产环境监控测试结果，结果超标时的处理措施。检查净

15、化系统送、回风系统管道图，并抽查验证或测试结果。检查产尘工序的捕尘处理设施。新风管接入防止在非正常情况下影响回风系统。2021/7/20 星期二29预过滤器气流组织方式空气处理单元主过滤器单向流乱流乱流1232021/7/20 星期二30工艺用水系统验证检查要点工艺用水系统包括饮用水、纯化水、注射用水系统饮用水应符合国家饮用水标准，有水质定期检测报告。饮用水系统应根据当地水质建立水质处理、分配、储存系统，并定期清洁、维护。2021/7/20 星期二31工艺用水系统验证检查要点纯化水和注射用水系统要检查安装确认（IQ）、运行确认（OQ）和性能确认（PQ） 。验证完成后要制定出系统操作规程及监控计

16、划，应有制水工艺流程图、取样点位置及编号、各段水质控制标准、警戒限度和纠偏限度、监控频率。纯化水系统要检查防污染措施。检查年度总结报告。2021/7/20 星期二32工艺用水系统验证检查要点性能确认：第一阶段（几天）：密集取样测试，系统所有方面，短期。第二阶段（几周）：较密集取样测试，轮换取样，建立日常检测计划。第三阶段（几月）：继续日常监测，通常至少12个月；注意变更控制第三阶段水一般能用于生产。要定期回顾水监测结果或趋势。2021/7/20 星期二33工艺用水系统验证检查要点回顾性验证：回顾性验证不允许有严重的缺陷或失控。回顾性验证的主要内容： 整个系统的设计和构造 运行规程（运行、清洁、

17、消毒、维护） 偏差处理 取样计划 培训 文件的完整性2021/7/20 星期二34BranchBranch二部储罐1 m过滤装置2步反渗透装置 1步透过水一部分作为2步反渗透装置的源水，另一多出的水回到1步储罐.1步未透过浓缩水“漏斗”装置至下水道 2步未透过水回到1步储罐 2步反渗透后符合标准的水出水或储存1步储罐 软化或去离子的水 水回到1步储罐典型的2步反渗透装置示意图卫生泵1步反渗透装置高压泵2021/7/20 星期二35注射用水循环系统2021/7/20 星期二36生产工艺验证检查要点工艺验证的基础是工艺设备及辅助系统已经完成，符合设定要求。工艺验证中应对关键工艺参数进行监测并以记录

18、形式存放在验证文件中。工艺验证一般进行产品的同步验证，检查连续三批验证的完整记录，看工艺运行的稳定性，尤其注意生产过程中出现的偏差及处理意见。2021/7/20 星期二37生产工艺验证检查要点查三批产品的批档案。无菌产品验证应检查试验产品灭菌的所有文件，该批产品用水的质量情况。非最终灭菌无菌产品要检查 器具、设备灭菌程序验证文件 容器干热灭菌验证文件 生产人员无菌工作服清洁、灭菌记录 无菌生产环境的监控数据2021/7/20 星期二38清洁验证的检查要点如果多个产品使用某些共用设备，且用同一程序进行清洁，则需选择有代表性的产品做清洁验证。应根据溶解性、清洗难度，以及活性、毒性和稳定性计算出的残

19、留量作为清洁验证的合格标准。少量有机物残留及水分能促进微生物生长，可能经过一段时间后产品才产生有害降解产物，因此，应在适当的时间间隔后监测清洁验证的效果，以确定清洁后清洁状态可以保持的最长时间。设备的清洁程度可用化学或仪器分析方法测试。2021/7/20 星期二39清洁验证的检查要点清洁验证的合格标准：企业应根据产品的性质和生产设备实际情况，制定科学合理的，能实现并能通过适当方法检验的限度标准。检测可接受标准一般应包括目视检测无可见异物、活性物质残留检测标准、微生物限度检测。活性物质残留量检测方法应经验证。棉签取样法应经过回收性试验，并应确定取样点。2021/7/20 星期二40清洁验证的检查

20、要点新生产线清洁验证一般可在试生产（产品验证）阶段进行： 选择的清洁参照物及理由 取样点位置 清洁达到的标准 取样的方法 是否只取最终淋洗水样进行检验，证明达到清洁标准2021/7/20 星期二41关键设备验证检查要点安装确认(IQ)是对供应商所供技术资料的核查 ，对设备、备品备件的检查验收以及设备的安装检查，以确证其是否符合GMP、厂商的标准及企业特定技术要求的一系列活动。 1技术资料检查归档 2. 备品备件的验收 3安装的检查及验收 设备安装确认方案可由设备供应商提供，但需经企业验证主管认可，经批准后实施。2021/7/20 星期二42关键设备验证检查要点运行确认(OQ)试验系指通过按草拟

21、的标准操作规程(SOP)进行单机或系统的运行试验，俗称试车。运行确认是证明设备或系统各项技术参数能否达到设定要求的一系列活动。 1计量器具检定校准 2功能测试 3操作规程及培训 设备运行确认方案可由设备供应商提供，但需经企业验证主管认可，经批准后实施。2021/7/20 星期二43关键设备验证检查要点性能确认(PQ)是为了证明设备、系统是否达到设计标准和GMP有关要求而进行的系统性检查和试验。就辅助系统而言，经过安装确认、运行确认后再进行性能确认，性能确认即是辅助系统验证的终点。 1流量、压力和温度等监测仪器必须经过校验，并有校验证书； 2制订详细的取样计划、试验方法和试验周期，并分发到有关部

22、门或试验室 3性能确认时至少应草拟好有关的SOP和批生产记录草案，按照草案的要求操作设备，观察、调试、取样并记录运行参数 4.将验证数据和结果直接填人方案的空白记录部分，或作为其附件，避免转抄。人工记录和计算机打印的数据作为原始数据。数据资料必须注明日期、签名，并具有可溯性。 2021/7/20 星期二44灭菌设备检查要点灭菌柜验证包括预确认、安装确认、校验、运行确认和灭菌程序验证、验证报告(结果和 评价)及最终结果的批准。 运行确认包括设备的检查及通过试运行对灭菌性能的调查试验及设定灭菌程序的重复性试验。运行确认的结果应能为灭菌程序所有重要的控制参数的确定提供实验依据。应当根据待灭菌品的种类

23、、待灭菌品性质(如耐热性)及影响灭菌的因素(如黏度或热穿透性)及装载的方式等因素来设定的灭菌程序。 2021/7/20 星期二45灭菌设备检查要点湿热灭菌工艺验证时，应进行热分布试验、热穿透试验和生物指示剂验证试验。以确定灭菌柜空载及不同装载时腔室中的热分布状况及可能存在的冷点；在空载条件下，确认121时腔室各点的温度差值应1；使用插入实际物品或模拟物品内的温度探头，确认灭菌柜在不同装载时，最冷点物品的标准灭菌时间（F0）达到设定的标准；用生物指示剂进一步确认在不同装载时冷点处的灭菌物品达到无菌保证水平。 2021/7/20 星期二46灭菌设备检查要点干热灭菌法验证应进行热分布试验、热穿透试验

24、、生物指示剂验证试验或细菌内毒素灭活验证试验。以确认灭菌柜中的温度分布符合设定的标准、确定最冷点位置、确认最冷点标准灭菌时间（FH）能达到设定标准并达到SAL要求。常用的生物指示剂为枯草芽孢杆菌孢子(Spores of Bacillus subtilis)。细菌内毒素灭活验证试验是证明除热原过程有效性的试验。一般将不小于1000单位的细菌内毒素加入待去热原的物品中，证明该去热原工艺能使内毒素至少下降3个对数单位。细菌内毒素灭活验证试验所用的细菌内毒素一般为大肠杆菌内毒素（Escherichia coli endoxin） 2021/7/20 星期二47灭菌设备检查要点常用生物指示剂 湿热灭菌法

25、最常用的生物指示剂为嗜热脂肪芽孢杆菌孢子。D值为1.53.0min，每片（或每瓶）活孢子数51055106个，在121、19min下应被完全杀灭。此外，还可使用生孢梭菌孢子，D值为0.40.8min。干热灭菌法最常用的生物指示剂为枯草芽孢杆菌孢子。D值大于1.5min，每片活孢子数51055106个。去热原验证时使用大肠杆菌内毒素，加量不小于1000细菌内毒素单位。2021/7/20 星期二48国内企业灭菌工艺验证常见缺陷无包装规格无装载方式未对每一种产品每一种包装规格的每一种装载方式进行验证采用留点温度计监测温度无温度探头校准记录验证的灭菌工艺与实际工艺不一致未验证最差灭菌条件设定的验证合格

26、标准达不到无菌保证水平（SAL）10-6生物指示剂使用不规范2021/7/20 星期二49药液过滤验证检查要点过滤系统的验证包括过滤系统对过滤液体的适应性、过滤材料对溶液的污染程度、过滤器的规格、过滤器的灭菌方法、过滤系统的完整性试验、生物指示剂试验、过滤液体的微生物含量控制及过滤时间、过滤器的使用寿命等。上述试验大部分可由滤器的生产厂商来进行。微生物挑战性试验常用的生物指示剂为缺陷假单胞菌 。 2021/7/20 星期二50培养基模拟灌装验证的检查要点目的确定实际生产中（如开机前的调试、加入无菌原辅材料、无菌连接、灌装和密封）产品污染的概率。验证应综合考虑生产线可能造成污染的各种因素，并能对工艺受控的状态做出准确的评估，应尽可能模拟实际生产的无菌操作，可能时，应包括最差条件的相关活动，以挑战无菌操作。2021/7/20 星期二51培养基模拟灌装验证的检查要点培养基的选择应能促进各种微生物的增长，以细菌、霉菌和酵母菌来鉴别培养基