类风湿关节炎患者地塞米松戒断综合征2例并文献复习

1、类风湿关节炎患都蝗米松戒崎合征2例并文例习摘要地塞米松戒断综合征是指使用地塞米松数月或更长时间停药后所产生的全身多系统的临床表现。目前国内对 该病的报道较少。医务工作者经常忽视糖皮质激素戒断综合征(GCWS),尤其对于选择糖皮质激素维持治疗的类风湿 关节炎(RA)患者，突发疾病住院中断激素治疗，临床表现复杂，诊断难度大，患者住院时间延长。通过报道2例长 期服用小剂量地塞米松的RA患者并发虢臼骨折和空腔脏器穿孔的诊治经过，结合文献对GCWS的临床表现发生机 制、诊断、治疗用药品种选择和围手术期GCWS品种选择进行探讨，以提高医务工作者对GCWS的认识。关键词糖皮质激素;戒断综合征;停药反响;类风

2、湿关节炎;地塞米松Abstract Dexamethasone withdrawal syndrome refers to the clinical manifestations of multiple systems throughout the body that occur after several months or longer of dexamethasone withdrawal. At present, there are few reports on this disease in China. Glucocorticoid withdrawal syndrome (GCW

3、S) is often overlooked by medical workers, especially in patients with rheumatoid arthritis (RA) who choose glucocorticoid maintenance therapy. If hormone therapy is interrupted during hospitalization due to sudden illness, the clinical manifestations will be complex and the diagnosis will be diffic

4、ult, which will prolong the hospitalization time of patients. This paper reports the diagnosis and treatment of two patients with RA complicated with acetabular fracture and perforation of hollow organs after long-term administration of low-dose dexamethasone. In order to improve the understanding o

5、f GCWS among medical workers, the literature was combined to investigate the mechanism of clinical manifestations, diagnosis, therapeutic drug selection and perioperative GCWS variety selection.Key words Glucocorticoid; Withdrawal syndrome; Withdrawal reaction; Rheumatoid arthritis; Dexamethasone风湿关

6、节炎(rheumatoid arthritis, RA)是一种自身免疫疾病，以侵蚀性关节炎为主要临床表现。RA 一经确 诊，即需结合病情活动性、严重性和进展采取单用或两种及以上缓慢作用的抗风湿药联合。假设关节疼痛明显，同时可加 用非得体抗炎药和植物药，也可加用小剂量糖皮质激素。如最初抗风湿方案治疗未能达标，或存在有预后不良因素时应 考虑加用生物制剂1。RA的标准治疗给患者和家庭带来巨大的经济负担。因此，在乡村，地塞米松等糖皮质激素成了 治疗类风湿关节炎的首选药物，其经济易得且疗效显著。糖皮质激素有强大的抗炎作用，能迅速缓解关节肿痛病症和全 身炎症。但由此引发的糖皮质激素依赖和戒断问题也尤为突出

7、，目前国内对糖皮质激素戒断综合征(glucocorticoids withdrawal syndrome, GCWS)的研究报道较少。通过报道2例长期服用地塞米松治疗的RA病例住院的诊治经过， 对GCWS临床表现的发生机制、GCWS的诊断和药物治疗进行探讨和文献回顾，现报道如下。1病例资料案例1晏某，女，51岁，体重55 kg,身高156cm,农民，因“右靛部疼痛2个月，加重伴活动受限1周”于2019年10 月11日入院，患“类风湿性关节炎”十余年，平素规律口服“醋酸地塞米松片1片(天津力生制药股份，国药准 字H12020122,规格：0.75 mg) , 1次/d”治疗，自2019年10月6

8、日外院住院即停服该药。患“胃炎”4年，余无特殊。 入院体温36.5,脉搏84次/min,呼吸21次/min,血压94/56 mmHg。2019年10月12日胸部CT示左肺上叶、双 肺下叶少许慢性炎性灶，双肺胸膜增厚、粘连。白蛋白31.0g/L,球蛋白48.6g/L,血葡萄糖2.5mmol/L,血钾3.2mmol/L; 血白细胞17.29x10o/L;中性粒细胞百分比90.20%;血沉143.0mm/H;超敏C反响蛋白400.2mg/L,降钙素原0.44ng/ml, C反响蛋白89.0mg/L。入院诊断右侧髓关节中心型脱位。2019年10月14日MRI示右靛关节骨质破坏伴靛臼病理性 骨折，股骨中

9、心性脱位，器腰肌脓肿，多考虑为感染性病变。10月16-17日发热，最高体温39.8, 10月16日感染 性发热待排经验性给予静脉滴注哌拉西林他嗖巴坦（Wyeth Lederle S.R.L,国药准字J20150041,规格：4.5.5g） 4.5g, 3次/d,抗感染治疗至10月20日，期间患者间断发热（低热）。多学科会诊考虑糖皮质激素戒断综合征可能，建议行 肾上腺皮质激素动态监测。10月16日肾上腺皮质激素动态检测报告显示：8、16和24点，皮质醇浓度分别为3.80、 2.13、1.57 pg/dl;促肾上腺皮质激素（ACTH）浓度分别为8.43、5.94、4.64 pg/mlo诊断激素戒断

10、综合征。10月17日 加用醋酸地塞米松片3mg 口服治疗，次日体温正常，两周后减量至1.5mg 口服维持治疗，患者无不适主诉。10月20 日MRI示骼腰肌病灶较前明显吸收。11月4日行右侧人工舱关节置换术。11月10日等量调整为醋酸泼尼松片10mg （2片）（天津力生制药股份，国药准字H12020123,规格：5mg）。11月17日减量为7.5mg,减量和调整 期间无特殊不适。2019年11月22日患者好转出院，告知患者出院1周后减量为5mg, 1次/d。案例2唐某，男，73岁，体重51kg,身高165cm。因“上腹部疼痛5小时伴恶心、呕吐”于2020年6月26日入院。“类 风湿性关节炎”病史

11、十余年，长期不规律口服“醋酸地塞米松片，有时每次1片（0.75mg）,疼痛剧烈时每次2片（1.5mg）。 完善相关检查后初步诊断：急性腹膜炎原因待查;空腔朦器穿孔可能;类风湿性关节炎;入院体温365C,脉搏114 次/min,呼吸22次/min,血压104/55mmHg,入院当天急诊行剖腹探查：乙状结肠切除术;结肠造痿口术、肠粘连 松解术;脾切除术、腹腔引流术。术后转入重症监护室，给予静脉滴注头匏哌酮舒巴坦钠（辉瑞制药，国药准 字H20020597,规格：1.5g） 3g每天3次抗感染和静脉滴注氢化可的松琥珀酸钠（常州四药制药，国药准字 H20093293, 50mg） 100mg,每天1次抗

12、炎治疗。2020年6月28日发热，最高体温38.0,血白细胞29.70 x10。/ 中性粒细胞百分比62.70%、血小板2.0X10/L、降钙素原114.19ng/ml;抗感染药物升级为静脉滴注亚胺培南西司他丁钠 （杭州默沙东制药，国药准字J20130123,规格：0.5g） 0.5g, 4次/d。7月1日抗炎药物调整为微量泵入甲 泼尼龙琥珀酸钠（辽宁海思科制药，国药准字H20133234,规格：40mg0mg） 40mg, 2次/d。7月3日患者 生命征平稳，抗感染方案降级为头泡哌酮舒巴坦钠3g,静滴，3次幻。7月4日停用激素。7月6日患者再次持续发热, 最高体温38.5, 7月7日患者精神

13、萎靡、澹妄状态，腹平坦，腹软，切口周围压痛。血白细胞11.10X10/L、中性粒细 胞百分比84.30%,降钙素原1.57ng/ml。7月12日胸腹部CT示双肺内斑片、小结节、条索灶，多考虑慢性感染性病 灶，腹腔少量积液较前次片明显吸收。7月8日多学科会诊考虑糖皮质激素戒断综合征可能。建议行肾上腺皮质激素动 态检测。7月10日肾上腺皮质激素动态检测报告显示：8、16和24点，皮质醇浓度分别为4.20、2.34、1.33 pg/dl;ACTH 浓度分别为8.21、5.42、4.05 pg/mlo诊断激素戒断综合征。7月10日8点加用甲泼尼龙琥珀酸钠针160mg静滴，15 点80mg静滴，次日患者

14、体温正常，精神较前好转;3日后剂量减半，一周后调整为40mg, 2次/d;7月21日减量为40mg, 静滴，1次/d;1周后等量调整为醋酸泼尼松片50mg 口服治疗，每周减量10mg （2片），减量过程顺利。2020年8月 11日患者好转出院。交代患者每周减量1片，减至半片维持治疗，不适来院复诊。2讨论地塞米松戒断综合征临床表现的发生机制案例1患者地塞米松戒断综合征主要表现为低血钾、低血糖和发热。人体生理情况下所分泌的糖皮质激素 （glucocorticoid, GC）对体内糖和水盐代谢有明显的影响。GC能升高血糖，假设停用激素那么血糖降低;GC使水电解质代 谢紊乱，表现为高钠、低钾、低钙”。

15、当机体遭受手术、感染、创伤和疼痛时，腺垂体立即释放大量ACTH,并使GC快 速大量分泌。与此同时机体对皮质激素的需要量也大增，而分泌量往往不能满足需要，此时应适当补充糖皮质激素口。 案例2患者腹痛不能排外地塞米松诱发消化性溃疡致穿孔。因GC可促进胃腺分泌盐酸和胃蛋白酶原，长期大量应用 GC易诱发或加重消化性溃疡。患者术后经抗感染和抗炎治疗好转后再次发热和精神异常。GC过多、过少都会引起情 绪、行为异常2。停用激素出现精神异常有文献报道3,包括疲乏、失眠3、头痛、抑郁4-5痫性发作和全身强直性 阵挛，另外还有肌少症7和皮肤脱屑等网。而当出现精神萎靡和谙妄，需警惕肾上腺皮质危象8-10。文中两例患

16、者再次发热均系地塞米松戒断所致，这与文献网报道一致。两例患者确诊地塞米松戒断综合征后给予 激素治疗后体温恢复正常。GC降低体温的主要机制表达在四方面：GC可抑制细胞因子和炎症递质的释放，使内源 性致热源减少，抑制下丘脑致热源反响;GC具有强大的抗炎作用，使白细胞浸润和吞噬现象显著减少，增加了溶酶体的 稳定性，对降低体温有一定的影响；GC直接作用于下丘脑体温调节中枢，降低其对致热原的敏感性;GC降低周围产热 效应器的敏感性，使产热减少11。地塞米松戒断综合征的诊断GCWS系由下丘脑-垂体-肾上腺系统(hypothalamic-pituitary-adrenal, HPA)受抑制引起12-13。

17、HPA轴被 抑制后恢复时间较长。约需35个月垂体才能恢复并分泌ACTH;肾上腺皮质对ACTH起反响的恢复时间约需69 个月，甚至12年11。长效糖皮质激素地塞米松虽然抗炎效力强，作用时间长，但对HPA轴抑制作用明显，长期使 用突然中断较易出现地塞米松戒断综合征。文中两个案例患者HPA轴可能均不同程度被抑制，当患者遭遇手术和疼痛 刺激时，患者不能分泌机体需要量的激素。在补充外源性GC之前应检测患者肾上腺皮质功能。动态测定血皮质醇和促肾上腺皮质醇(ACTH)水平可以诊断地塞米松戒断综合征和GCWS8o正常成人肾上腺 每天约合成20mg皮质醇，其血浓度为135g/L (375 nmol/L),半衰期

18、为6090 min,主要在肝内降解而失活14。 当HPA受抑制时那么血皮质醇浓度降低，当血皮质醇浓度低于28 g/L (80 nmol/L)提示肾上腺功能不全。而案例中俩 患者肾上腺功能不全的主要原因是摄入外源性糖皮质激素地塞米松，因此ACTH表现为正常或偏低10。当有糖皮质激 素使用史的患者出现不明原因发热(抗菌药物治疗无效)和难以解释的神智改变(精神萎靡、冷淡、抑郁，甚至昏迷) 时需考虑肾上腺皮质功能不全的可能性，应动态检测患者血皮质醇浓度。研究报道地塞米松作为联合用药用于治疗脑胶质瘤15、脊柱结核16和脑奴卡菌脓肿17导致继发性肾上腺功能 不全、病情反复和原发病恶化，均动态检测血皮质醇浓

19、度鉴别诊断。GCWS的药物治疗和品种选择摄入外源性糖皮质激素导致的肾上腺功能不全其醛固酮分泌基本正常18,故GCWS的治疗主要以糖皮质激素替 代治疗为主。GCWS或肾上腺皮质功能不全的替代治疗首选氢化可的松，其对下丘脑-垂体-肾上腺轴的危害较轻。治疗 RA等慢性自身免疫性疾病，主要选用中效激素，如泼尼松、泼尼松龙和甲泼尼龙。泼尼松是前体药，进入体内后需在 肝脏代谢为泼尼松龙才能发挥其生物活性。而泼尼松龙和甲泼尼龙不需经肝脏代谢活化，疗效不受肝功能影响，吸收后 直接发挥作用，对于肝功能严重受损者，那么优先选用泼尼松龙或甲泼尼龙。治疗RA选用地塞米松不适宜，地塞米松是 长效激素，其抗炎效力强是氢化

20、可的松的25倍，作用时间长是氢化可的松的36倍8, 19,但对HPA轴的抑制较 严重，一般仅用于过敏治疗。对于GCWS的治疗用药剂量，糖皮质激素临床应用指导原那么8推荐氢化可的松初始剂量按0.30.5 mg/ (kg -d)给药，8点前服日总剂量的2/3, 1415点服日总剂量的1/3。这与内分泌学会临床实践指南20推荐一 致。氢化可的松的用量应根据患者HPA轴的抑制程度和补充激素后患者病症的缓解情况决定。肾上腺皮质危象时，应 静脉滴注氢化可的松琥珀酸钠100 mg,使血皮质醇浓度到达正常人在发生严重应激时的水平。以后每6小时静脉滴注 100 mg,最初24小时总量约400 mg,第23天可减

21、至300 mg分次静脉滴注。如病情好转，继续减至每日200 mg, 继而100mg8, 21。因目前界定肾上腺危象仍不容易。虽然患者可能出现上述一些临床表现，但这些非特异性临床表 现缺乏以确证肾上腺危象的存在。因此氢化可的松的用量尚需个体化给药10, 18。围手术期GCWS的GC品种选择手术时GC生理分泌量增加;术后2448 h恢复正常;对长期应用激素者可在术前给予100 mg氢化可的松琥珀 酸钠，而非氢化可的松注射液。因氢化可的松琥珀酸钠辅料为水，而氢化可的松注射液辅料含有酒精，可能与围手术期 预防使用头泡类或甲硝哇类抗菌药物发生双硫仑样反响21。3小结生理剂量的GC为糖、蛋白质、脂肪和水电

22、解质代谢所必需，参与循环、血液、中枢、胃肠道和骨骼等多个系统 的生理活动。长期服用GC,突然停药后可引起激素戒断综合征。当怀疑肾上腺皮质功能不全时应检测血皮质醇浓度， 确诊GCWS应首选短效氢化可的松琥珀酸钠治疗。临床工作中应提高对GCWS的认识和诊断。早期发现和激素替代 治疗是GCWS的主要处理原那么。参考文献葛均波，徐永健.内科学M.8版.北京：人民卫生出版社，2013： 808-814.2杨宝峰.药理学M.7版.北京：人民卫生出版社，2013： 102-106.Margolin L, Bakst-Sisser R, Segal M, et al.High Feverlnduced by

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