二萜类化合物的课件

1、天然产物化学导论第一章 概论 第二章 天然产物的提取分离第三章 结构研究中常用的波谱技术第四章 生物碱第五章 单萜第六章 倍半萜类第七章 昆虫激素与信息素第八章 二萜类化合物第九章 皂萜 第十章 氨基酸和肽第十一章 碳水化合物第十二章 黄酮类化合物第十三章 蒽醌类化合物第十四章 香豆素类化合物第十五章 木脂体类化合物第十六章 其他生物活性天然化合物第十七章 海洋天然产物第十八章 天然产物的化学合成 第七章二萜类化合物Diterpenoids 二萜(diterpenoids)20个碳，(C5H8)4通式。 广泛地分布自然界，植物、动物、海洋生物等。近年来，不断发现新的二萜骨架，根据The Com

2、bined Chemical Dictionary的记载，共有119种骨架，化合物近10 000多。主要的二萜骨架类型有： 克罗烷(cleordane)、贝壳杉烷(kaurane)、半日花烷(1abdane)和松香烷(abietane)均在千个以上； 紫杉烷(taxane)和abeo紫杉烷(abeotaxane)也发现了400多个.第七章 二萜类化合物 二萜类（diterpenoids）是由4个异戊二烯单位构成、含20个碳原子的化合物类群。 结构显示多样性，主要类型有贝壳杉烷、 克罗烷、 松香烷、乌头烷等。 二萜广泛分布于植物界，植物分泌的乳汁、树脂等均以二萜类衍生物为主，尤以松柏科植物最为普

3、遍。 许多二萜的含氧衍生物具有多方面的生物活性，如紫杉醇、穿心莲内酯、关附甲素、雷公藤内酯、甜菊苷等都具有较强的生物活性。 除植物外，菌类代谢产物中也发现有二萜，从海洋生物中也有为数较多的二萜衍生物。第七章 二萜类化合物第一节 常见的二萜类化合物的骨架 常见的二萜类化合物的骨架如下： (1)无环和单环二萜(acyclic and mono-cyclic diterpene)第七章 二萜类化合物 （ 1）链状二萜 链状二萜类化合物在自然界存在较少，常见的只有广泛存在于叶绿素的植物醇(phytol)，与叶绿素分子中的卟啉（porphyrin）结合成酯的形式存在于植物中，曾作为合成维生素E、K1的原

4、料。第一节 常见的二萜类化合物的骨架 单环二萜 维生素A(vitamin A)是一种重要的脂溶性维生素，主要存在于动物肝中，特别是鱼肝中含量较丰富，如鲨鱼和鳕鱼的肝油中富含维生素A。维生素A 与眼睛的视网膜内的蛋白质结合，形成光敏感色素，是保持正常夜间视力的必需物质，而且维生素A也是哺乳动物生长必不可缺少的物质。第一节 常见的二萜类化合物的骨架 (2)二环二萜(dicyclic diterpene) 第一节 常见的二萜类化合物的骨架 (2)二环二萜 穿心莲内酯为穿心莲Andrographis paniculata中抗菌消炎作用的活性成分，临床用于治疗急性菌痢、胃肠炎、咽喉炎等，与亚硫酸钠在酸性

5、条件下可制成穿心莲内酯磺酸钠，制备水溶性注射剂。第一节 常见的二萜类化合物的骨架 (2)二环二萜 从马鞭草科植物中分到的大青素(clerodin)等具有克罗烷骨架的苦味素，有强的昆虫拒食活性，活性功能团为全氢呋喃拼呋喃环。 第一节 常见的二萜类化合物的骨架 (2)二环二萜 银杏内酯(ginkgolides)是银杏根皮及叶的强苦味成分， 已分出银杏内酯A 、 B、 C、 M、J等多种内酯。银杏内酯类可治疗因血小板活化因子引起的种种休克状障碍。银杏内酯及银杏双黄酮是银杏制剂中的主要有效成分，为治疗心脑血管疾病的有效药物。第一节 常见的二萜类化合物的骨架(3)三环二萜 (3)三环二萜 雷公藤甲素（t

6、riptolide）等是从雷公藤根中分离出来的抗癌活性物质。雷公藤内酯醇具有较强的抗炎、免疫抑制和抗生育作用。第一节 常见的二萜类化合物的骨架 (3)三环二萜 关附甲素是中药关白附中的具抗心律失常的活性成分，已进入国家I类新药研制的III期临床研究。 第一节 常见的二萜类化合物的骨架(4)四环二萜第一节 常见的二萜类化合物的骨架 (4)四环二萜 甜菊苷（stevioside）是从甜菊叶中分到的甜味苷，其甜度约为蔗糖的300倍。因其高甜度，低热量，在医药，食品等工业中引用广泛。 第一节 常见的二萜类化合物的骨架 (5)大环二萜第一节 常见的二萜类化合物的骨架 紫杉醇（taxol）又称红豆杉醇，为

7、90年代国际上抗肿瘤药三大成就之一，是红豆杉Taxus spp中活性成分，1972年底美国FDA批准上市，已成新型天然抗肿瘤药物，对于卵巢癌、乳腺癌和肺癌疗效好，颇受医药界重视，临床需求量较大。(5)大环二萜 第二节 生源关系 二萜认为源于牻牛儿基牻牛儿醇二磷酸酯的环合，生成半日花烷二磷酸酯，脱去二磷酸酯，生成二环二萜半日花烷。半日花烷发生键的转移生成克罗烷。半日花烷二磷酸酯进行第二次环合，生成三环二萜海松烷，海松烷经重排产生松香烷。从半日花烷二磷酸酯生成一种非经典的正碳离子，形成四环二萜，如贝壳杉烷(kaurane)、阿替生烷(atisane)。第七章 二萜类化合物 大环二萜也是经牻牛儿基牻

8、牛儿醇二磷酸酯环合而成的。如，西松烯和假白榄烷的生源关系可表示如下：第二节 生源关系第三节 二萜类化合物的分离 二萜分布较广，集中在唇形科、马鞭草科、卫矛科、大戟科、瑞香科、杜鹃花属、红豆杉属。动物和海洋生物也有许多二萜。波谱学的发展，二萜研究突飞猛进，许多复杂的结构得以确定。重要的是生理活性研究，二萜对人类某些重大疾病有很好的治疗效果，如紫杉醇抗癌活性，治疗卵巢癌、肺癌，已成为当今抗癌药主药之一。 二萜应用于医药的研究还仅仅是开始，估计还有许多二萜的活性尚未发现，更待探索，二萜类化合物是很有前景的一类化合物。 第七章 二萜类化合物第三节 二萜类化合物的分离 二萜骨架可以通过脱氢反应证明。二环

9、二萜脱氢后生成萘的衍生物；三环二萜生成菲的衍生物。也可以通过氧化加以证明。例如，紫杉醇用过碘酸氧化后，大环破裂，分析产物了解到它是由676三个环稠合而成。上述化学反应是确定骨架的重要手段。 利用HMBC、HMQC、TOCSY可将化合物的碳和氢一一归属，确定骨架。X射线衍射是确定骨架的好办法。可利用NOESY或CD确定基团的构型。第七章 二萜类化合物第三节 二萜类化合物的分离 确定是否属于二萜有些困难，因为二萜没有特殊鉴别反应。硫酸、硫酸香荚醛是常用反应。为鉴别二萜，可以用Lieberman反应(浓硫酸乙酸酐)将三萜和甾体排除，是否为二萜、倍半萜或单萜，利用碳谱区别。是什么骨架的二萜，需要更多谱

10、学方法予以确定。第七章 二萜类化合物第三节 二萜类化合物的分离 二萜分离利用在氯仿、二氯甲烷中易溶的特点，将它们富集起来，氧化程度高的二萜和大环二萜在乙酸乙酯中的溶解性更好，根据情况处理。利用硅胶柱和SephedaxLH-20可以得到好的分离。也可以用反相柱如RP-C18、RP-C8，还可以利用HPLC和制备TLC加以分离和纯化。 二萜都显示细胞毒活性。毒性过强而不能使用；毒性太小，活性不高。找寻一个活性适中的二萜，或对它们进行改造是一个值得深入研究的课题。第七章 二萜类化合物第三节 二萜类化合物的分离 已分离报道的二萜种类和数量极多，无法一一阐述。想了解二萜进展，参阅Natural Prod

11、uct Reports ，该杂志定期按年代连续地发表二萜类化合物的进展。 第七章 二萜类化合物 半日花烷源于拢牛儿基拢牛儿醇二磷酸酯(1)的环合，C-17甲基质子电子云转移至6,7， 6,7电子转移至10,11， 10,11 再转14,15，环合生成了半日花烷二磷酸酯(2)。第四节 半日花烷 若为1式构象，环合后，产生半日花烷(2)。若为3式构象，环合后，C20-Me为构型，C5-H为构型，称为ent-半日花烷(4)第四节 半日花烷 半日花烷大量存在。从毛喉鞘蕊花分离的鞘蕊花素(5)， (6)， (7)属半日花烷。从穿心莲分离的穿心莲内酯(8)和双穿心莲内酯A(9)属于ent-半日花烷 穿心莲

12、内酯具有抗菌、消炎的功效，近年又发现有细胞分化诱导活性和抗中毒性肝损伤的活性。穿心莲内酯的1H-NMR和13C-NMR数据:鞘蕊花素的1H-NMR和13C-NMR数据:第四节 半日花烷 源于化合物clerodin(10)，骨架11和12表示。克罗烷骨架为十氢萘，C-4和C-5各一个烷基，C-10无取代，C-9有两个烷基取代为一季碳。构型与(10)相同的母核命名为neo-克罗烷(11)，构型与(10)相反的为ent-neo-克罗烷(12)。第五节 克罗烷二萜第五节 克罗烷二萜 克罗烷二萜多见唇形科，昆虫拒食活性。金疮小草中neo-克罗烷二萜，金疮小草素AG(1319) 从Teucrium Per

13、nyi中分离得到在C-18和C-19间形成内酯的neo-克罗烷teuperninA(20)、teuperninB(21)和teuperninC(22)第五节 克罗烷二萜 从Teucrium japonicum中，发现nor-neo-克罗烷二萜，如teaponin(23)和teuperninD(24)。teucvidin(25)、teucvin (26) 和teuflin(27)三种异构体第五节 克罗烷二萜 从Scutellaria属中分得在C-8和C9之间形成螺旋内酯的neo-克罗烷，28。像 (10)类型的neo-克罗烷二萜不断发现，29，它们都具有昆虫拒食活性。第五节 克罗烷二萜第六节 松

14、香烷二萜 松香烷(abietane)二萜为三环二萜，它是从海松烷重排产生而来的。C-13位一异丙基，C-4位偕二甲基，C-20一角甲基。重排反应为第七章 二萜类化合物 简单松香烷松香酸(30)、C环被芳香化的铁锈醇(31)。 A环发生重排反应的松香烷，如卫矛科雷公藤中的雷公藤内酯醇(雷公藤甲素，32)，其A环具有,-不饱和内酯和在B环和C环具环氧，强的抗炎和免疫抑制活性。第六节 松香烷二萜 C环重排的松香烷，从狼毒大戟中分出的jolkinolideA (33)和17-hydroxy-jolkinolideA(34)；从月腺大戟分离出的yuexiandajisuD(35)、E(36)和F(37)

15、。第六节 松香烷二萜 C环具有醌类结构，唇形科鼠尾属丹参。 丹参酮A(38)的邻醌的结构，异丹参酮I(39)为对醌结构。第六节 松香烷二萜 从美丽红豆杉中分离的Abeo 9(1020)松香烷二萜，美丽红豆杉A(40)和美丽红豆杉B(40)，对hepatoma细胞抑制作用(A，IC50 30.21 g/ml； B，IC50 26.78 g/ml 。 第六节 松香烷二萜化合物32和35的核磁共振数据分别见图83和图84。 第六节 松香烷二萜化合物32和35的核磁共振数据分别见图83和图84。 第六节 松香烷二萜 第七节 海松烷二萜 海松烷二萜为三环二萜，在松树流出的松脂中发现。骨架由氢化菲组成，C

16、-4偕二甲基，C-20角甲基，C-13被一甲基和乙基或乙烯基取代。海松烷是经半日花烷二磷酸酯(2)重排而生成的，其反应过程为第七章 二萜类化合物 海松烷分海松烷和异海松烷。C-13甲基-构型，烯基-构型，海松烷；C-13甲基-构型，烯基构型，异海松烷。C20-Me为构型，为ent-海松烷或ent-异海松烷。 (41)海松烷、 (42)和(43)为异海松；(44)ent-海松烷、45和46为9-epi-ent-海松烷、47为ent-异海松烷。第八节 卡山烷和桃柘烷二萜 1卡山烷 卡山烷同海松烷相似，C-13甲基重排到C-14，重排的过程为第七章 二萜类化合物1卡山烷第八节 卡山烷和桃柘烷二萜 2

17、桃柘烷 C-14具有异丙基取代的三环二萜，C20-Me为构型，C5-H构型，C环常芳香化。 第八节 卡山烷和桃柘烷二萜第九节 玫瑰烷二萜 玫瑰烷(rosane) 三环二萜，由海松烷的C20-甲基转移至C-9位，重排过程如下 第七章 二萜类化合物第九节 玫瑰烷二萜第七章 二萜类化合物第九节 玫瑰烷二萜 hugorosenone(61)的1H-NMR和13C-NMR数据如下：第七章 二萜类化合物 四环二萜，氢化菲母核。结构62和63。62的A/B环反式、B/C和C/D为顺式，C-20构型，C-5构型，D环构型，贝壳杉烷。63A/B反式，B/C和B/D为顺式，C-20构型，C-5构型，D环构型，en

18、t-贝壳杉烷。 第十节 贝壳杉烷二萜 ent-kaurane研究多。ent-贝壳杉烷C-17甲基脱氢为环外双键，ent-贝壳杉烯。 ent-贝壳杉烷有五种类型： 1. C-20无氧取代的ent-贝壳杉烷二萜 C-20无氧取代的ent-贝壳杉烷63。kamebanin(64)、鲁山冬凌草甲素(65) 第十节 贝壳杉烷二萜 市售甜菊苷为天然甜味剂，蔗糖代用品，广泛用于各种饮料，糖尿病、高血压和食用低糖者使用。甜菊苷是从甜叶菊中分离的ent-贝壳杉烷二萜的混合物，主要成分甜菊苷(66)。甜菊叶中含另一莱鲍迪苷A(rebaudiosideA ,67)甜度高于甜菊苷，口感更接近于蔗糖 第十节 贝壳杉烷二

19、萜 2C-20氧取代ent-贝壳杉烷二萜 C-20被氧化，与C-7形成半缩醛或氧桥的结构。冬凌草甲素(68),冬凌草乙素(69)，冬凌草丙素(70) ,冬凌草甲素含量0.34，冬凌草乙素的含量0.05。冬凌草甲素和冬凌草乙素是冬凌草中抗癌的有效成分 第十节 贝壳杉烷二萜 3. 6, 7-开环ent-贝壳杉烷二萜 C-6与C-7的键断裂所产生的，可用下式表示 第十节 贝壳杉烷二萜 3. 6, 7-开环ent-贝壳杉烷二萜 开裂后，C-20与C-6大多形成半缩醛。若C-7与C-1生成一个六元环内酯，延命草素(71)，毛叶香菜素A和B(72和73) 第十节 贝壳杉烷二萜 48，9开环ent-贝壳杉烷

20、二萜 从C-8和C-9键开裂的ent-贝壳杉烷可用下式表示 第十节 贝壳杉烷二萜 48，9开环ent-贝壳杉烷二萜shikodomedin(74)和epoxyshikoccin(75) .它的结构实际上为6105三个环稠合而成。五元环中存在有交叉共轭双烯酮(crossco山ugateddienone)的结构 第十节 贝壳杉烷二萜 5螺旋开环ent-贝壳杉烷二萜 冬凌草中卢氏冬凌草甲素(76)、卢氏冬凌草乙素(77)和贵州冬凌草素(78)为螺旋开环ent-贝壳杉烷二萜。 第十节 贝壳杉烷二萜第十一节 紫杉烷二萜 从红豆杉科红豆杉属中分离的紫杉醇(taxol，79)为代表的二萜。紫杉醇已成为一个有

21、效的抗肿瘤药物。1992年，美国食品药品管理局(FDA)批准紫杉醇上市，商品名为Taxol，治疗卵巢癌。对转移性乳腺癌、肺癌、头部和颈部肿瘤、恶性黑色素癌和淋巴肉瘤同样有效。美国BMS公司第一个把紫杉醇推上市场，继中国后，瑞典、法国、日本等40多个国家已有紫杉醇面市，我国上市的紫杉醇商品名为“紫烷素”，又称“紫杉醇注射液”。紫杉醇已经成为重要的抗肿瘤药物之一，是天然二萜化合物治疗重大疾病的一个标志。第七章 二萜类化合物 1971年首次分离得到紫杉醇。紫杉烷二萜仅发现于红豆杉属植物。已从红豆杉属中分离400余种紫杉烷二萜。 6/8/6/4四环稠合，C-4和C-5之间四元氧环，C-13一个酰氨的酯

22、基，C-10和C-4各一个乙酰基，C-2一个苯甲酰基，C-9一个羰基，C-7和C-1各一个羟基，手性碳11个 另外一个紫杉烷衍生物cephalomannine(80)与紫杉醇结构极其相近，紫杉醇与cephalomannine的分离特别困难。cephalomannine亦具有与微管结合抑制微管解聚的活性第十一节 紫杉烷二萜 bacctin(82)和10-deacetyl bacctin(83)重要衍生物。84和85半合成紫杉醇重要原料。由（83）为原料合成的紫杉醚(81)，同紫杉醇相近活性，毒副作用较小，1994年在墨西哥上市，用于治疗乳腺癌和肺癌第十一节 紫杉烷二萜 其他稠合方式的紫杉烷被发现

23、，abeo-紫杉烷，理化常数与紫杉烷相似。骨架不同于紫杉烷。A环为五元环，C-15偕二甲基位于C-1，游离环外，C-15被氧化，C-11同C-1直接成环。命名为11(15一1)abeo紫杉烷。Abeo紫杉烷重排反应的机理可以用85表示如下第十一节 紫杉烷二萜 Abeo紫杉烷对KB细胞无抑制作用，但其抑制微管解聚作用与紫杉烷相同。紫杉醇的构效关系:紫杉醇的1H-NMR数据:紫杉醇的13C-NMR数据: 第十二节 巴豆烷二萜 强烈刺激性、致炎和辅助致癌的毒性。5/7/6/3四个环。A/B环反式，少数顺式，大戟二萜醇(86)的A/B反式，4-大戟二萜醇(87)A/B顺式。第七章 二萜类化合物 巴豆烷

24、二萜刺激性最强的为12-O-十四烷酰基大戟二萜醇-13-乙酸酯，简称TPA或巴豆因子A1，TPA和巴豆因子S的结构如下:第十二节 巴豆烷二萜 从我国的狼毒大戟中分离的三种巴豆烷二萜，分别为化合物88、化合物89和protratine(90)第十二节 巴豆烷二萜大戟二萜醇的光谱数据: 第十二节 巴豆烷二萜 大戟科中发现早、数目多的二萜，有刺激致炎和辅助致癌作用。基本母核如巨大戟醇(91)，5/7/7/3四个环，C-8和C-lO一个酮桥，C1,2双键在A环，C6,7双键在B环，A/B反式。一个环丙烷构成D环。巨大戟醇的结构是以巨大戟醇三乙酸酯(92)的结晶，利用X射线衍射确定的 第十三节 巨大戟烷二萜 两个环稠合而成，即5/12两个环。从甘遂中分离得到kansuininAH第十四节 假白榄烷二萜 (1)银杏内酯 银杏叶中银杏内酯A、B、C、J、M， 6个五元环组成一个刚性骨架，顺式五元环F、A、D和C形成一个半球状的空洞。D四氢呋喃环占据笼状空洞的中心，D环的醚、C环和F环酯氧原子构成类似冠醚的结构。 银杏内酯为强的PAF拮抗剂。银杏内酯A、B、C的混合物用于治疗支气管哮喘药已经上市。另外，对于脑细胞和心肌细胞都呈现出保护作用。第十五节 其他类型的二萜(1)银