医学免疫学：1.免疫学绪论

1、医学免疫学 对免疫的认识起源于人类对传染性疾病的抵御能力。绪 论 INTRODUCTION TO IMMUNOLOGY黑热病： 3次大流行。其中1次，542-543年，东方、东罗马、欧洲，有1/4人口（约2500万人死亡） 。鼠 疫：3次大流行。其中一次，在600多年前，欧洲2400万人丧命。流 感： 1918.3-1919.1的10个月内，有5000万人死亡。一 战： 动员兵力7340万余人，参战部队2900万人，死于战场的约1000万人，受伤约2000万人。 二 战： 共有5700万人死亡。历史的灾难：传染病/战争肆虐欧洲大陆的黑死病（鼠疫）公元6世纪 （520-565） 公元14世纪（1

2、346-1665） 公元19世纪（1894-1920）The Triumph of Death - Pieter Brueghel the Elder ca. 1562免除税赋，免除差役 immunitas免于疫患，免除瘟疫 immunity 免疫（immunity）：是机体识别“自己”, 排除“异己（非己）”过程中所产生的生物学效应的总和，正情况下是维持内环境稳定的一种生理性防御功能。 免疫学（immunology）： 研究机体免疫系统结构和 功能的学科。 一、免疫与免疫学 免疫系统对抗原的识别及应答；对抗原的排异效应及机制；免疫病理过程及机制；免疫耐受的形成、维持、破坏及机制；疾病预防、诊

3、断和治疗中的应用等。（一）免疫系统的组成与结构: 中枢免疫器官； 外周免疫器官； 免疫细胞； 免疫分子。二、免疫系统及功能免疫器官 中枢免疫器官 外周免疫器官 免疫细胞 免疫分子 免疫系统（immune system, IS）的组成（1）骨髓（bone marrow）是造血器官、 B细胞成熟的场所、体液免疫应答发生的场所。（2）胸腺（thymus） 由胸腺基质细胞（TSC）和胸腺细胞组成。是T细胞发育成熟的场所。1.中枢免疫器官Mouse thymus5 x 107 per dayT cells mature in the thymus but most die there.98% of ce

4、lls die in the thymus without inducing any inflammation or any change in the size of the thymus. Thymic macrophages phagocytose apoptotic thymocytes.2 x 106 per dayConstant 1-2 x 108 cells 淋巴结、脾脏、扁桃体及粘膜相关淋巴组织等。成熟的免疫细胞在这些部位定居并执行应答功能。 2. 外周免疫器官T、B 淋巴细胞定居场所(浅皮质区：B 深皮质区：T )免疫应答的场所;参与淋巴细胞再循环;过滤作用。（1）淋巴结功

5、能: 贮血、滤过血液、T、B细胞定居场所、分泌抗体和免疫应答的场所、淋巴细胞再循环、合成某些生物活性物质，如补体。（2）脾脏脾脏的结构脾脏的形态(3)黏膜免疫系统组成 鼻相关淋巴组织（nasal- associated lymphoid tissue , NALT） 肠相关淋巴组织（gut-associated lymphoid tissue, GALT） 支气管相关淋巴组织（bronchial-associated tissue，BALT） 黏膜相关淋巴组织（mucosa-associated lymphoid tissue , MALT） 呼吸道、肠道及泌尿生殖道黏膜固有层和上皮细胞下散在

6、的无被膜淋巴组织，某些带有生发中心的器官化的淋巴组织如扁桃体、小肠的派氏集合淋巴结（Peyers patche）、阑尾。 MALT的功能及其特点 参与局部免疫应答 分泌分泌型IgA(secretory IgA，SIgA) 参与口服抗原介导的免疫耐受 所有参与或与免疫应答有关的细胞及其前身：造血干细胞、淋巴细胞、NK、单核-巨噬细胞、APC、粒细胞、RBC、肥大细胞。 起核心作用的是淋巴细胞，受抗原刺激能发生免疫应答的淋巴细胞称为抗原特异性淋巴细胞或称免疫活性细胞即T细胞和B细胞。3.免疫细胞 抗体、细胞因子、免疫细胞膜表面的CD分子、粘附分子、MHC分子、血液及体液中的非特异性免疫分子如补体、

7、溶菌酶、急性期蛋白等。 4. 免疫分子免 疫 分 子Resting cellsActivated cells1.免疫防御（immune defense） 对外来微生物及其毒素的免疫保护作用； 过强超敏反应； 过低免疫缺陷病。 2 .免疫自稳(immune homeostasis) 清除损伤或衰老的细胞； 异常（应答过强或过弱）自身免疫病。 3. 免疫监视（immune surveillance） 清除畸变和突变细胞； 异常肿瘤、持续病毒感染。（二）免疫系统的功能：1非特异性免疫（nonspecific immunity） 定义：是种群在长期进化过程中逐渐形成的防御功能 遗传获得，非针对特定抗原

8、(天然免疫)。 特点：先天具有；无特异性；无记忆性；作用快。（三）免疫功能的类型 物理屏障 : 皮肤粘膜/血脑/血胎屏障； 化学屏障: 皮肤与粘膜局部分泌抑菌和杀菌物质； 生物学屏障: 非特异性效应细胞：中粒、单核/巨噬细胞、NK细胞等 非特异性效应分子：补体、溶菌酶、细胞因子等 非特异性免疫主要机制 : 个体接触抗原（决定基）而产生，仅对该特定抗原（决定基）而发生反应。 特点：后天获得；有特异性；有记忆性、耐受性；作用慢而强。 2. 特异性免疫（specific immunity）特异性免疫应答特点1.特异性 * 特定的免疫细胞克隆仅能识别特定抗原（决定基）； * 效应细胞和抗体仅与诱导其产

9、生的抗原（决定基）发生特异性反应。 2.记忆性 淋巴细胞初次接触特定抗原(决定基）产生应答 形成特异性记忆细胞 再次接触相同抗原（决定基）刺激 记忆细胞迅速被激活，产生强的再次应答 3.耐受性 免疫细胞接受抗原刺激对特定抗原产生特异性不应答免疫耐受 免疫系统的基本功能免疫应答抗原TB致敏T浆细胞抗体细胞免疫体液免疫识别、排斥抗原（异物）免疫应答的基本过程淋巴细胞再循环 lymphocyte recirculation淋巴细胞（免疫细胞）血液毛细血管后微静脉（HEV）淋巴组织、器官淋巴循环生理意义： 淋巴细胞在血液、淋巴液、淋巴器官和组织间周而复始循环的过程.淋巴细胞结合于HEV三、免疫学发展简

10、史（一）经验免疫学时期（17世纪-19世纪） 17世纪 中国医学家用人痘苗预防天花。 18世纪末 英国医生Jenner发明了牛痘苗预防天花（1798年），为传染病的预防开创了人工免疫的先河。接种牛痘称为Vaccination。历史上天花曾经肆虐 3000年前古代中国、印度和埃及的古医书及僧侣经文中，就有天花的相关记录。 公元前160年统治古埃及的法老拉美西斯五世，从其木乃伊考证出他面部就有天花疤痕。 公元三四世纪罗马帝国出现大规模天花流行，饱受天花的肆虐。 大约六世纪非洲暴发天花，八世纪欧洲也难逃一劫。 十七十八世纪天花传入大洋洲在西半球肆虐； 十八世纪末在欧洲的所有盲人中，三分之一以上是由天

11、花引起的失明。我国古代接种人痘的方法有四种： 痘衣法：把天花病人的衣服或涂有天花脓疱浆的衣服给小儿穿。 痘浆法：用棉花蘸天花脓疱液塞入儿童鼻孔。 旱苗法：先将天花痂皮阴干研细，而后用银管吹入鼻孔。 水苗法：将天花痂皮研细用水调湿，以棉花蘸染塞入鼻孔。人痘接种： 实际上是人为地选择毒性小的天花病毒在人体内造成一次轻型天花感染，因此难免有一定危险。接种后轻则留下大块疤痕，重则会导致死亡，有的还可能成为新的传染源。 天花病人局部痂皮鼻儿 童中国古代“种人痘”清种痘心法中水苗法的描述1688年俄国首先派医生来北平学习种痘及检痘法18世纪人痘接种术由俄国传至土耳其传播到日本、朝鲜、俄国和土耳其等国玛丽蒙

12、塔古夫人（1689-1762）将此方法传到英国欧洲各国和印度也试行接种人痘1744年李仁山将种痘法传授给日本1717 England: Lady Mary Montagu“The small pox, so fatal, so general amongst us, is entirely harmless here by the invention of ingrafting.I am patriot enough to bring this invention into fashion in England.Edward Jenner (1749-1823)Jenner种牛痘图1798年英

13、国格罗斯特郡Edward Jenner 发明用接种牛痘来预防天花获得成功，并发表论文。此后推广至全球，使天花流行得以控制。Jenner的论文：牛痘成因与作用的研究 恶评如潮 英国皇家学会 拒绝刊印 医学界 “我们不相信你这一套，我们是有根据的。” “虚伪的预防。” 教会 “接触牲畜就是亵渎造物主的形象，” “接种天花乃是谎言。” 新闻界 “你相信种牛痘的人不会长牛角吗？” “谁能保证人体内部不发生使人逐渐退化成为走兽的变化呢？” “某人的小孩开始像牛一样地咳嗽，而且浑身长满了毛，” “某些人开始像公牛那样的眼睛斜起来看了。”Jenner的回应- 接种牛痘的理由和效果探讨 “我这只已经扬帆开航、

14、决心到达彼岸的小船，应该再经受一些狂风暴雨的袭击。我现在却被一些人的怨言四面八方包围着，他们都是一些连动物会生什么病都不知道的不学无术之流。”人们对疫苗的恐惧宝贝，接种疫苗啦！Why do they not want to play with my kids?They should be vaccinated first最后一例天花患者里毛马林200 years after JennerWHO announce smallpox eradicated1965197019751980Countries with more than one smallpox case per month30150

15、Edward Jenner纪念馆（原旧居）天花 （smallpox） 由天花病毒引起的急性传染病。天花病毒繁殖速度快、传染性强、死亡率高。潜伏期717天(平均约12天)。症状： 发病23天内：会在脸、手臂与腿上出现浓密的圆形疹子，深埋在皮肤中，而后遍布全身。病变时疹子转变成脓疱； 2周后：开始变干； 34周：结痂处剥离脱落。有高烧、疲劳、头痛与背痛的症状。在感染天花病毒后的15至20天内致死率高达30。天花患儿从17天的病症天花患者的手部症状天花病毒是如何传播的？与患者近距离接触时，吸入了患者具有感染性唾液飞沫所致。 天花疫苗是什么？ 由牛痘病毒制成的。牛痘病毒与天花病毒同属一类，但不会导致被

16、接种者得天花。用沾有疫苗的针头在上臂的某个地方划15次接种疫苗是唯一可行的治疗方法 为什么接种牛痘能预防天花？ 牛痘病毒与天花病毒的抗原（表面结构）绝大部分相同，而且对人体不会致病 能使人体的免疫系统产生免疫力来抵抗病毒感染 天花会复苏吗？ （1）实验室保存的天花病毒（2）民间保存的人痘（3）猴痘病毒的变种（4）作为生物武器的天花病毒（二）经典免疫学时期（19世纪中-20世纪中）从对免疫现象的观察进入了科学实验时期。 1.疫苗的发现与应用: 法国免疫学家Pasteur经过实验研究发明了无毒疫苗和减毒活疫苗，如炭疽菌苗、狂犬病疫苗（1881年）。Louis Pasteur, 1822-1895无

17、毒疫苗和减毒活疫苗的发明巴斯德路易斯 ( Louis Pasteur, 1822-1895 ) 【URL】/HYPERLAB/PEOPLE/_pasteur.html 【镜像URL】/kxrw/index.asp?rw=385&jiang=0 【简介】巴斯德路易斯是法国微生物学家、化学家，近代微生物学的奠基 人。像牛顿开辟出经典力学一样，巴斯德开辟了微生物领域，他也是一位 科学巨人。 巴斯德一生进行了多项探索性的研究，取得了重大成果，是19世纪最有成 就的科学家之一。他用一生的精力证明了三个科学问题：（1）每一种发酵 作用都是由于一种微菌的发展，这位法国化学家发现用加热的方法可以杀 灭那些让啤

18、酒变苦的恼人的微生物。很快，“巴氏杀菌法”便应用在各种食 物和饮料上。（2）每一种传染病都是一种微菌在生物体内的发展：由于发 现并根除了一种侵害蚕卵的细菌，巴斯德拯救了法国的丝绸工业。（3）传 染病的微菌，在特殊的培养之下可以减轻毒力，使他们从病菌变成防病的 药苗。他意识到许多疾病均由微生物引起，于是建立起了细菌理论。 2. 抗体的发现与免疫血清疗法Behring和Kitasato 发现抗体（1890年）, 开创免疫血清疗法。Behring和Ehrlchi: 体液免疫学说Tiselius和Kabat: 电泳鉴定抗体是-球蛋白（1937年）Porter等（1959年）证明抗体由四肽链组成。a1

19、a2bg白蛋白球蛋白 （c）（a）（b）（a）免疫前;（b）免疫后10天;（c） Bruton 氏病患者 血清蛋白中的 g球蛋白 条带缺失。 Eli Metchnikoff (1845-1916) 1908 Nobel prize winnerEmil von Behring (1845-1917)1901 Nobel prize winnerRobert Koch (1843-1910) 1905 Nobel prize winnerPaul Ehrilich (1854-1915) 1908 Nobel prize winner提出体液免疫理论和抗体生成的侧链学说发现细胞吞噬作用，提出细胞

20、免疫理论发现结核杆菌；提出病原菌致病的概念发现抗毒素并治愈一名白喉患者免疫学与微生物学互相促进、共同发展 * 多种病原菌被发现； * “病原菌致病”概念的提出； * 疫苗的发明； * 细胞吞噬作用的发现（细胞免疫）； * 免疫血清具有抵御病原菌的作用（体液免疫）； * 免疫化学研究取得重大进展； * 初步认识多种免疫学现象的本质。 （三）近代和现代免疫学时期（自20世纪中叶至今） * Burnet（1957年）克隆选择学说； * 从器官、细胞和分子水平探讨免疫系统结构与功能。 MacFarlane Burnet（1899-1985） Top Virologist; Top Epidemiolo

21、gist Top Immunologist; 1960 Nobel prize winner* 克隆选择（clonal selection）学说： 1）机体存在随机形成的多样性免疫细胞克隆，每一克隆的 细胞表达同一特异性受体； 2）抗原进入体内 选择表达特异性受体的免疫细胞与之反应 特异性细胞克隆扩增 产生大量后代细胞 合成大量具有相同特异性的抗体 Clonal selection theoryEach lymphocyte bears a single type of receptor of unique specificity. Antigen interaction leads to l

22、ymphocyte activation. Daughter cells bear identical antigen specificity to the parent cell.Clonal selection induces proliferation and increases effector cell frequencyNo. of cell divisionsNo. of cells with useful specificityThreshold of protective effector function四、免疫学进展概述1免疫化学研究进展 （1）发现抗体、抗原、补体 （2

23、）免疫化学的进展使免疫学初具雏形 2细胞免疫学进展 （1）免疫细胞的发现 * 淋巴细胞（T/B细胞）的免疫功能 * 免疫细胞来源于骨髓多能造血干细胞 （2）T细胞生物学特征的研究进展 * T细胞亚类及其功能；TCR的发现及其多样性。 （3）细胞免疫与体液免疫应答 （4）免疫耐受现象及其机制 （5）抗体生成理论 * 侧链学说、模板学说、自然选择学说3分子免疫学研究进展 （1）抗体多样性的遗传学基础 （2）细胞因子的基础与应用研究 （3）T细胞的特异性识别、激活和效应机制 * T细胞识别抗原的MHC限制性（80年代）； * T细胞活化需要双信号（90年代）； * T/B细胞激活和效应的胞内信号转导

24、途径； * CTL的效应机制。 （4）抗原提呈的机制4应用免疫学进展 （1）疫苗的发明、应用及推广 * 病原菌被发现及细菌分离培养方法的建立； * 制备炭疽菌苗和狂犬病疫苗（vaccine）； * 多种烈性传染病被有效控制或被消灭（天花）。 （2）免疫学技术的建立和发展 * 血清学技术和免疫标记技术： * 细胞融合技术：制备单克隆抗体： * T细胞克隆技术： * 分子生物学技术： （3）免疫生物治疗 免疫学在生物医学中的地位（一）免疫学与生物学 （二）免疫学与医学1免疫学促进了生命科学发展 * 深化对生命过程基本特性的认识 * 揭示机体生理功能遗传控制的机制 * 拓宽分子生物学的研究领域 * 免疫学技术促进了生命科学研究进展 2促进生物技术及生物产业的发展（一）免疫学与生物学 （二）免疫学与医学 1免疫学理论对临床医学的指导作用 2免疫学技术和制剂在临床实践中的应用 （1）免疫学预防 * Jerner发明牛痘苗 研制成功防治一系列传染性疾病的疫苗 20世纪80年代人类宣布消灭天