尽早使用利拉鲁肽临床获益更多课件

1、尽早使用利拉鲁肽临床获益更多专家医院主要内容2型糖尿病治疗尚未满足的需求GLP-1的生理作用和利拉鲁肽的诞生利拉鲁肽大型临床研究数据血糖控制细胞功能体重降低收缩压下降安全性和耐受性2型糖尿病治疗中尚未满足的需求1. Ford et al. (NHANES). Diabetes Care 2008;31:1024 43%的患者HbA1c不达标 (7.0%)1 有必要进行早期干预以维持血糖控制HbA1c、FPG 和 PPG 的控制逐渐恶化“常规” 治疗方法导致体重增加和/或低血糖细胞功能减退收缩压升高随时间延长，患者细胞功能减退是2型糖尿病进展的主要原因 多数常规治疗方法无法改变细胞功能Lebov

2、itz, Diabetes Reviews 1999;7:13953 (data are from the UKPDS population: UKPDS 16. Diabetes 1995;44:124958); DeFronzo. Presented at the Banting lecture, ADA 20080204010046108620248060128诊断后时间 （年）细胞功能 (%, HOMA-B)诊断时患者50%的细胞功能已经丧失 诊断前细胞功能推算理想的治疗药物应从多方面干预T2DM需要药物治疗糖尿病并发症主要内容2型糖尿病治疗尚未满足的需求GLP-1的生理作用和利拉鲁肽

3、的诞生利拉鲁肽大型临床研究数据血糖控制细胞功能体重降低收缩压下降安全性和耐受性肠促胰素在正常胰岛素应答反应中至关重要Nauck et al. Diabetologia 1986;29:4652, 健康志愿者(n=8)口服葡萄糖负荷 静脉输注葡萄糖血浆葡萄糖(mmol/L)1056012018010时间 (分)5015血浆葡萄糖尽管血浆葡萄糖浓度相似，口服葡萄糖后的胰岛素应答反应要强于静脉输注葡萄糖胰岛素应答反应胰岛素 (mU/L)80604020105601201800时间 (分)肠促胰素效应胰高糖素样肽-1(GLP-1)是重要的肠促胰素一种由31个氨基酸组成的肽链1由胃肠道L-细胞分泌的胰高

4、糖素原水解而成1由进食刺激分泌(直接腔内刺激和间接神经刺激)2肠促胰素家族成员 肠促胰素是天然血糖调节肽 GIP (葡萄糖依赖的促胰岛素多肽）是另一种肠促胰素21. Drucker et al. Proc Natl Acad Sci U.S.A 1987;84:34348; 2. Drucker & Nauck. Lancet 2006;368:16961705GLP-1GIP葡萄糖浓度依赖促的胰岛素分泌上调胰岛素基因表达和所有的胰岛素合成过程上调细胞功能关键基因表达在动物和人胰岛体外实验中，促进细胞的增殖和存活葡萄糖浓度依赖的促胰岛素分泌上调胰岛素基因表达和所有的胰岛素合成过程上调细胞功能关

5、键基因表达在胰岛细胞系实验中，促进细胞的增殖和存活其他以葡萄糖浓度依赖的方式通过抑制胰高糖素的分泌来降低肝糖输出抑制胃排空和降低食欲；减少食物摄入并降低体重不抑制胰高血糖素的分泌 对胃排空影响小；对体重和食欲几乎无影响GLP-1和GIP的作用特点Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:29292940; Ahrn B. Curr Diab Rep. 2003;3:365372; Drucker DJ. Gastroenterology. 2002;122:531544; Farilla L et al. Endocrinology. 2003;144:514951

6、58; Trmper A et al. Mol Endocrinol. 2001;15:15591570; Trmper A et al. J Endocrinol. 2002;174:233246; Wideman RD et al. Horm Metab Res. 2004;36:782786.胰腺胃心脏大脑肝Adapted from Baggio & Drucker. Gastroenterol 2007;132;213157肠心血管保护功能饱腹感学习能力和保护神经系统 (动物实验)胃排空葡萄糖生成葡萄糖依赖性胰岛素分泌胰岛素合成葡萄糖依赖性胰高糖素分泌GLP-1具有多种重要生理作用GL

7、P-1 L细胞分泌 GLP-1被 DPP-4 分解GLP-1对心血管系统可能产生的作用心脏 (心肌)增加葡萄糖摄入(非胰岛素机制) 一氧化氮合成p38 MAP激酶活性GLUT-1转运活化凋亡激酶血管系统一氧化氮依赖性血管舒张在培养的内皮细胞中减少由TNF介导的PAI-1分泌肾当钠过载以及容量扩张时增加排钠和利尿 GLP-11. Gutzwiller et al. Endocrinol Metab 2004;89:305561; 2. Gutzwiller et al. Digestion 2006;73:142503. Golpon et al. Regul Pept 2001;102:816

8、; 4. Liu et al. J Endocrinol 2008;196:5765; 5. Liu et al. J Endocrinol 2009;201:5966; 6. Zhao et al. J Pharmacol Exp Ther 2006;317:110613.; 7. Bose et al. Diabetes 2005;54:14651GLP-1的双重降糖机制GLP-1Insulin (pmol/L)Time (min)GLP-1 (1 pmol) 0500100015002000250020308012030000051015-2050120190Time (min)Gluc

9、agon (pmol/L)GLP-1 (1 pmol)胰岛素: 外周葡萄糖的利用 肝糖生成胰高糖素:肝糖生成Vilsbll et al. Diabetologia 2002:45:11119GLP-1显著增加2型糖尿病患者的胰岛素分泌胰岛素 (pmol/L)在高糖钳夹试验中，持续静脉输注 (15 mmol/L)时间（分）GLP-1 (1 pmol/kg/min) GIP (16 pmol/kg/min)0500100015002000250020308012030000Vilsbll et al. Diabetologia 2002:45:11119GLP-1 (而非 GIP) 能够同时增加早

10、相或晚相胰岛素分泌GLP-1降糖具有葡萄糖浓度依赖性的特点Nauck et al. Diabetologia 1993;36:7414均数(标准差); n=10; *p24小时T=1.52.1 分钟单剂量利拉鲁肽可恢复细胞的葡萄糖敏感性试验前9小时，对2型糖尿病患者注射利拉鲁肽或安慰剂(交叉) 检测胰岛素分泌情况利拉鲁肽可使细胞对葡萄糖浓度升高的反应性恢复至健康对照水平胰岛素分泌率 (pmol/min/kg)（mmol/L)024681012144681012葡萄糖安慰剂利拉鲁肽7.5 g/kg 健康对照 (n=10)数据为均数标准差; 2型糖尿病患者 (n=10). Chang et al.

11、 Diabetes 2003;52:17869118利拉鲁肽可改善第1时相胰岛素分泌和细胞最大胰岛素分泌能力钳夹试验胰岛素平均值利拉鲁肽安慰剂血清胰岛素 (pmol/L)8932856780510441283152217611999223824772716时间(分)0153045607590105135150Figure 8.1Mean First Phase Insulin (Clamp) ProfilesConcentration (pmol/L)8910411913515016518019521122624125602468101214161820 第一时相胰岛素分泌细胞最大胰岛素分泌能

12、力精氨酸刺激试验Degn et al. Diabetes 2004;53:118794测量1相胰岛素分泌和细胞最大胰岛素分泌能力。在葡萄糖注射， 高糖钳夹和精氨酸刺激试验下的平均胰岛素水平; 2型糖尿病患者 (n=39)小结：GLP-1的生理作用和利拉鲁肽的诞生GLP-1是由肠道L细胞分泌的重要激素GLP-1具有多重针对T2DM的生理作用作用于胰岛：葡萄糖浓度依赖的降低血糖，保护细胞作用于胃肠道：延缓胃排空作用于中枢神经系统：增加饱腹感作用于心血管系统：降低收缩压利拉鲁肽是目前首个人GLP-1类似物，每日注射一次利拉鲁肽与天然人GLP-1同源性高达97半衰期长达13小时，降糖作用24小时主要内

13、容2型糖尿病治疗尚未满足的需求GLP-1的生理作用和利拉鲁肽的诞生利拉鲁肽大型临床研究数据血糖控制细胞功能体重降低收缩压下降安全性和耐受性饮食/运动开始一种口服药治疗加用另一种口服药加用第三种口服药或开始胰岛素治疗利拉鲁肽 vs. SULEAD-3利拉鲁肽 + met vs. SU + met LEAD-2利拉鲁肽+ SU vs. TZD + SU LEAD-1利拉鲁肽 + met + TZD vs. met + TZDLEAD-4利拉鲁肽+ met+ SU vs. 甘精 + met + SULEAD-5利拉鲁肽 + met 和/或 SU vs. 艾塞那肽 + met 和/或 SULEAD-6

14、利拉鲁肽 + met vs. 西格列汀 + metLira-DPP-4iMarre et al. Diabetic Medicine 2009;26;26878 (LEAD-1); Nauck et al. Diabetes Care 2009;32;8490 (LEAD-2); Garber et al. Lancet 2009;373:47381 (LEAD-3); Zinman et al. Diabetes Care 2009;32:122430 (LEAD-4); Russell-Jones et al. Diabetologia 2009;52:204655 (LEAD-5); B

15、use et al. Lancet 2009; 374:3947 (LEAD-6); Pratley et al. Lancet 2010:375;144756 (Lira vs. DPP-4i); 1796 study, Novo Nordisk, data on file.TZD, 噻唑烷二酮; met, 二甲双胍; SU, 磺脲 利拉鲁肽+ met vs. SU + met1796 (中国)利拉鲁肽临床研究覆盖2型糖尿病治疗的各阶段研究作者期刊LEAD-1 (SU)Marre et al.2009;26:26878LEAD-2 (Met)Nauck et al.2009;32;8490L

16、EAD-3 (单药)Garber et al.2009;373:47381LEAD-4 (Met + TZD)Zinman et al.2009;32:122430 LEAD-5 (Met + SU)Russell-Jones et al.2009;52:204655 LEAD-6 (vs. 艾塞那肽)Buse et al.2009;374:3947LEAD-6 延长期研究Buse et al.2010;33:1300-1303 利拉鲁肽 vs 西格列汀Pratley et al.2010;375:1447-56LEAD-3 2年延长研究Garber et al.DOM2011; 122;11

17、28-34FDA 安全性综述Parks et al.2010;362:774-77复合终点Zinman et al.DOM在线发表 利拉鲁肽的研究结果均发表在国际一流期刊饮食/运动开始一种口服药治疗加用另一种口服药加用第三种口服药或开始胰岛素治疗利拉鲁肽早期应用的临床研究: 与一种OAD联用LEAD-2 利拉鲁肽vs. SU (与 met 联用)26周，双盲，双模拟，安慰剂和活性对照，平行组研究 (n=1091)Lira-DPP-4i利拉鲁肽 vs. 西格列汀（均与met联用） 26周，活性对照，开放标签，平行组，研究 (n=665)Marre et al. Diabetic Medicine

18、 2009;26;26878 (LEAD-1); Nauck et al. Diabetes Care 2009;32;8490 (LEAD-2); Garber et al. Lancet 2009;373:47381 (LEAD-3); Zinman et al. Diabetes Care 2009;32:122430 (LEAD-4); Russell-Jones et al. Diabetologia 2009;52:204655 (LEAD-5); Buse et al. Lancet 2009; 374:3947 (LEAD-6); Pratley et al. Lancet 2

19、010:375;144756 (Lira vs. DPP-4i); 1796 study, Novo Nordisk, data on file.1796 (中国)利拉鲁肽vs. SU（均与 met 联用） 16周，双盲，双模拟，活性对照，平行组研究 (n=928)LEAD-1利拉鲁肽 vs. TZD, （与 SU联用）26周，双盲，双模拟，安慰剂和活性对照，平行组研究 (n=1041)主要内容2型糖尿病治疗未满足的需求GLP-1的生理作用和利拉鲁肽的诞生利拉鲁肽大型临床研究数据血糖控制细胞功能体重降低收缩压下降安全性和耐受性加用利拉鲁肽后HbA1c降低1.21.6% 总体人群HbA1c的变化

20、 (LEAD-4,-5,-6, 利拉鲁肽 vs 西格列汀); 饮食和运动治疗失败时加用 (LEAD-3); 或在既往口服药单药治疗基础上加用 (LEAD-2,-1). *p0.01, *p0.0001 vs. 活性对照药。数据来自核心试验。 Marre et al. Diabet Med 2009;26;26878 (LEAD-1); Nauck et al. Diabetes Care 2009;32;8490 (LEAD-2); Garber et al. Lancet 2009;373:47381 (LEAD-3); Zinman et al. Diabetes Care 2009;32

21、:122430 (LEAD-4); Russell-Jones et al. Diabetologia 2009;52:204655 (LEAD-5); Buse et al. Lancet 2009;374:3947 (LEAD-6); Pratley et al. Lancet 2010;375:144756 (lira vs. sita) 8.28.68.48.58.38.48.3LEAD-1 与SU合用LEAD-2 与MET合用LEAD-4与MET + TZD合用LEAD-5与MET + SU 合用LEAD-3单药治疗*HbA1c的变化 (%)LEAD-6与MET SU 合用*利拉鲁肽

22、 vs. 西格列汀与MET合用*利拉鲁肽 1.8 mg利拉鲁肽 1.2 mg格列美脲罗格列酮甘精胰岛素安慰剂艾塞那肽西格列汀8.38.58.58.48.48.48.48.48.38.28.18.48.58.48.3基线 HbA1c (%)*利拉鲁肽可使HbA1c7.0%并长期维持Garber et al. Lancet 2009;373:47381 (LEAD-3)*利拉鲁肽 1.2 mg vs. 格列美脲, p=0.0376; *利拉鲁肽 1.8 mg vs.格列美脲, p=0.0016LEAD-3，之前接受饮食和运动治疗的患者格列美脲 8mg利拉鲁肽1.2mg单药治疗利拉鲁肽1.8mg单药

23、治疗时间（周）早期应用利拉鲁肽使66%的患者HbA1c7% 总体人群(利拉鲁肽DPP-4抑制剂)或在单药治疗基础上加用利拉鲁肽(LEAD-2, -1)达到ADA HbA1c控制标准的受试者*p0.0001 *p0.001 vs. 活性对照药。数据来自核心试验。Marre et al. Diabet Med 2009;26;26878 (LEAD-1); Nauck et al. Diabetes Care 2009;32;8490 (LEAD-2); Pratley et al. Lancet 2010;375:144756 (lira vs. DPP-4i) 利拉鲁肽 1.8 mg利拉鲁肽

24、1.2 mg格列美脲罗格列酮安慰剂 西格列汀达到HbA1c 7%的受试者%*LEAD-1 与磺脲类合用LEAD-2 与二甲双胍合用Lira-DPP-4i 与二甲双胍合用 *利拉鲁肽改善HbA1c不依赖于基线BMISchmidt et al. Diabetologia 2009;52(Suppl. 1):S289 （Poster 737 ）*p0.05, *p0.001, *p35 kg/m2BMI 30 kg/m2 to 35 kg/m2BMI 25 kg/m2 to 30 kg/m2BMI 25 kg/m2*-0.19*-1.38-0.21*-1.42*-0.35*-1.50*-0.37p0

25、.0001-1.30p0.0001p0.0001p0.0001327n=210375123417187357137HbA1C的变化 (%) 主要内容2型糖尿病治疗未满足的需求GLP-1的生理作用和利拉鲁肽的诞生利拉鲁肽大型临床研究数据血糖控制细胞功能体重降低收缩压下降安全性和耐受性LEAD研究荟萃分析:仅利拉鲁肽可改善细胞功能的两个指标*p0.0001 和 *p0.05 vs.利拉鲁肽 1.8 mg; p0.0001 和p0.001 vs. 利拉鲁肽 1.2 mg BID, 每日两次; HOMA-B, -细胞功能评价稳态模型； OD, 每日一次; P/IR, 胰岛素原：胰岛素比值: -细胞压力

26、测定Matthews et al. Diabetes 2010;59 (Suppl 1): A401 (1513-P)早期使用利拉鲁肽可以显著改善2型糖尿病的细胞功能治疗利拉鲁肽利拉鲁肽罗格列酮格列美脲艾塞那肽安慰剂利拉鲁肽改善两个细胞功能指标：HOMA-B 和胰岛素原:胰岛素比值-0.12-0.14Pratley et al. Int J Clin Pract 2011:65;397407 (Lira vs. DPP-4i ext.)0.33基线0.38利拉鲁肽1.2 mg利拉鲁肽1.8 mg西格列汀100 mg* 胰岛素原：胰岛素比值的变化利拉鲁肽改善细胞功能的作用比西格列汀高6倍深色条图

27、 = 基线值; 浅色条图 = 52周与基线相比的变化治疗差异的变化: *p0.01, *p0.001, *p0.0001 vs. 西格列汀*+23%+26%+4%-0.07-0.09-0.010.00-0.02-0.04-0.06-0.08-0.10HOMA-BPI/IR0.41利拉鲁肽1.2 mg利拉鲁肽1.8 mg西格列汀100 mg主要内容2型糖尿病治疗未满足的需求GLP-1的生理作用和利拉鲁肽的诞生利拉鲁肽大型临床研究数据血糖控制细胞功能体重降低收缩压下降安全性和耐受性利拉鲁肽降低体重可达3.4 kgLEAD-1 与SU合用LEAD-2 与MET合用LEAD-4与MET + TZD 合

28、用LEAD-5与MET + SU 合用LEAD-3单药治疗*体重变化 (kg)LEAD-6与MET SU 合用*利拉鲁肽 vs. 西格列汀与MET合用*p0.01, *p0.0001 vs. 活性对照药; p0.01, p0.0001 vs. 安慰剂. 未显示活性对照药vs. 安慰剂的结果。数据来自核心试验。 利拉鲁肽 1.8 mg利拉鲁肽 1.2 mg格列美脲罗格列酮甘精胰岛素安慰剂艾塞那肽西格列汀LEAD: Liraglutide Effect and Action in Diabetes. Marre et al. Diabet Med 2009;26;26878 (LEAD-1); N

29、auck et al. Diabetes Care 2009;32;8490 (LEAD-2); Garber et al. Lancet 2009;373:47381 (LEAD-3); Zinman et al. Diabetes Care 2009;32:122430 (LEAD-4); Russell-Jones et al. Diabetologia 2009;52:204655 (LEAD-5); Buse et al. Lancet 2009;374:3947 (LEAD-6); Pratley et al. Lancet 2010;375:144756 (lira vs. si

30、ta) 早期使用利拉鲁肽患者体重降低可达3.7kg Marre et al. Diabetic Med 2009;26;26878 (LEAD-1); Nauck et al. Diabetes Care 2009;32;8490 (LEAD-2); Pratley et al. Int J Clin Pract 2011;65:397407 (liraDPP-4i)利拉鲁肽 1.8 mg利拉鲁肽 1.2 mg格列美脲罗格列酮西格列汀体重变化 (kg)0.0-0.5-1.0-1.5-2.02.6*2.8*-2.5-3.0-3.52.52.01.51.00.51.00.3* 2.1所有受试者.

31、*vs. 对照药有显著差异-4.03.7*1.2 2.8*0.2*LEAD-1 与磺脲类合用LEAD-2 与二甲双胍合用利拉鲁肽DPP-4抑制剂与二甲双胍合用利拉鲁肽减轻体重主要是减少内脏脂肪体重降低的三分之二是脂肪组织的减少（利拉鲁肽1.8mg）数据为均数标准差; *p0.05 vs.格列美脲+二甲双胍; n=160.体内脂肪变化DEXA（双能X-线吸收仪）扫描 -4-3-2-10123体内脂肪变化, kg (%)利拉鲁肽 1.2 mg + 二甲双胍格列美脲 + 二甲双胍-1.6*(-1.1%*)-2.4*(-1.2%*)+1.1 kg(+0.4%)利拉鲁肽 1.8 mg + 二甲双胍内脏脂

32、肪 vs. 皮下脂肪CT扫描-25-20-1550510-10内脏脂肪皮下脂肪体内脂肪变化百分比(%)-17.1 -16.4 -4.8 -7.8* -8.5* +3.4 Jendle et al. Diabetes Obes Metab 2009;11:116372 利拉鲁肽减轻体重的作用与剂量相关Vilsbll et al. Diabetes Care 2007;30:1608-10.; Data on file. 时间 (周)321002468101214体重减轻 (kg)0.65 mg/day1.25 mg/day1.90 mg/day对照* p0.05 vs. 对照主要内容2型糖尿病治

33、疗未满足的需求GLP-1的生理作用和利拉鲁肽的诞生利拉鲁肽大型临床研究数据血糖控制细胞功能体重降低收缩压下降安全性和耐受性利拉鲁肽降低收缩压可达6.7mmHgMarre et al. Diabetic Medicine 2009;26;26878 (LEAD-1); Nauck et al. Diabetes Care 2009;32;8490 (LEAD-2); Garber et al. Lancet 2009;373:47381 (LEAD-3); Zinman et al. Diabetes Care 2009;32:122430 (LEAD-4); Buse et al. Lance

34、t 2009;374 (9683):3947 (LEAD-6); Colagiuri et al. Diabetes 2008;57(Suppl. 1):A16 (LEAD-1-5) SBP 变化(mmHg)与SU合用 LEAD-1 与Met合用 LEAD-2 与Met+TZD合用 LEAD-4 与Met+SU合用 LEAD-5 单药治疗LEAD-31567432102.82.62.86.7利拉鲁肽 1.8 mg利拉鲁肽 1.2 mg5.64.02.32.13.6*与MetSU合用 LEAD-6 2.52.00.70.40.50.91.1* vs. 对照药有显著差异格列美脲格列美脲艾塞那肽甘精胰岛素安慰剂罗格列酮利拉鲁肽能够在2周内充分降低SBP并维持试验结束时平均