药理学 抗生素类药

1、抗结核病药及抗麻风病药基本要求重点难点讲授学时内容提要1 基本要求 TOP1.1掌握第一线抗结核病药异烟肼、利福平、乙胺丁醇、链霉素及毗嗪酰胺的抗结核作用，不良反应， 耐药性，抗结核病药的应用原则。1.2 了解抗麻风病药的临床应用。2重点难点 TOP2.1重点异烟肼、利福平、乙胺丁醇的抗结核作用特点，长期用药应注意其不良反应和耐药性问题。抗结核药的应用原则。2.2难点抗结核病药的作用机理，联合用药及短程疗法的必要性和优点。3讲授学时 TOP建议1学时4内容提要 TOP 第一节 第二节4.1第一节抗结核病药4.1.1第一线抗结核病药异烟肼【抗菌作用及作用机制】对生长旺盛的活动期结核杆菌有强大的杀

2、灭作用，是治疗活动性结核的 首选药物。作用机制至今尚未完全阐明，目前的几种观点：1.通过抑制结核杆菌脱氧核糖核酸（DNA）的合成 发挥抗菌作用；2.通过抑制分枝菌酸的生物合成，阻止分枝菌酸前体物质长链脂肪酸的延伸，使结核杆菌 细胞壁合成受阻而导致细菌死亡；3.异烟肼与对其敏感的分枝杆菌菌株中的一种酶结合，引起结核杆菌 代谢紊乱而死亡。【体内过程】口服或注射均易吸收，并迅速分布于全身体液和细胞液中。大部分在肝脏内乙酰化为无效的乙酰异烟肼和异烟酸，少部分以原型从尿中排出。【临床应用】 对各种类型的结核病患者均为首选药物。对早期轻症肺结核或预防用药时可单独使 用，规范化治疗时必须联合使用其他抗结核病

3、药，以防止或延缓耐药性的产生。对粟粒性结核和结核性 脑膜炎应加大剂量，延长疗程，必要时注射给药。【不良反应】 神经系统毒性，肝脏毒性，可发生各种皮疹、发烧、胃肠道反应、粒细胞减少、血 小板减少和溶血性贫血，用药期间亦可能产生脉管炎及关节炎综合征。【药物相互作用】异烟肼为肝药酶抑制剂，可使双香豆素类抗凝血药、苯妥英钠及交感胺的代谢减慢，血药浓度 升高，合用时应调整剂量。饮酒和与利福平合用均可增加对肝的毒性作用。与肾上腺皮质激素合用，血药浓度降低。与肼屈嗪合用则毒性增加。利福平【抗菌作用】抗菌谱广且作用强大，对静止期和繁殖期的细菌均有作用，能增加链霉素和异烟肼 的抗菌活性。【体内过程】 口服容易吸

4、收，穿透力强，体内分布广，包括脑脊液、胸腹水、结核空洞、痰液及 胎盘。主要在肝脏代谢为去乙酰基利福平。从胃肠道吸收以后，由胆汁排泄，进行肠肝循环。【临床应用】与其他抗结核药联合使用可治疗各种类型的结核病，包括初治及复发患者。也可治 疗麻风病和耐药金葡菌及其他敏感细菌所致感染。因利福平在胆汁中浓度较高，也可用于重症胆道感染。 此外，利福平局部用药可用于沙眼、急性结膜炎及病毒性角膜炎的治疗。【不良反应】 胃肠道反应，肝脏毒性，“流感综合征”，个别患者出现皮疹、药热等重症反应。偶 见疲乏，嗜睡、头昏和运动失调等。此外，动物实验证实该药有致畸作用，故禁用于妊娠早期妇女。【药物的相互作用】 利福平是肝药

5、酶诱导剂，可加速自身及许多药物的代谢，合用时注意调整剂 量。乙胺丁醇【抗菌作用】对繁殖期结核杆菌有较强的抑制作用。【体内过程】 口服吸收快，并广泛分布于全身组织和体液，但脑脊液浓度较低。大部分以原形经 肾排泄，少部分在肝脏内转化为醛及二羧酸衍生物由尿液排出，对肾脏有一定毒性，肾功不良时应慎重 使用。【临床应用】用于各型肺结核和肺外结核。与异烟肼和利福平合用治疗初治患者，与利福平和卷曲霉素合用治疗复治患者。特别适用于经链霉素和异烟肼治疗无效的病人。【不良反应】 乙胺丁醇在治疗剂量下一般较为安全，但连续大量使用26个月可产生严重的毒 性反应。偶见胃肠道反应、过敏反应和高尿酸血症。链霉素第一个有效的

6、抗结核病药，在体内仅有抑菌作用，疗效不及异烟肼和利福平。穿透力弱， 不易渗入细胞、纤维化、干酪化病灶，也不易透过血脑屏障和细胞膜，因此对结核性脑膜炎疗效最差。 结核杆菌对链霉素易产生耐药性，且长期使用耳毒性发生率高，只能与其他药物联合使用，特别是重症 肺结核几乎不用链霉素。抗菌机制、不良反应详见42章。毗嗪酰胺 口服易吸收，体内分布广。大部分在肝脏水解成此嗪酸，并羟化成为5-羟毗嗪酸，少部 分原形药通过肾小球滤过由尿排出。毗嗪酰胺在酸性环境下对结核杆菌有较强的抑制和杀灭作用。此嗪 酰胺单独使用易产生耐药性，与其他抗结核病药无交叉耐药性，与异烟肼和利福平合用有协同作用，是 联合用药的重要成分。长

7、期、大量使用可发生严重的肝脏损害，出现转氨酶升高、黄疸甚至肝坏死。此 外尚能抑制尿酸盐排泄，诱发痛风。4.1.2第二线抗结核病药对氨基水杨酸钠 口服吸收良好，可分布于全身组织和体液（脑脊液除外）。对氨基水杨酸钠主要 在肝脏代谢从肾脏排出。对氨基水杨酸钠仅对细胞外的结核杆菌有抑菌作用，抗菌谱窄，疗效较一线抗 结核药差。其作用机制不清，一般认为是由于对氨基水杨酸钠可竞争抑制二氢蝶酸合酶，阻止二氢叶酸 的合成，从而使蛋白质合成受阻，抑制结核杆菌的繁殖。细菌对对氨基水杨酸钠亦可产生耐药性，但较 链霉素轻。临床上主要与异烟肼和链霉素联合使用，延缓耐药性产生，增加疗效。对氨基水杨酸钠不宜 与利福平合用，因

8、其可影响利福平的吸收。常见不良反应为胃肠道反应及过敏反应，长期大量使用可出 现肝功能损害。对氨基水杨酸钠水溶液不稳定，见光可分解变色。乙硫异烟胺 异烟酸的衍生物。单用易发生耐药性。不良反应较多且发生率高，以胃肠道反应常见， 表现为食欲不振、恶心、呕吐、腹痛和腹泻，患者难以耐受。故仅用于一线抗结核药治疗无效的患者， 并且需联合使用其它抗结核药。孕妇和12岁以下儿童不宜使用。卷曲霉素 多肽类抗生素。抗菌机制是抑制细菌蛋白质合成。单用易产生耐药性，且与新霉素和 卡那霉素有交叉耐药性。临床用于复治的结核病人。不良反应与链霉素相似，但较链霉素轻。环丝氨酸 通过阻碍细菌细胞壁的合成对多种革兰阳性和阴性菌有

9、抗菌作用，抗结核作用弱于异 烟肼和链霉素。不易产生耐药性和交叉耐药性。主要不良反应是神经系统毒性反应、胃肠道反应及发热。 临床用于复治的耐药结核杆菌患者，并应与其他抗结核药联合使用。4.1.3新一代抗结核病药利福定 抗菌作用强大，抗菌谱广。其抗结核杆菌能力强于利福平，对麻风杆菌的抑制作用也优于 利福平。其抗菌机制、耐药机制与利福平相同，不良反应与利福平相似。利福定与利福平有交叉耐药现 象，故不适用于后者治疗无效患者。一般情况下利福定与异烟肼、乙胺丁醇等合用，可延缓耐药性的产 生。但稳定性差，易改变晶形而失效，且复发率也较高，现已少用。利福喷汀抗菌强度为利福平的七倍。具有一定的抗艾滋病AIDS）

10、能力，显示了比较强的应用前 景。由于其在临床使用的时间不长，对其疗效和不良反应的认识尚需要更多的病例观察和评价。司帕沙星第三代氟喹诺酮类的代表药物，抗菌谱广，对G+、G-、厌氧菌、支原体、衣原体、分枝 杆菌均有较强的杀灭作用。抗菌机制为抑制细菌DNA回旋酶。对于有多种耐药性的菌株均有效。其严 重不良反应为光敏反应，宜慎用。4.1.4抗结核药的应用原则从群体角度，旨在通过化疗缩短感染期，降低感染率、患病率及死亡率。就个体而言，是为了达到 临床和生物学治愈的目的。合理化疗是指早期、适量、联合、规律及全程用药。4.2第二节抗麻风病药TOP4.2.1氨苯砜【作用与应用】 治疗麻风的首选药物，抗菌谱与磺

11、胺类药相似。抗菌机制可能与磺胺相同。氨苯 飒单用易产生耐药性，与利福平联合使用可延缓耐药性的产生。治疗时以小剂量开始直至最适剂量为止， 治疗过程中不应随意减少剂量或过早停药。【体内过程】 口服吸收缓慢而完全，广泛分布于全身组织和体液。药物在小肠吸收后通过肝肠循 环重吸收回血液。氨苯飒可经胆汁排泄，亦可在肝脏内乙酰化后从尿中排出。【不良反应】 溶血性贫血和发绀，高铁血红蛋白血症。口服可出现胃肠道反应、头痛及周围神经 病变、药热、皮疹、血尿等。对肝脏亦有一定毒性。此外，治疗早期或药物增量过快可引起“飒综合征”， 表现为发热、不适、剥脱性皮炎、黄疸伴肝坏死、淋巴结肿大、贫血等。4.2.2其他药物氯法齐明 对麻风杆菌有抑制作用，与氨苯飒或利福平合用治疗各型麻风病。主要不良反应是使皮 肤及代谢物成红棕色。