GPM变化新要求和QC重点

1、GP城化新要求和QC重点作者:日期:药品生产质量管理规范（1998年修订）实施以来的变化、要求 和现场检查中的部分重点沈国柱2005年12月我国从1982年实施GMP开始，由原中国医药工业公司参照国外一些先进 国家的GMP制定了药品生产理规范（实行稿），并开始在国内少数制药企业 中 试行.至今已有24个年头，但在国内，较少提及 c GMP,即现行的GMP,c-GMP 并不限定于某一已经发布的 GMP文本，更多的强调GMP条款的修订和发展。 随着科学技术的发展以及人们对 GMP认识的提高，对某些条款会作出修改，一 般来说是提出更高的要求。在美国就GMP的发展和更新，在很大程度上是由FDA 来决定

2、,FDA具有最终决定权，其修改有较规范的程序，并且具有很高的透明度。 每年由FDA汇集“483表（重大缺陷表）的内容，提出修改草稿，进行公布，广 泛征求意见，该阶段为 公告阶段”，即“FR阶段。各制药公司在此阶段可以提出 各自意见，FDA在听取不同意见后，根据实际可行的原则来作出决定并发布执行， 即“CFRW段。美国很多制药企业虽然在实施 GMP方面有较高的水准，但基于剧烈的商业竞 争，各制药公司都有专门的部门，专门的人从事目前的GMP发展新动向的跟踪和 研究，了解FDA动向和态度，以不断调整企业的 GMP,这就是c-GMP的理念。 我国制药企业和药品管理部门必须对 c-GMP有充分的认识和了

3、解，也应及时了 解FDA的最新动态，跟上国际潮流。例如一个非常重要的信息就是FDA对无菌注射液生产中的除菌过滤的要求已从原来的10-6提高到10-9 （当然目前尚处于FR阶段）.GMP（1998年修订）实施以来的一些调整变化我们现在执行的 药品GMP认证检查评定标准”（225条）的2601*、4301 夫、4409*比照星号管理-2000年11月8日北京检查组长会议决定。2601仓储区是否保持清洁和干燥，是否安装照明和通风设施.仓储区的温度、湿度控制是否符合贮存要 求按规定定期监测。取样时是否有防止污染和交 叉污染的措施。4301有特殊要求的物料、中间产品和成品是否按规定条件贮存。4409易燃

4、易爆和其它危险品是否按规定验收、贮存、保管。2003年底225条修改为235条后，对1801、6802提升为星号管理 2003年的药品GMP检查指南（通则部分）.1801洁净室（区）的水池、地漏是否对药品产生污染，100级洁净室（区）内是否设置水池、地漏。6802批生产记录是否保持整洁、无撕毁和任意涂改现象。批生产记录填写错误 时，是否按规定更改，批生产记录是否按批号归档，保存至药品有效期后一年.关于原料药起始步骤划分问题药品认证交流第一期综合世界卫生组织药品GMP和ICH药品GMP中有关原料药的规定，原料药GMP 认证起始步骤划分表达为：原料药生产应从对原料药质量有关键性影响的步骤开始按照G

5、MP生产。原则上说，化学合成的原料药的生产质量控制应从形成原料药的主要结构单元的工艺过程开始，其它工艺方法（如发酵、提取、纯化等）制备的原料药，起始步骤应根据每个原料药的具体特性制定， 并获得国家食品药 品监督管理部门的批准。企业实际执行的生产规程至少从 粗品”前一步反应开始按药品GMP要求 生产。关于制剂厂对进厂原辅料检验事项-药品认证交流第二期对进厂的原料药必须全项检验；辅料、包装材料在有供应商提供的该批物料全项检验合格报告单原件的基础上，企业可以只做部分项目检验；对由本企业生产的原料药，可在具有该原料药出厂检验合格报告后转入制剂车间使用。关于委托检验事项药品认证交流第二期，国食药监安20

6、04108号(1)企业必须有自己的检验部门和相关检验设备，并对原料、辅料、包装材料、中间产品、成品等进行检验.(2)药品生产企业在对进厂原辅料、包装材料的检验中，如遇使用频次较少、检测仪器较昂贵，企业暂时无法具备对该项目的检测能力，如动物实验、红外、核磁共振等，相应的检验项目可以向具有资质的单位进行委托检验。上述检验项目如有委托行为，受托方应相对稳定.有关委托情况(包括变更受托方)须报省级药品监督管理部门备案。企业在 申请药品GMP认证时，有关委托协议复印件须加盖本企业公章随申报资料一并 上报。在生产活动中，企业应将委托行为纳入药品GMP自检重点范畴.各级药品监督管理部门须对有药品检验委托行为

7、的企业加强药品GMP监督检查。(3)菌、疫苗制品的生产企业动物实验不得委托检验。对于已通过 GMP认证 的，有动物实验委托检验的菌、疫苗制品生产企业(车间)，应在2004年12月 31日前整改到位。关于药品委托生产审批事项号(1)除注射剂、生物制品和特殊药品外，其他药品委托生产的申请，委托双方 在同一省(区、市)的，由企业所在地省、自治区、直辖市药品监督管理局负责 审理和审批，并报国家食品药品监督管理备案。注射剂、生物制品、特殊药品和 跨辖区药品委托生产的审批，仍由国家食品药品监督管理局负责。(2)加强对委托生产审批的管理，严格按有关规定进行审批，对审批工作中发现 的问题要及时报国家食品药品监

8、督管理局；同时要加强对委托生产的日常监督 检查,切实保证委托生产药品质量.对擅自委托和接受委托生产药品的企业，要按 照药品管理法有关规定予以查处.(3 )原料药不得进行委托生产。关于青霉素类药品的生产厂房和设施的规定-药品认证交流第三期，国食药监安2004108号药品生产质量管理规范第20条规定生产青霉素类等高致敏性药品必须 使用独立的厂房与设施”.青霉素类药品的生产必须为独立厂房，不得与其它车间 共用同一建筑物。对已取得药品 GMP证书且有和其它药品生产共用同一建 筑物的青霉素类药品生产企业，由各省、自治区、直辖市食品药品监督管理局进 行排查，责令其于2004年12月31日前改正。淘汰落后生

9、产工艺的规定国食药监安2004 108号手工填充胶囊和安甑包装粉针剂等药品生产工艺，已被国家列为淘汰工 艺，对已通过GMP认证但仍使用该工艺的企业，由省、自治区、直辖市食品药 品监督管理局进行排查并责令其限期改正对于个别使用0号胶囊的中药制剂属于个例，应理解为制粒工艺未解决，颗粒流动性不好，不适宜机器填充，另题研究解决。关于加强中药前处理和提取监督管理工作-国药监安200284号(1)中药前处理和提取 是中药生产的重要工序，也是保证中成药质量的关键环节。各中药生产企业在实施 GMP改造过程中应根据生产工艺要求，合理设置中 药前处理和提取车间。(2)新建和改、扩建的中药生产企业，受环境保护等因素

10、限制，经所在省、自治区、直辖市药品监督管理局同意后,可在本辖区内异地建立中药前处理和提取车间。异地建立提取车间的企业，应在运输过程中采取有效措施，保证提取物质量。(3 )集团内部中药生产企业可共用一个前处理和提取车间，该车间应归属于集团公司内部一个生产企业.共用车间的企业应有切实可行的质量保证体系和管理措施,制定严格的质量控制标准，并报经所在省、自治区、直辖市药品监督管理局批准。(4)经所在省、自治区、直辖市的药品监督管理局批准，企业可以委托其它已 取得药品GMP证书的中药企业进行中药提取加工(应在本辖区内委托，不提倡 跨省委托)。委托方应制定提取物的含量测定或指纹图谱等可控的质量标准，并提

11、供必要的技术文件。委托加工期间，委托方应派质量技术人员进行生产全过程的 质量监控和技术指导，以保证中药提取物和最终成品的质量.同时，委托方应保留中药提取的批生产记录原件，以保证最终成品的质量具有可追溯性。 药品质量 的法律责任由委托方承担。(5)为确保药品质量，中药无菌制剂的提取不得委托加工。含药膏贴类产品实施药品GMP有关问题-药品认证交流第四期，食药监安函200327号药品生产质量管理规范（1998年修订）中已对含药膏贴类产品的生产 质量管理提出相应的要求，指出非创面外用中药制剂生产厂房门窗能密闭， 必要 时有良好的除湿、排风、排尘、降温等设施，人员、物料进出及生产操 作应参照洁净室（区）

12、管理。含药膏贴类产品的生产企业，具制水系统设置、制（存）膏设备（容器） 的专用及洁净区车间（含参照洁净区管理的车间）的温湿度控制等问题，可根据 药品GMP原则和企业的实际情况，灵活掌握处理。关于小容量注射剂与口服液共线的问题-药品认证交流第八期口服液、注射剂是不同剂型，其生产用水、工艺控制点、质检标准等 不同，在同一条生产线上生产不利于保证产品质量。因此，国家食品药品监督管理局不同意在已通过GMP认证的小容量注射剂生产线上生产口服液并认证。关于停止使用普通天然胶塞事项-药品认证交流第八期关于普通天然胶塞淘汰的要求，按照国家有关产业政策和国家食品药 品监督管理局相关通知的规定，为保证药品质量，自

13、2005年1月1日起停止使用 普通天然胶塞（不包括口服固体制剂包装用的胶塞、垫片、垫圈）作为药品（包括医院制剂）的包装。关于注射剂共用生产场地现场检查的要求药品认证交流第11期，2005年10月海南会议决定共用生产场地，是指冻干粉针剂、粉针剂和小容量注射剂等无菌药品的 生产共用人员和物料进出系统和工艺系统（例如原辅料称量、配料、药品内包装容器的处理和工、器具洗涤、灭菌、贮存等工艺用辅助功能房间）的制药生产系 统。这种共用式生产系统的特点主要是共用”一切包括人员在内的起相同功能作 用的装备和洁净/无菌环境。最终灭菌和非最终灭菌两种获得无菌药品的途径所决定的药品无菌性保 证理念设计和建设的生产场地

14、显然应是不同的。要使这两类无菌药品共用一个生 产场地，主要应考虑和确认这两类无菌药品在生产过程中能否会发生微生物污染 和固体微粒的交叉污染。在共用场地的情况下，会不会发生微生物污染和固体微粒交叉污染，需 要根据药品的除菌（灭菌）方式、生产方法和生产安排和组合方式等方面的具体 科学考虑。这里要说明的是：上述无菌药品共用生产场地分析讨论的前堤是符合国家规定可 以在同一生产厂房和空气净化系统的生产条件进行。GMP规范中规定需使用独立建筑物的药品生产场地（如青霉素类药品的生产）和可在同一建筑物内，但需 独立空气净化系统的药品生产场地（如 ？一内酰胺类药品的生产）不在本要求的 讨论范围.大容量注射剂与其

15、它剂型共线问题也不在本要求的讨论范围内.（1 ）共用生产场地的组合分类A、两种采取非最终灭菌方式生产的注射剂。B、采用非最终灭菌方式生产的注射剂与采用最终灭菌方式生产的注射剂。C、采用非最终灭菌方式生产的粉末分装制剂与液体分装制剂。D、采用最终灭菌方式生产的注射剂与非最终灭菌方式生产的粉末分装制剂.E、三种无菌药品共用生产场地。三种均为非最终灭菌方式生产的注射剂.其中一种为最终灭菌方式生产的注射剂。（2）注射剂共线或共用生产区域及空气净化系统的原则A、非最终灭菌的注射剂和最终灭菌小容量注射剂的生产应严格按照药品生产质量管理规范（1998年修订）及附录的要求进行合理设置和布局。冻干粉针剂的灌装和

16、压塞应在100级或10000级背景下的局部100级环境下进行，小容量注射剂的灌封应在 10000级环境下 进行.B、冻干粉针剂等非最终灭菌无菌制剂的灌装间是生产过程中最核心的区域。按照 WHO的洁净级别区域划分原 则，冻干粉针剂灌装应在静态100级（B级）背景下局 部动态100级（A级）内进行，即B+A.由于小容量注 射剂的熔封操作可能带来水汽、尘粒、玻屑等，如果 其回排风系统安装、维护得不恰当的话，将会对冻干 粉针的生产带来风险。因此，从产品质量风险方面考 虑，不主张企业将小容量注射剂的灌装安排在冻干粉 针剂的灌装间内。C、对个别企业小容量注射剂和冻干粉针剂共用生产线问题，虽然企业采取了一

17、定的措施，如小容量注射剂的生产严格按照冻干粉针剂的生产要求进行物料处理 （药液经除菌过滤、安甑和装安甑的框架等生产设备经灭菌后传入无菌灌装区 等），并且不同时生产以避免交叉污染。表面上看对冻干粉针剂的质量没有很直 接的威胁，但由于我国药品GMP对冻干粉针剂生产环境标准要求偏低，尚没有 明确的动态环境监控标准要求，验证工作可靠程度以及从事生产和质量管理各级 人员的质量意识也存在质疑；另外，小容量注射剂生产过程所增加的除菌过滤是 否会影响一些产品的有效性，是否涉及改变生产工艺问题等.出于上述因素考虑 不宜提倡此类做法。否则各药品生产企业效仿开来 ，将会给我国非最终灭菌无菌 制剂用药的安全性带来一定

18、的影响.D、对个别企业将冻干粉针剂灌装操作和大容量注射剂灌装操作设在同一生产区 域并共用同一空气净化系统，表面上看灌装间是独立的，但却未从根本上解决非 最终灭菌无菌制剂无菌保障特殊操作问题，如有菌操作和无菌操作未合理分开 等。此类做法从厂房的设置、布局上存在着一定的缺陷 ，不是后期的管理能予以 弥补的。因此，从产品无菌保障度和实施药品 GMP的根本宗旨考虑，不允许我 国的药品生产企业存在该类做法。（3）注射剂共线或共用生产区域及空气净化系统工艺过程的基本要求A、小瓶或安甑须经干热灭菌后进入无菌灌装间，药液须经除菌过滤后进入 无菌操作间.如果轧盖设在万级区，则铝盖须经灭菌后进入无菌操作问。B、无

19、菌室内用的小车必须消毒，如小车经过物料缓冲间退出该区域须清洁 并消毒或灭菌后再进入无菌操作间。如采用传送带形式，应分段设置传送带，在 无菌操作区的传送带须定期清洁消毒。C、除菌过滤用过滤器在连续过滤灌装的情况下，使用串联方式（两只过滤 器用接），确保除菌过滤安全。D、无菌操作间的空气质量（动态指标）、关键设备表面微生物污染情况、人员 的手、工作服的卫生状态须每批监控；监控情况要求进入批档案，作为质 量管理部门评估产品无菌状态的依据。E、每年须进行再验证，通过培养基灌装的方式确认无菌保证书的条件（包括人员）。F、当可灭菌产品采用无菌工艺生产时，最终可灭菌产品要按无菌操作处理.最终 灭菌产品即使采

20、用非最终灭菌产品的无菌制造方法生产，也不得免除最终灭菌工序.G、无菌操作室不设置水池及地漏；更衣室、物料缓冲间应设连锁装置或报警装 置，防止污染空气倒灌；关键操作间设压差表，规定压差范围。正常生产时 超过压差范围，气流方向发生变化即作偏差论处，须调查处理。H、人员的进入必须穿无菌衣（防静电服灭菌）、无菌鞋、无菌手套及无菌口罩， 严格遵循无菌区进入的书面规程。I、所用的清洁工具必须经清洁、消毒或灭菌，无菌操作区清洁结束后应立即从 无菌区取出。换言之，与其它低级别的洁具间不同 ，在无菌操作间/区只保 留干燥、已灭菌的清洁工具或必要的消毒剂，不允许保留湿的清洁用具.所用的消 毒剂必须除菌过滤.J、所

21、用的容器、工器具、过滤器及胶塞均须灭菌或消毒。3、对实施GMP （ 1 9 9 8年修订）提出了新的要求 国药监安2001448号，2002 442号，2003110号， 国食药监安2004108号,药品认证交流材料。2004年6月30日以前，我国所有药品制剂和原料药的生产必须符合 GMP要求,并取得药品GMP证书。生产血液制品、粉针剂和大容量注射剂、小容量注射剂企业，在1998年12月31日（国药管安1998 110号）、2000年12月31日（国药管1999261 号）、2002年12月31日（国药管安1999261号）后，仍未取得该剂型或类别 药品GMP证书的，一律不得生产该剂型或类别药

22、品.生产其它剂型、类别药品的企业，自 2004年7月1日起，凡未取得相应剂 型或类别 药品GMP证书”的，一律停止其生产。新开办药品生产企业（包括新 增生产范围、新建生产车间）必须通过 GMP认证，取得 药品GMP证书” 后， 方可生产。凡未取得 药品GMP证书”的药品生产企业，一律不得接受相应剂型药品的 委托生产.关于两级GMP认证的要求各省、自治 区、直辖市开展省级药品GMP认证后，国家局不再受理该 省（区、市）所辖企业提出的规定类别或剂型的 GMP认证申请。根据药品管理法及药品管理法实施条例的规定，由国家药品监督 管理局和由省、自治区、直辖市药品监督管理局颁发 的药品GMP证书具 有同等

23、法律效力，各有关部门在药品价格、招标采购及监督管理等活动中应予以 同等对待。药品GMP认证审查公告”定期发布，每月1日和15日发布两次（遇有节 假日顺延）。各省、自治区、直辖市药品监督局将已通过省级认证的企业情况 （包 括企业名称、证书编号、认证范围、现场检查时间、审批日期、检查员名单等） 及时报国家药品监督管理局安全监管司，以便统一发布公告 .药品GMP证书认证范围应按照药品生产许可证核定的生产范围填 写。证书编号为：省、自治区、直辖市简称 +字母+顺序号。国家药品监督管理 局颁发的证书编号为：字母+顺序号。由负责认证的药品监督管理局按以下编号 方法分别填写， 字母”项为英文大写字母，按顺序

24、分别代表不同年份，“A代表1999年，“BR表2000年，“C代表2001年，“ D代表2002年，依次类推； 顺序号”为四位阿拉伯数字自然顺序，中间不得有空号，跨年度继续上年度的顺 序编号.药品GMP证书有效期到期申请再认证的规定 药品GMP证书有效期限期满 的药品生产企业，应按规定向省级食品药品监督管理局或国家食品药品监督管 理局提出药品GMP认证申请。国家食品药品监督管理局规定：由国家颁布的有效期为一年的药品 GMP 证书，期满后仍由国家食品药品监督管理局负责认证；由国家局颁发的有效期 为五年的药品GMP证书，期满后按药品GMP两级认证办法进行，即由国家 局负责认证的剂型，向国家食品药品

25、监督管理局提出申请；由省局负责认证的剂 型，向省级食品药品监督管理局提出申请.原国家局颁发的药品GMP证书认证范围如即有注射剂、放射性药品、 国家规定的生物制品，又有其它制剂的企业，期满后可以一并按程序向国家食品 药品监督管理局提出申请。如分别向国家食品药品监督管理局和省级食品药品监督管理局提出申请 的需在向国家食品药品监督管理局申请药品 GMP认证的申请表中注明。关于GMP认证环保、消防的要求为保证药品GMP质量、保护生态环境，国家食品药品监督管理局决定： 药品生产企业的环境保护、废气废水排放、安全消防等须符合国家有关法律规定， 所取得的有关合格证明、证书和标志，须列入药品 GMP管理文件中

26、。企业在中 请药品GMP认证时，有关证明、证书和标志复印件应随申报资料一并上报 .关于选派观察员的要求药品GMP认证现场检查观察员应是地市级以上药品监督管理部门选派 的药品监督管理人员；检查疫苗车间，观察员应是省级药品监督管理部门人员。观察员代表当地药品监督管理部门，与药品 GMP检查组协调和联络有关工作， 现场检查中如发现企业有违背药品管理法及相关规定等问题，检查组应通过观察员及时移交所在地省级食品药品监督管理局查处，并在检查报告中说明有关 情况。关于推进中药饮片等类别药品监督实施 GMP的工作(1)依据药品管理法及有关规定，为加强中药饮片、 医用气体、体外 诊断试剂的生产监督管理，国家食品

27、药品监督管理局决定推进中药饮片、 医用气 体、体外诊断试剂等类别药品监督实施 GMP工作。自2006年1月1日起，所有按药品管理的体外生物诊断试剂生产企业 必须在符合GMP的条件下生产；自2007年1月1日起，所有医用气体生产企业 必须在符合GMP的条件下生产；自2008年1月1日起，所有中药饮片生产企 业必须在符合GMP的条件下生产.届时对未在规定期限内达到 GMP要求并取 得药品GMP证书的相关中药饮片、医用气体、体外生物诊断试剂生产企业 一律停止生产.(2)自2005年1月1日起，各省、自治区、直辖市食品药品监督管理局，负责对 辖区内的中药饮片、医用气体生产企业的 GMP认证工作；体外生

28、物诊断试剂的 认证工作继续由国家食品药品监督管理局负责。其中中药饮片规定如下：核发中药饮片药品GMP证书时，其认证范围应注明含毒性饮片、含直 接服用饮片及相应的炮制范围，包括净制、切制、炒制、炙制、煨制、蒸制等。原 直接入药(包括口服、用于非创伤面)中药饮片”现明确为 直接口服的 中药饮片”。直接口服的中药饮片其粉碎、过筛、内包装等生产厂房，应符合三十 万级洁净区要求。 毒性饮片的生产应有专用生产线，并在生产过程中注意安全防护。生产毒性 饮片的企业应有当地环保部门出具的符合要求的相关证明文件。应进一步加强对仓储面积、设施的要求，需在阴凉库贮存的中药材、中药饮片, 阴凉库面积应与生产规模相适应。

29、露天凉晒问题应坚持 炮制后中药饮片不可露天干燥”。工艺规程。中药饮片生产企业由于生产的品种较多，且各种炮制方法的生产工艺一致性相对统一，主要区别在工艺技术参数.故中药饮片生产企业的工艺 规程可按炮制方法制定出制法通则， 但每个品种应有各自的特殊规定， 如；生产 过程中的技术参数要求，原料、中间产品和成品的质量标准等。委托检验问题.企业应严格按国家标准对中药材和中药饮片进行全检，并具备检验用仪器。但气相色谱仪由于操作很难掌握，且稳定性较差，可委托 具有检验资质的单位完成相关项目的检验.其中医用气体规定如下：医用氧改为医用气体。因目前的医用氧检查项目条款实际上涵盖了其 它医用气体的检查条款，如将涉

30、及医用的其他气体均包含在内， 可以不必对其他 医用气体再制定GMP评定标准，对个别气体有特殊要求的可单独列出。医用氧应分为液态、气态。因实际存在只生产液态或气态氧的企业，其生产条件完全不同，故建议在括号内注明.因国家质量技术监督局已不允许有委托钢瓶，故强调企业必须有与生产能力相适应的自有气瓶，并只能充装自有气瓶.生产批号的划分原则：企业可按各自的情况规定为：以一槽车为一批（液 氧）；以储罐为一批（液 氧）；以一天分装量为一批（气态氧）。生产批号必须做 到可追踪。因钢瓶的有效期为3年，医用气体的有效期不得大于钢瓶有效期。庆于推进放射免疫分析药盒实施 GMP的工作自2006年1月1日起，所有放射免

31、疫分析药盒生产企业必须在符合 GMP 的条件下生产。届时对未在规定期限内达到 GMP要求并取得药品GMP证书 的放射免疫分析药盒生产企业一律停止生产。放射免疫分析药盒GMP认证工作由国家食品药品监督管理局负责。药品GMP飞行检查暂行规定飞行检查是跟踪检查的一种形式，指事先不通知被检查企业实施的现场 检查.其核心是突然性，目的是核查企业药品生产质量管理方面的即时状况或 真实情况.（1）飞行检查范围：飞行检查范围主要为被举报的企业、 有不良记录企业和无菌药品生产企业。(2)飞行检查员选派：选派能够坚持原则、精通业务、廉洁公正的资深检查员24人组成检查组实施飞行检查。(3)省级食品药品监督管理局应选

32、派得力人员作为观察员协助飞行检查组实施 检查.(4)飞行检查的组织实施应注意保密原则，对举报的，应注意保护举报人。(5)飞行检查的所有工作程序应加急处理，所有文件按加急件办理。(6)飞行检查组应严守纪律、认真检查、详细记录、及时取证、如实报告。(7)飞行检查组食宿行费用由药品认证管理中心支付 ，不得向被检查企业摊派任 何费用。睦行检查程序(1)飞行检查的企业由局药品安全监管司选定，由局药品认证管理中心组织实 施。(2 )局药品认证管理中心设专人负责飞行检查工作。(3)飞行检查安排方式：局药品认证管理中心选派检查员报局批准， 检查组按 规定时间到北京集中，从北京统一出发至被检查企业，必要时检查组

33、也可到被检 查企业所在地集中。(4 )检查组从北京出发前通知被检查企业所在省局,省局选派一名观察员协助检查.(5)检查组在被检查企业所在地的吃、住、行均由省局选派的观察员协助安排， 费用由药品认证管理中心支付。(6)检查方案由局认证中心和检查组根据被检查企业情况制定，方案应有针对性和实效性，以能够查清查实问题为原则。(7)抵达被检查单位后，一般应向企业领导层和有关人员说明检查目的， 但不 排除同时安排人员直奔问题现场 实施检查。(8)对举报企业，检查组应在被检查企业内公示检查组的联系电话，以方便企业员工反映情况。(9 )由药品认证管理中心配发检查记录本，检查员的所有检查的过程和时间、检 查和查

34、阅的内容、发现的问题都必须详细记录在该本上 .并由检查员本人签字。检查完毕，作为检查报告的附件上交.(10)检查中应注意及时取证，必要时应对物品或状况录制音像资料。(11)飞行检查报告必须十分详实地报告检查全过程，如实反映飞行检查的全部 真实情况.报告至少应含四部分内容：检查过程和内容发现或核实的问题结论性意见和建议(涉嫌违法问题宜由具有执法权限的部门做出)附件(检查员记录本、证据资料如音像资料等).(12)飞行检查结束时，检查组认为有必要时，可以简要和企业沟通检查情况。 检查组须以尽可能快的方式向国家局提交飞行检查报告。(13)药品认证管理中心应在接到飞行检查报告后及时提出审核意见报局。局药

35、品安全监管司根据飞行检查情况依法做出处理决定。二、GMP现场检查中部分重点为进一步做好全面监督实施药品 GMP管理工作,根据国家局药品安全监 管司的安排，药品认证管理中心于去年 8月至11月组织检查组对全国29个省、 自治区、直辖市(西藏、青海除外)的省级药品 GMP认证工作是否规范，检查 员的资质和选派是否符合规定，检查标准尺度的把握是否适当，认证范围的确定 是否正确，认证结果的审批是否符合规定等方面进行监督检查。在现场抽查的58个企业中，涉及到剂型有片剂、胶囊剂、颗粒剂、软胶囊剂、原料药、无菌原料 药、糖浆剂、口服液、滴眼剂、软膏剂等 19个，共发现515项一般缺陷。 这些缺陷中出现频次较

36、多的是：(1)生产操作人员岗位SOP培训内容不具体(0601)(2)从事药品生产的部分人员未严格按规范要求培训和考核(0701)(3)验证过程中的数据和分析内容不完整(6001)(4)部分制定的文件内容不具体，可操作性不(6501)(5)批生产记录内容不完整(6801)(6)质量管理部门未严格履行取样和留样的职(7502)(7)质量管理部门未严格履行试剂、试液、标准品、培养基的管理制度(7503)上述1 5条涉及企业教育培训不到位，文件可操作性不强，记录不完整， 没有及时按要求归档。这些问题各个企业或多或少都存在，存在的情况不尽相同， 缺乏共性，不便展开叙述。下面就 6、7两条反映质检部门存在

37、的问题讲几点意 见，即通常在GMP现场检查中对QC重点检查的四个方面，它们是在用玻璃计 量器具的校正，检定菌的管理，剧毒试药的管理以及留样观察。1、在用计量器具的校正常用玻璃器具的种类检验中常使用的玻璃计量器具有滴定管，分度吸管，单标线吸管，单标线容 量瓶，量筒，量杯，温度计等。我们强调的是在用的计量器具管理，即在生产现场使用的计量器具。仓库中尚未领用的计量器具不在管理之列。在用的计量器具起码要做到以下三点要求：(1)所有的在用计量器具应统一编号， 并在计量器具 上要有标记，一具一号， 不重复。此编号随着玻璃计量器具的损坏而消失，标记脱落应及时补上。(2)在用计量器具周检率应为100%。(3)

38、在用计量器具周检合格率应为100%.跛璃量器的校正(1)量器校正的必备条件采用衡量法进行容量校正对环境要求：工作室温度& 20OC5oC;室内温度变化0 1(C/h;水温与室温之差0 2oC衡量法所用介质一一纯化水。校正所用设备：三等整码、相应称量范围的天平、分度值为0.1 oC的温度计、分度值为0.2s 的秒表、放大镜、测温筒、有盖称量杯、检定用的架和火。(2)量器外观和结构的检测用目视观察或刻度放大镜和斜面进行，应符合国家计量检定规程的规 定.(3)量器的密合性检测具塞量瓶和量筒将水充至量器的最高标线处，塞子应不涂油脂，擦干，盖上后用手指轻压着，颠倒十次，每次颠倒至倒置状态至少停留10秒，

39、试验完毕后用吸水纸在塞与瓶（或筒）口周围擦干，不得有水渗出。具塞滴定管将不涂油脂的洁净的活塞芯用水润湿，插入活塞套内，把滴定管垂直固定在检定架上，将水充至最高标线处。活塞在任意关闭状态下静置 20分钟（塑料活塞静置50分钟），漏水量应符合规定。（4）量器的容量校正量器的容量检定和校正常采用衡量法或相应准确度的其他方法进行，但以衡量法为仲裁检定方法。衡量法 A、取一只容量大于被检量器的洁净有盖称量杯，进行空称量。B、将被检量器内的2水放入称量杯中，并称得纯水质量值。C、调整被检量器弯液面时，观测量筒内的水温，读数应准确到0。1oC.D 、量器在标准温度时的实际容量按下式计算：V 20= V0+

40、(m0-m) / p t式中:V20为量器在标准温度209时的实际容量（ml）V0为量器的标称容量（ml）m0为称得纯水质量值（g）m为衡量法用表中查得的质量值（g）p t为t oC时纯水密度值E、注意事项冰洁净的量器应提前放入工作室，使其与室温尽量接近。凡使用需要实际值的检定，其检定次数至少有2次，2次数据的差值应&被检容量允差的1/4,并 取2次的平均值。不同温度下不同体积水的重量详见国家计量检定规程JJG196-1990附表。 滴定管的校正A、校正点的规定：按标称总量（ml）进行分段校正。如1 10ml:半容量和总容量二点。25ml : A级 0 5, 0-10,0-15,0-20 ,

41、025ml 五点B、容量允许差（ml）详见JJG196-1990附表吸管校正的校正点A、1ml以下（不含1ml）:总容量，总容量的1/10B、1ml以上（含1ml）:总容量的1/10,半容量退液口， 总容量。注意事项A、将水注入干燥的量入式量筒或量瓶内标线处的体积 ，即为该量 器的标称容量，但标线以上的残留水滴应擦干。B、单标线吸管当水自最高标线排至流液口（应与承受器内壁接触）后，约等 3 秒钟移开，口端保留残留液。G对于吹出式吸管当水流至口端不流时，随即将口端残留液排出.D量器校正时水的流出时间和等待时间、容量允差应按JJG196-1990附表3-6规定执行。E、水的流出时间校正时，7定管充

42、水至最高标线 ，流液嘴不应接触承受器壁。F、我们倡导企业自行校正在用的玻璃计量器具，理由是玻璃计量器具是低值易耗 品。G若要自行校正温度计，必须从法定单位（各级质量技术监督局、药品检验所）进行量值传递 建立企业标准温度计，才能自校工作温度计。H、大容量规格的量器如200ml以上的容量瓶不能自行校正，因为超出企业通常 用的天平称量范围。I、应友好地对待各级质量技术监督局的询问、检查。J、企业应有玻璃计量器具的校正记录和台帐。量器的检定周期使用中的滴定管、分度吸管、单标线吸管、量瓶的检定周期为三年。用于碱溶液的量器的检定周期为1年。经过检定合格的量器，必须喷合格印或出具检定证书。2、检定菌管理检定

43、菌的购入（1）检定菌是指微生物测定和其它检查用的标准菌种。 我们不提倡企业直接 从中国药品生物检定所购入冷冻干燥品， 自己复苏后接种。应直接由省级药品检 验所购入斜面琼脂保存的菌种，并了解所提供的菌种系第几代。(2)检定菌由质检部门根据企业年度计划需要，由检定菌管理人员提出请购中 请，填写检定菌请购单，交质检部门负责人审批同意方可采购。检定菌保管(1)检定菌应专人管理，管理人员必须具备微生物基础知识，和一定的菌种保存经验。保管人在收到检定菌后，应在保存容器外贴上标签，内容为：名称、编 号、购买日期，并及时在检定菌领用台帐上登记。(2)检定菌按储存条件，存放于46C之间冰箱内保存，并加锁保管，做

44、好温 度记录。检定菌的传代检定菌传代次数不超过五代，从菌种保管中心获得的冷冻干燥的菌种为0代，冷冻干燥的原始菌种开启后转种至斜面琼脂为第 1代，故企业的传代应从 第二代开始，我们建议检定菌每月传代一次。检定菌传代支数为工作菌种 +2支， 如新华药厂(以XH代表新华)为例，第一次购入后的编号为XH0101。其中XH01 代表新华药厂大肠埃希菌(大 肠杆菌)的编号，后面01为第一次购，第二次购 进该菌种编号即为XH0102。若工作菌种为2支，则每次传代4支.第一次传代，共传四支其编号为： XH01011, XH01012, XH01013, XH01014。 若选定XH01011, XH01012

45、为工作菌种，1个月后，对XH01013, XH01014进 行观察对比，选一支生长较好的 XH01013*为传代菌种。第二次传代，共传四支其编号为：XH010131, XH010132, XH010133, XH010134*第三次传代，共传四支其编号为：XH0101341, XH0101342 * , XH0101343, XH0101344 第四次传代，共传四支其编号为：XH01013421, XH01013422, XH01013423, XH01013424检定菌的使用使用检定菌时，操作人员应按要求穿戴好工作衣帽、口罩，操作前后用肥 皂洗手后，再用0。1%新洁尔灭浸泡影2分钟。发生菌液

46、或培养液污染台面或地 面时，应立即以3%来苏尔或5%石炭酸等消毒液倾覆其上，半小时再进行洗涤. 工作衣帽受到菌液污染时应立即脱去，经热压灭菌后洗涤。废弃物处理废弃的培养物应经热压灭菌后洗涤，带菌的实验用品应浸泡于5%来苏尔溶液中，24小时后取出冲洗.效期已过的检定菌或检验后的带菌物品必须经过灭 活处理后方可排入下水道。注意事项培养基的外包装若标明阴凉处储存，应在20 C以下保存。培养基应按购入批号分批作培养基灵敏度试验，并做好记录.药典上有规 定的，按药典规定方法操作；如未规定则在第一次做生测试验时， 多做一支阳性 对照，作为培养基的灵敏度试验.2005年药品检验操作规程P316页讲到检定菌在

47、4c左右保存，我们认为不 便操作,故还是要求在4-6C之间保存。P325页要求作微生物限度检查应有单独 无菌室，每个无菌室应有独立的空气净化系统，企业可用通过全送全排、不回风来解决。P313页要求缓冲间和操作室设置紫外灭菌灯(22.5W/M3),还要求定期检查幅射强度，要求在操作面上达到40NW/cn2.我们认为此说法有待商榷， 因为WHO在1992年对紫外线灭菌有明确规定：紫外线灭菌照射的高度小于 2 米，照射角度小于30度，对需灭菌的对象照射时间应大于 20分钟。生测的无菌 室背景为万级，空气在无菌室停留的时间为3分钟，故本人认为，可以不设紫外 灯。(3)剧毒试药管理叫1毒试药的种类剧毒试药指微量即可对人的健康或生命造成威胁的化学试药，检验用的剧毒试药常用的有种盐(如As2O3)钢盐(如BaCl2),二价汞盐(HgCl2), 氟化物(如KCN).叫1毒试药的购入检验室根据检验需要提出书面申请，由采购员按国家规定，严格按申请的 数量购买。叫1毒试药的验收剧毒试药的验收由检验室2