遗传基因与食管癌的关系

1、遗传基因与食管癌的关系一.食管癌(carcinoma of esophagus)定义：食道粘膜上皮或腺体发生的恶生肿瘤。全世界每年约30万人死于食管癌其中一半是中国人，男性多于女性。二.国内六大食管癌高发区为： 河南林县、太行山区、苏北地区、大别山区、川北地区、闽粤交界（潮汕地区）。三.病因食管癌的病因尚未明了，相关因素有：1.饮食习惯：长期慢性刺激损伤粘膜。如：过热，过硬及粗糙的饮食，自制的酸菜等。2.环境因素：土壤的微量元素差异。如：钼缺乏，钼可降低植物中硝酸盐的含量。3.遗传因素：食道癌常有家族高发现象。四.遗传与食管癌的关系 食管癌的发生发展是多因素共同作用于食管癌相关基因及调控因子，

2、引起相关基因结构及表达水平改变，最终导致食管癌的发生，包括：食管癌癌基因 激活抑癌基因 失活Neoplasia, or uncontrolled cellular proliferation, can result either from mutations that turn on the oncogenes that stimulate growth, or from mutations that result in loss of tumor suppressor genes and their products that inhibit growth.Allele:等位基因抑癌基因1.

3、癌基因（oncogene）增殖和分化过程中起重要调控作用的基因，其产物多为激酶、生长因子或受体。突变导致其正常的结构和功能发生改变，即原癌基因活化，在肿瘤的发生发展过程中起促进作用。目前与食管癌相关的癌基因主要有：Ras，Cmyc，MDM一2，端粒酶，Survivin（生存素），hFRI等。Ras，Cmyc，MDM一2，端粒酶，Survivin，hFRI Ras（rat sarcoma，Ras）突变的Ras蛋白：降低了内源性GTPase(鸟苷酸三磷酸酶)活性，故GTPase活化蛋白的结合能力降低，从而导致Ras蛋白与GTP的持续结合，促进细胞生长。Cmyc激活方式主要是基因扩增，也有基因突变。

4、Myc基因被激活后，特别是基因扩增或受到增强子的激活，由此表达高水平的mRNA产生大量myc蛋白，从而影响细胞生长和分化。Ras，Cmyc，MDM一2，端粒酶，Survivin，hFRIMDM一2在5种MDM一2蛋白中，P90和P57与肿瘤细胞的发生和增殖关系较为密切， Saito H等 研究显示MDM一2的阳性表达在很大程度上与肿瘤大小、浸润深度、淋巴结转移、淋巴管润呈负相关。Ras，Cmyc，MDM一2，端粒酶，Survivin，hFRI端粒酶激活的端粒酶可以维持端粒的长度而使肿瘤细胞获得持续增殖分裂的能力，从而避免细胞死亡。 Koyanagi等发现有端粒酶活性的患者78有器官转移，而无端

5、粒酶活性者仅为15 ，端粒酶活性与脏器转移有明显相关性(P00008)。有研究 发现端粒酶活性高的食管癌患者比活性低者存活时间短(P=0001)，提示端粒酶活性在食管癌预后判断中具有非常重要的作用。Ras，Cmyc，MDM一2，端粒酶，Survivin，hFRISurvivin(生存素）Survivin是凋亡抑制蛋白(IAP)家族的新成员，是迄今发现最强的凋亡抑制因子，凋亡相关基因与食管癌的发生、发展关系密切。Ras，Cmyc，MDM一2，端粒酶，Survivin，hFRIhFRIRas，Cmyc，MDM一2，端粒酶，Survivin，hFRIhRFI是一种新型基因，编码一个46Kd的蛋白。N

6、orthem blot分析表明700的食管鳞癌病人hRFI在癌组织中的表达高于相应正常组织的2倍以上，表明hRFI可能是一种促癌基因。2.抑癌基因（ anti-oncogene ）抑癌基因通过失活机制致癌。细胞的生长增殖是促进作用(由原癌基因调节)与抑制作用(由抑癌基因调节)互相平衡的结果如抑癌基因失活，则导致细胞增殖失控。目前发现的与食管癌有关的抑癌基因主要有：p53，p16，PTEN，FHIT，NMES。 p53p53是目前发现与人食管癌相关性最好的抑癌基因。p53可以通过点突变、等位基因丢失及基因重排使野生型p53蛋白转化为突变型p53，后者可以加速细胞的增生及恶性转化。 p53 ， p

7、16 ， PTEN ， FHIT ， NMES p16pl6是一种直接参与细胞生长和增殖的负调控抑癌基因。p16基因是迄今第一个直接控制细胞增殖周期的细胞固有蛋白。Iroux MA等研究发现在 食管鳞癌中p16基因突变 率较低而LOH(杂合性缺失) 发生较为频繁，同时发现 82食管鳞癌病人有甲基化 改变。 p53 ， p16 ， PTEN ， FHIT ， NMES PTENPTENMMAC1TEP1(VlXN)是具磷酸酯酶活性的抑癌基因其编码蛋白为蛋白酪氨酸磷酸酶。FFEN可使其在局灶粘附点与肌动蛋白结合 与该位点的复合物相互作用，在肿瘤细胞浸润、肿瘤转移中起到一定作用。 p53 ， p16

8、 ， PTEN ， FHIT ， NMES FHITShimada等认为FHIT蛋白 表达缺失与食管鳞癌的发生、 发展有关。Kitamura等研究了FHIT基因 在食管鳞癌及侵袭性癌、原位癌和异型增生组织中的表达，结果随着病理组织学变化严重性的增加，FHIT表达呈进行性减少或缺失。 p53 ， p16 ， PTEN ， FHIT ， NMES NMES免疫组化证实在食管鳞癌中NMES1表达水平下调，表明它是一种核蛋白。NMES1表达与食管肿瘤发生的负相关，表明它在食管肿瘤发生中是一种抑制因素(起抑制作用) p53 ， p16 ， PTEN ， FHIT ， NMES食管癌治疗展望食管癌的癌变机制及肿瘤演进过程是多种癌基因与抑癌基因协同参与、互相调控的结果。弄清食管癌的分子遗传学基础的目的是希望它能给临床诊断、治疗、预后预测提供简便有效的方法。随着对食管癌遗传因素的