中试放大与生产工艺规程课件

1、向SFDA申报新原料药时，要提交哪些原料药制备工艺的研究资料？1第1页，共54页。原料药制备工艺研究及评价要点核心内容主要有：1. 工艺路线的选择2. 起始原料、试剂、有机溶剂的要求3. 中间体质量控制的研究及杂质分析4. 工艺的优化与放大5. 产品的精制6. 三废处理方案7. 工艺数据的积累和分析8. 工艺的综合分析2第2页，共54页。制药工艺中试放大与生产工艺规程3第3页，共54页。第一节 概述第二节 中试放大第三节 制定生产工艺规程4第4页，共54页。1. 中试小型生产模拟试验2. 中试的目的第一节 概述制药工艺研究主要有哪几个阶段？5第5页，共54页。1.中试小型生产模拟试验中试放大：

2、 在实验室小规模生产工艺路线的打通后，采用该工艺在模拟工业化生产的条件下所进行的工艺研究，以验证放大生产后原工艺的可行性，保证研发和生产时工艺的一致性。 6第6页，共54页。1.中试小型生产模拟试验中试放大的目的：验证、复审和完善实验室工艺所研究确定的反应条件研究选定的工业化生产设备结构、材质、安装和车间布置等，为正式生产提供数据，以及物质量和消耗等为新药开发提供需要一定数量的样品（如：临床试验药品检验等） 7第7页，共54页。探索阶段工艺研究工艺发展常规生产药物研发过程中化合物的需求量8第8页，共54页。第一节 概述第二节 中试放大的研究方法第三节 中试的研究内容第四节 制定生产工艺规程9第

3、9页，共54页。经验放大法：主要凭借经验，通过逐级放大（试验装置、中间装置、中型装置、大型装置）来摸索反应器的特征。在合成药物的工艺研究中，中试放大主要采用经验放大法，也是化工研究中的主要方法。相似放大法：主要应用相似理论进行放大。适用于物理过程，有一定局限性。（非线性）数学模拟放大法：应用计算机技术的放大法，它是今后发展的主要方向。（数字工厂）第二节 中试放大的研究方法10第10页，共54页。第一节 概述第二节 中试放大的研究方法第三节 中试的研究内容第四节 制定生产工艺规程11第11页，共54页。实验进行到什么阶段才进行中试呢？中试要实现的目标是什么呢？第三节 中试的研究内容12第12页，

4、共54页。实验进行到什么阶段才进行中试呢？至少要具备下列的条件：产品的合成路线已确定小试的工艺考察已完成对成品的精制、结晶、分离、干燥的方法及要求已确定小试的35批稳定性试验说明该小试工艺可行、稳定已建立原料、中间体、产品的质控方法和质量标准必要的材质腐蚀性试验已经完成第三节 中试的研究内容13第13页，共54页。中试要实现的目标是什么呢？制订产品的生产工艺规程(草案)证明各个化学单元反应的工艺条件及操作过程具有良好的重现性和可靠性产品的原材料单耗等技术经济指标能为市场所接受三废处理方案及措施能为环保部门所接受安全、防火、防爆等措施能为公安、消防部门所接受提供的劳动安全防护措施能为卫生职业病防

5、治部门接受第三节 中试的研究内容14第14页，共54页。FDA对原料药制备的要求流程图工艺过程和控制的描述详细的工艺操作方法每步反应中所使用起始原料和中间体的质量标准设备类型母液套用，试剂、溶煤、辅料、中间体、原料等的回收操作方法15第15页，共54页。1. 生产工艺路线的复审2. 设备材质与型式的选择3. 搅拌器型式与搅拌速度的考查4. 反应条件的进一步研究5. 工艺流程和操作方法的确定6. 进行物料衡算7. 原辅材料和中间体的质量控制8. 后处理方法9. 三废处理措施10.其他（安全生产，成本核算）第三节 中试的研究内容16第16页，共54页。 1.生产工艺路线的复审 工艺路线和单元反应操

6、作方法的最终确定。 特别当原来选定的路线和单元反应方法在中试放大阶段暴露出难以解决的重大问题时，应重新选择其他路线，再按新路线进行中试放大。第三节 中试的研究内容17第17页，共54页。 2.设备材质与型式的选择按小试对各步单元反应及单元操作的内容物所进行的腐蚀试验和对传热的要求，选定各单元反应使用的反应釜的材质，如搪玻璃（氢氟酸、强碱）不锈钢反应釜或单元操作所需的热传导的要求，选择相应的加热剂或冷却剂的类型按放大系数确定相应设备的容量，选定反应釜和各单元操作的设备的型号第三节 中试的研究内容18第18页，共54页。 2.设备材质与型式的选择第三节 中试的研究内容19第19页，共54页。 确定

7、放大系数 考虑因素：品种大小、预计的市场容量及生产规模难点：反应物浓度波动范围大，工艺与设备尚有诸多不确定因素；特殊反应的要求，单元反应的放大系数终产品批量： 小剂量品种达到单剂量的10000倍以上 大剂量品种的终产品产量达到公斤级，如头孢类 单元反应体积不小于20立升 20第20页，共54页。 3.搅拌器型式与搅拌速度的考查反应很多是非均相的，且反应热效应较大。在小试时由于物料体积小，搅拌效果好，传热传质问题不明显，在中试放大时必须根据物料性质和反应特点，注意搅拌型式和搅拌速度对反应的影响规律，通过中试考察确定搅拌的型号及转速（推进式、涡轮式、浆式、锚式、框式、螺式)第三节 中试的研究内容2

8、1第21页，共54页。常见搅拌器的型式型式典型的搅拌器图22第22页，共54页。 4.反应条件的进一步研究掌握各步反应在中试的各工艺参数下收率、质量的变化规律修订并确定在中试设备条件下各步反应最佳工艺参数的适用范围必要时修正或调整相关的工艺规程观察各操作单元中副反应及有关物质的变化情况。第三节 中试的研究内容23第23页，共54页。 5. 工艺流程和操作方法的确定1）工艺流程图（设备流程图） 第三节 中试的研究内容24第24页，共54页。 5. 工艺流程和操作方法的确定1）工艺流程图（设备流程图）设备一览表：岗位名称、设备名称、材质、冷热、压力搅拌等相关要求。设备容量：中试/生产。FDA要求在

9、流程图中应有过程控制及控制点的表述。第三节 中试的研究内容25第25页，共54页。 5. 工艺流程和操作方法的确定2）整理出每步反应/每个单元操作的工艺操作方法 岗位操作法含反应方程式、物料配比、投料量、工艺操作过程、工艺参数的控制范围（加料时间、升/降温速度、温度、压力、PH等）、反应终点控制方法、后处理方法及收率。并指出关键反应及关键控制点；母液套用；溶媒及中间体回收使用方法。 第三节 中试的研究内容26第26页，共54页。 6. 物料衡算 当各步反应条件和操作方法确定后，就应该就一些收率低，副产物多和三废较多的反应进行物料衡算。反应产品和其他产物的重量总和等于反应前各个物料投量量的总和是

10、物料衡算必须达到的精确程度。以便为解决薄弱环节, 挖掘潜能，提高效率。第三节 中试的研究内容27第27页，共54页。 7.原辅材料和中间体的质量控制1)原辅材料、中间体的物理性质和化工参数的测定。2)原辅材料、中间体质量标准的制定。第三节 中试的研究内容28第28页，共54页。 8.后处理方法 精制、结晶、分离、干燥等单元操作设备的选择与确定原则：设备能满足工艺实施要求，得到的中间体、产品能符合相应的质量标准这部分设备选择将在收率、晶型、有机溶媒残留等方面对质量产生较多影响。第三节 中试的研究内容29第29页，共54页。 8.后处理方法 精制、结晶、分离、干燥等单元操作设备的选择与确定1）晶型

11、 凡在质量标准中对晶型有要求的产品，对中试时产品精制结晶工序的搅拌型号、温控方式、结晶速率，乃至结晶釜底部的几何形状等都应进行研究与验证，以确保中试产品的晶型与质量标准相一致。确保小试样品-中试样品在晶型上的一致性。第三节 中试的研究内容30第30页，共54页。 8.后处理方法精制、结晶、分离、干燥等单元操作设备的选择与确定2）结晶水和溶剂化物凡含结晶水或结晶溶媒的化学原料药，对中试时产品的干燥方式及与干燥相关的工艺参数进行研究与验证，以确保中试产品所含结晶水或结晶溶媒与质量标准相一致。确保小试样品-中试样品所含结晶水或结晶溶媒的一致性。第三节 中试的研究内容31第31页，共54页。 8.后处

12、理方法精制、结晶、分离、干燥等单元操作设备的选择与确定3）残留溶媒中试过程中由于中间体、产品的产量比小试有几十到上百倍的增加，因此对干燥条件（包括干燥温度、时间、干燥设备内部的温度均匀性）进行考察是必要的。第三节 中试的研究内容32第32页，共54页。 9.副产物的利用、三废排量与三废处理方案母液回收副产物的利用或处理三废排放量及处理方案，尤其对剧毒、易燃、易爆的废弃物应提出具体的处理方法。第三节 中试的研究内容33第33页，共54页。 10、其他消耗定额，原材料成本，操作工时与生产周期等的确定安全、防火、防爆及劳动保护第三节 中试的研究内容34第34页，共54页。 小结中试放大是产品在正式被

13、批准投料前的最重要的一次模型化的生产实践。它不但为原料药的生产报批/新药审批提供了最主要的实验数据，也为产品投产前的GMP认证打下了基础。第三节 中试的研究内容35第35页，共54页。生产工艺规程定义生产工艺规程重要性生产工艺规程主要作用制定生产工艺规程的基本内容生产工艺规程的制定和修订第四节 生产工艺规程36第36页，共54页。生产工艺规程定义一个药物可以采用几种不同的生产工艺过程，但其中必有一种是在特定条件下最为合理、最为经济又最能保证产品质量的。人们把这种生产工艺过程的各项内容写成文件形式即为生产工艺规程。第四节 生产工艺规程37第37页，共54页。生产工艺规程重要性生产工艺规程是指导生

14、产的重要文件，也是组织管理生产的基本依据；更是工厂企业的核心机密。先进的生产工艺规程是工程技术人员、岗位工人和企业管理人员的集体创造，属于知识产权的范畴，要积极组织申报专利，以保护发明者和企业的合法利益。第四节 生产工艺规程38第38页，共54页。生产工艺规程主要作用组织工业生产的指导性文件生产准备工作的依据新建和扩建生产车间或工厂的基本技术条件。第四节 生产工艺规程39第39页，共54页。原料药工艺规程主要项目： 1、产品概述： 2、原辅料、包装材料规格及质量标准。3、化学反应过程及生产流程图：包括副反应、工艺及设备流程以及工艺操作所需的净化级别。4、 工艺过程：工艺过程中必须的SOP名称以

15、及需验证的工艺过程和说明。5、 质量控制：包括中间体检查、中间体及成品质量标准。6、 技术安全与防火：包括劳动保护和环境卫生。7、 综合利用与“三废”处理：副产品的回收、回收品的处理、“三废”排放标准。8、 操作工时与生产周期。9、 劳动组织与岗位定员。10、设备一览表及主要生产能力。11、原材料、动力消耗定额和技术经济指标。12、物料平衡：包括原料利用率的计算。13、附录40第40页，共54页。制订生产工艺规程的原始资料和基本内容1)产品介绍 叙述产品规格、药理作用等，包括： （1）名称（商品名、化学名、英文名）； （2）化学结构式，分子式、分子量； （3）性状(物化性质)； （4）质量标准

16、及检验方法（鉴别方法，准确的定量分析方法、杂质检查方法和杂质最高限度检验方法等）； （5）药理作用、毒副作用（不良反应）、用途（适应症、用法）； （6）包装与贮存。第四节 生产工艺规程41第41页，共54页。2)化学反应过程 按化学合成或生物合成，分工序写出主反应、副反应、辅助反应（如催化剂的制备、副产物处理、回收套用等）及其反应原理。还要包括反应终点的控制方法和快速化验方法。3)生产工艺流程 以生产工艺过程中的化学反应为中心，用图解形式把冷却、加热、过滤、蒸馏、提取分离、中和、精制等物理化学过程加以描述。第四节 生产工艺规程42第42页，共54页。4)设备一览表 岗位名称，设备名称，规格，数

17、量（容积、性能），材质，电机容量等。5)设备流程和设备检修 设备流程图是用设备示意图的形式来表示生产过程中各设备的衔接关系。6)操作工时与生产周期 记叙各岗位中工序名称、操作时间。第四节 生产工艺规程43第43页，共54页。7)原辅材料和中间体的质量标准 按岗位名称、原料名称、分子式、分子量、规格项目瞪列表。8)生产工艺过程 配料比；工艺操作；主要工艺条件及其说明；生产过程中的中间体及其理化性质和反应终点控制；后处理方法及收率等。 第四节 生产工艺规程44第44页，共54页。9)生产技术经济指标 生产能力（年，月）；中间体、成品收率，分步收率和产品总收率，收率计算方法；劳动生产率及成本；原辅材

18、料及中间体消耗定额。10)技术安全与防火、防爆11)主要设备的使用与安全注意事项12)成品、中间体、原料检验方法13)资源综合利用和三废处理14)附录（有关常数及计算公式等）第四节 生产工艺规程45第45页，共54页。生产工艺规程的制定和修订要更改生产工艺规程必须经严格的审批手续，必须遵循“一切经过试验”的原则第四节 生产工艺规程46第46页，共54页。GMP规定的药品生产管理文件：1、生产工艺规程、 岗位操作法或标准操作规程 （SOP，standard operation procedure）2、批生产记录第四节 生产工艺规程47第47页，共54页。思考题如何进行中试研究？包括哪些内容？为什

19、么要制定生产工艺规程？其主要内容是什么？48第48页，共54页。物料衡算 物料衡算是化工计算中最基本，也是最重要的内容之一。它也是能量衡算的基础。通过物料衡算，可深入分析生产过程，对生产全过程有定量了解，就可以知道原料消耗定额，揭示物料利用情况；了解产品收率是否达到最佳数值，设备生产能力还有多大潜力；各设备生产能力是否匹配等。一、物料衡算的理论基础 物料衡算是研究某一个体系内进、出物料及组成的变化，即物料平衡。所谓体系就是物料衡算的范围，可以是一个设备或多个设备，可以是一个单元操作或整个化工过程。 物料衡算的理论基础为质量守恒定律：进入反应器的物料量流出反应器的物料量反应器中的转化量反应器中的积累量 在化学反应系统中，物质的转化服从化学反应规律，可以根据化学反应方程式求出物质转化的定量关系。49第49页，共54页。二、确定物料衡算的计算基准及每年设备操作时间1.物料衡算的基准 通常采用的基准有： 1)以每批操作为基准，