临床抗心律失常药物课件

1、临床抗心律失常药物复旦大学附属中山医院心内科上海市心血管病研究所心内科朱文青第1页，共121页。 解剖学基础心肌细胞根据组织学、电生理学及功能上的特点分为二大类：普通心肌细胞工作细胞心房心室肌，主要为机械收缩，正常情况下无自律作用，但具有兴奋性及传导性；自律细胞是一种特殊分化的心肌细胞，具有自动节律的能力，也具有兴奋与传导功能。第2页，共121页。心脏传导系统组成窦房结房间束房室结希氏束左右束支浦肯氏纤维第3页，共121页。心脏传导系统的解剖第4页，共121页。心肌细胞电生理特性（1）心肌细胞具有兴奋性、自律性、传导性和收缩性四大生理特性（前三者为电生理特性是以肌膜的生物电活动为基础）心肌细胞

2、的兴奋性：表示心肌细胞在受到刺激时产生的兴奋能力。有效不应期（从除极开始至3相电位-55mv）相对不应期（从有效不应期至复极化结束-60-80mv）超常期（心肌继续复极化-8090mv）兴奋域值比正常低第5页，共121页。心肌细胞电生理特性（2）心肌细胞的自律性 正常情况下窦房结对其他潜在的起搏点控制（抢先占领和超速抑制）心肌细胞的传导性 不但通过细胞膜扩布，而且通过闰盘传递，心肌细胞的传导性不一样。第6页，共121页。离子和植物神经对心肌细胞电生理的影响（1）钾离子高钾-膜内外的K+浓度差减小，即静息电位绝对值减小与域电位差缩小，兴奋性增高；如果静息电位过度减小-致 Na+通道完全失活仅有C

3、a+内流构成动作电位，兴奋性减低与传导性降低。 需要注意的是高K+使复极期K+外流的通透性增加，4期K+外流加速自动除极减慢，自律性降低低钾可使兴奋性增高，传导减慢，伴随3期复极延长出现超常期延长，潜在起搏点自律性增高。 第7页，共121页。离子和植物神经对心肌细胞电生理的影响（2）钙离子与Na+内流有竞争性抑制作用，而对静息电位无作用。高钙-对 Na+内流抑制增加使快反应细胞的域电位上移，与静息电位差距增大，兴奋性降低；此外，4期背景Na+电流受抑，自动除极减慢和域电位上移，使自律性降低。低钙与高钙相反； 此外，Ca+内流减慢，使动作电位平台期延长，不应期相应延长。第8页，共121页。离子和

4、植物神经对心肌细胞电生理的影响（3）钠离子：是心肌细胞外环境主要正离子。Na+的一般变化对心肌影响并不明显。 高钠-明显增高时0相内流加快，传导性增加，另一方面4期背景电流也加速，自动除极加快，自律性增高；低钠-与上相反。第9页，共121页。离子和植物神经对心肌细胞电生理的影响（4）迷走神经释放乙酰胆碱，导致K+通道的通透性提高， K+外流。产生静息电位绝对值增大，距域电位差距扩大，兴奋性下降；复极过程K+外流加快，使动作电位缩短，进入细胞内的Ca+减少，心房肌收缩功能下降；由于K+外流增加，导致最大复极电位绝对值增大，另外4相K+外流也增加，所以，自动除极速度减慢。此外，迷走神经还抑制房室结

5、的慢反应细胞，减少Ca+内流，出现心率减慢，兴奋性传导减慢，心房肌收缩性减弱，心输出量减少。第10页，共121页。离子和植物神经对心肌细胞电生理的影响（5）交感神经释放NE主要作用增加慢通道的通透性，促进Ca+内流提高自律性：4相Ca+背景电流加速，自动除极速度加快； NE使K+通透性降低， K+外流减少，自动除极化加速，自律性增高；在慢反应细胞：0相Ca+内流加速，使房室结兴奋传导加速；NE使复极期K+外流加快，复极加速，不应期缩短。第11页，共121页。心律失常的电生理学机制（1）心率及心动节律的改变，心脏冲动起源点和/或冲动传导分布的异常均称为心律失常。Hoffman和Cranefiel

6、d在70年代即提出起源与传导的异常学说。冲动形成异常冲动传导异常冲动形成及传导异常A、自律性异常1：正常自律改变2：异常自律形成A、传导缓慢及传导阻滞（窦房、房室阻滞）A、并行心律B、触发活动1：早期后除极2：迟发后除极B、单向阻滞及折返机制C、传导阻滞/电反射及发射B、由于4相除极引起的缓慢传导第12页，共121页。心律失常的电生理学机制（2）冲动形成异常-自律性异常正常自律性机制：由参加正常舒张期自动自动除极化形成的起搏电流的动力学和电流大小改变而引起的自律性变化称之。而且由此而引起的心律失常治疗原则为病因治疗为主。异常自律性机制：由非正常离子流激活心肌细胞包括在生理状态下的非自律细胞出现

7、很高的自律性称之。第13页，共121页。心律失常的电生理学机制（3）冲动形成异常-触发活动指冲动的形成是由于前一个动作电位后的第二次阈值除极化即所谓的后除极。早期后除极：是指动作电位第二相或第三相发生的振荡电位；迟发后除极：发生在动作电位完全或接近完全复极时的一种短暂的振荡除极。第14页，共121页。心律失常的电生理学机制（4）冲动传导异常-折返机制产生折返的三个基本条件：必须有两条功能上或解剖上互相隔开的传导径路；回路中有一条必须具备单向传导阻滞；从回路传来的激动时程必须比原先心肌的不应期长。第15页，共121页。心律失常的电生理学机制（5）形成单向阻滞的机制有三个心肌细胞不应性不平衡：即心

8、肌细胞间不应期的差异性；心肌细胞的解剖构象：如小束蒲氏纤维插入大块肌肉团块中，当冲动到此后不能继续传导；递减性传导：指在激动传导过程中由于动作电位0相上升速率与幅度逐渐减少引起传导缓慢，最后发生传导中断。第16页，共121页。心律失常的电生理学机制（6）第17页，共121页。心律失常的电生理学机制（7）冲动形成合并传导异常并行心律并行心律的发生必须要具备二个条件心脏内存在一个异位兴奋灶；传入阻滞（或传出传导），即可允许异位激动传出到周围心肌而成为有效激动。第18页，共121页。抗心律失常药物的作用原理选择性抑制学说即抗心律失常药物作用于已经出现可诱致心律失常发生的病态组织细胞，而对正常组织作用

9、较小。例如利多卡因选择性抑制已有病变组织的传导性和膜反应；第19页，共121页。抗心律失常药物的作用原理受体调节学说药物与可兴奋膜的通道受体结合的亲合力以及其后所产生的效应受到跨膜电位或影响离子流量的闸门位置所调节。第20页，共121页。抗心律失常药物的分类及特点一、临床分类法窄谱 利多卡因、慢心律及苯妥英钠等主要用于 室性心律失常； 维拉帕米主要治疗室上性心律失常；广谱 如奎尼丁、氟卡胺、胺碘酮等对二者均有效。第21页，共121页。抗心律失常药物的分类及特点Na+内流抑制剂：奎尼丁、普鲁卡因酰胺等K+外流促进剂：利多卡因、苯妥因钠等-受体阻滞剂：倍他乐克等动作电位时程延长剂：溴卞胺、胺碘酮等

10、钙拮抗剂：维拉帕米等膜反应性效应分类法第22页，共121页。抗心律失常药物的分类及特点I类： Ia：减慢传导，延长动作电位时程。 Ib：稍减慢传导，缩短动作电位。 Ic：显著减慢传导，轻微延长动作电位。II类： -受体阻滞剂 减慢动作电位上升速率，抑制4相除极。III类：延长动作电位。IV类：钙通道阻滞剂,阻断钙通道。Vaughan Williams分类法1979年在美国斯坦福大学提出了亚组分类第23页，共121页。常见抗心律失常药物奎尼丁（ Quinidine）1914年发现有抗心律失常作用；1921年证实在心房颤动中的作用；1922年应用于室性心动过速；近50年来证实该药是有效的药物。一、

11、作用机理主要抑制Na+通道，使其内流（包括快速内流和背景内流）明显下降，同时对K+外流和Ca+内流也有抑制作用。0相抑制为有效不应期延长；4相Na+内流和 K+外流使自动除极减慢，自律性下降。第24页，共121页。常见抗心律失常药物奎尼丁二、作用机理（电生理效应）主要是抑制钠离子的跨膜运动；其次为抑制钙离子内流；还具有局部麻醉作用及通过抗胆碱能作用间接阻断，受体产生低血压(尤以胃肠外给药更易产生)；第25页，共121页。常见抗心律失常药物奎尼丁二、电生理效应窦房结与心房肌，为奎尼丁直接作用； 注意奎尼丁对窦律者可加快心率，可能为反射性交感所致；奎尼丁抗胆碱能作用加快房室间传导；直接作用为延长有

12、效不应期和减慢房室传导；直接作用在治疗浓度时才出现，间接作用在给药早期即出现；且阻滞迷走神经，能使房室传导加快，对心房颤动或扑动和阵发性心动过速病人，用药后心率可进一步加快，加重循环障碍，因此，必须在应用足量强心苷的基础上应用奎尼丁。对房室旁路通过延长不应期减慢传导，对房颤或房扑时消除房性心律失常，还可减慢心室率；浦氏纤维系统有抑制作用；中毒剂量可使其起搏频率增加。第26页，共121页。常见抗心律失常药物奎尼丁三、副作用主要为奎尼丁晕厥；低血压与受体阻滞有关；负性肌力作用，与抑制心房肌有关；少数有血小板减少；部分可有药物热。第27页，共121页。常见抗心律失常药物胺碘酮（ Amiodarone

13、 Hydrochloride）1961年发现，1967年作为抗心绞痛药物；70年代初发现其抗心律失常作用；1976年我国仿制成功并用于临床；1985年美国仅批准为有威胁的心律失常治疗药物；第28页，共121页。常见抗心律失常药物胺碘酮一、作用原理抑制钾通道，延长动作电位，为复极抑制剂代表药物。还可抑制钙通道，从而影响窦房结功能和房室结功能。二、药代动力学吸收好90%，但吸收慢，单剂为521小时，文献报告为15115天。第29页，共121页。常见抗心律失常药物胺碘酮三、临床应用对室上性较好，尤预激合并室上速高达95%；室性效果复杂与矛盾；第30页，共121页。常见抗心律失常药物胺碘酮四、副作用发

14、生率较高大于25%；小剂量发生少，与时间成正比；部分撤药后较长时间才能消失；可引起窦静止，严重SA或AV阻滞需安装起搏器；肺部毒反应是另一较严重表现，常见为肺弥散性间质纤维化，发生率为0.51.5%，死亡率为10%.甲状腺功能异常是另一常见并发症。表现为T4或反T3升高，T3降低，对症处理可不必停药。角膜沉着发生高达90%。此外，还可见光过敏110%，或暴露体外皮肤呈蓝灰色。神经系统副作用为周围神经病，四肢近端大肌群肌病及中枢神经病变，严重运动障碍、最严重为共济失调。第31页，共121页。朱文青莫雷西嗪的基础与临床moricizine第32页，共121页。莫雷西嗪的临床与基础莫雷西嗪(Mori

15、cizine，又名乙吗噻嗪Ethmozine)是常见的抗心律失常药物之一。该药属吩噻嗪类衍生物，化学结构为第33页，共121页。莫雷西嗪的临床与基础1964年由苏联合成，美国杜邦公司于70年代从苏联引进;1989年获得美国FDA批准。并完成4期临床研究。我国于1980年由天津医药工业研究所试制，并完成药理、毒理等试验;1985年开始应用于临床。研究结果表明：该药有较好的抗心律失常作用，对房性、室性过早搏动，房性、室性心动过速。室上性心动过速(室上速)、预激综合征伴室上速有效，作用快，副作用小，对心肌无抑制。长期服用较安全，对儿童疗效亦佳。总有效率75%85%。第34页，共121页。第35页，共

16、121页。形成动作电位的离子流Na+流:第一个被激活的通道,使心肌细胞去极化Ca2+内流：去极化后被激活 T型：激活时间快，电流较小 L型：激活和失活慢，形成动作电位平台 延迟整流电流，导致电位复极Ito：外向瞬时电流 Ilo：作用时间长，由去极化电位引起 Ibo：作用时间短，由Ca2+ 内流引起INa-Ca钠钙交换电流：细胞内Ca2+ 浓度增高引起 内向电流，去极化作用Ik1：外向整流钾电流 起复极和维持静息电位作用 第36页，共121页。第37页，共121页。莫雷西嗪的药代动力学莫雷西嗪口服吸收良好，主要经肝脏代谢，有明显首过效应，正常人服后仅1%的药物呈原形由尿液排出，故代谢完全，生物利

17、用度为34%。血浆浓度达峰时间13h(平均1.5h)。血浆浓度与口服剂量呈线性关系。一次口服600mg，平均峰浓度为1.721.19mol/ml，谷浓度为0.04mol/ml 健康人服后半衰期为34h，心律失常患者为613h(103h)。心律失常患者静注本药，半衰期为0.84h，较口服明显缩短。肾功能不全者半衰期可达47.5h。 Howric DL，et a1. Disposition of moricizine(ethmozine) in healthy subjects after oral administratian of radiolablled drugEur J Clin Pha

18、rmacol，1987；32：607Woosley RL，Moganroth J. Pharmacokinetics of moricizine HCl. Am J Cardiol. 1987 Oct 16;60(11):35F-39F. Review.Morganroth J，et alAbstracts of the 54th Scientific sessions: clinical research cardiovascular drugs antiarrhymicsCirculation，1981；64(4)Supp :263 第38页，共121页。莫雷西嗪的药代动力学约9295%的

19、本品与血浆1-酸糖蛋白结合，有较复杂的代谢产物;动物实验表明有4O余种代谢产物，至少有一种代谢产物具有抗心律失常作用。连续口服给药(首次3OOmg以后200mg，3次/日)表明 终末半衰期11h，有效半衰期4.2h。连续给药后血浆浓度比预期低，可能系其代谢产物影响该药母体测定，或连续给药后机体清除率上升，或其代谢产物诱导肝酶的作用。第39页，共121页。莫雷西嗪的药代动力学程瑛等报道，患者一次口服本药300mg后0.5h血药浓度迅速上升，2h达高峰，6h下降近半。平均血药峰值浓度为0.830.78g/ml;平均达峰时间为2.841.38h;半衰期为3.011.35h;个体间差异较大，血药浓度与

20、剂量相关性较差。原有肝功能异常者,半衰期相应延长。第40页，共121页。莫雷西嗪的药代动力学本药与西咪替丁合用时，因后者抑制肝微粒体酶，可使本药半衰期延长1倍，故二者合用时，应调整本药剂量，但西咪替丁不影响其疗效。在肾功能正常者中，与地高辛合用时，二者血浆浓度均无显著改变。提示二者间无明显的相互作用。与华法令或心得安合用时，亦无明显的药物间相互作用。Biollaz J, Shaheen O, Wood AJCimetidine inhibition of ethmozine metabolismClin Pharmacol Ther. 1985 Jun;37(6):665-8.Kennedy

21、HLet al. Drug interaction with ethmozine (Moricizine HCl)Am J Cardiol. 1987 Oct 16;60(11):79F-82F. Review.第41页，共121页。心律失常发生机制折返自律性异常触发活动第42页，共121页。抗心律失常治疗降低自律性减少后除极消除折返第43页，共121页。莫雷西嗪的电生理作用该药属b类抗心律失常药物。与利多卡因相似，动物试验在离体犬心肌传导纤维上可降低电位0相除极最大上升速率，加速2相及3相复极化(与剂量相关)，缩短动作电位时间。与利多卡因不同之处是不影响心肌传导纤维4相自发除极坡度。Ib：稍

22、减慢传导，缩短动作电位。Ic：显著减慢传导，轻微延长动作电位。Danito P Jret al. Effect of the phenthiazine derivative analog EN 313 on ventricular arrhythmias in dogsEur J Pharamco11977；45：127Dangman KHHoffman BEAntiarrhythmic effects of ethmozine in cardiac Purkinje fibers；Suppression of automaticity and abolition of triggeringJ

23、 Parmacol Exp Ther，1983；227：578Ruffy R，et aL. Electrophysiologic effects of ethmozine on the canine myocardiumCardiovasc Res，1979；13；354第44页，共121页。莫雷西嗪的电生理作用不影响窦房结的自律性，轻度抑制窦房、房内、房室结、希氏束及心肌的传导功能。本品可使PR间期延长约20%，QRS间期延长19%，但QTC无明显改变。对正常窦房结影响甚小，但在有窦房结病变者中可引起窦性心动过缓，窦房结恢复时间延长。 LV Rosenshtraukh. Electrophy

24、siologic aspects of Moricizine HClAm J Cardiol，1987；60：27 LV Rosenshtraukh. Effect of ethmozine on the automatic function of the AV node and sinoatrial conduction in the patients with normal and impaired function of the sinoatrial nodeKardiologiia，1983；23：47第45页，共121页。莫雷西嗪的电生理作用国内浦等对12例预激伴室上速患者静注本药后

25、进行电生理研究表明：本药明显抑制旁道传导功能，延长有效不应期，对正常房室传导系统影响较小，对窦房结和心室复极功能无影响。本药终止和预防诱发的心动过速有效率分别为75%和42%。本药的电生理作用是通过阻断细胞膜上Na通道，抑制了快速内向Na+流及影响Na+-Ca2+变换，故有人认为属于C类抗心律失常药物。浦介麟，等乙吗噻嗪对颓激综合征伴室上性心动过速患者的临床电生理效应。中华心血管病杂志，1988；16(6)：329Vaucnan William EMClassification of the antiarrhythmic action of moricizineJ Clin Pharmacol

26、，1991；31：216第46页，共121页。莫雷西嗪的抗心律失常作用早期应用由于剂量偏小(30225mg/d)效果不理想。美国于1976年开始对该药进行临床试验。将剂量增至300-1500mg/d(8.511.5mgkg)，分三次口服。对各种早搏的疗效较好。Smetnev等报道：治疗室上性心动过速时，口服15mg/kg/d，有效率40-75%，静注1.52.0g/kg使72%的病人终止室上速，并能预防68%的病人复发。口服600-800mg/d能预防40%的预激综合症患者室上速的发作。静注使66%的交界性心动过速转为窦性心律。Smetnev AS et al. Clinical, elect

27、rophysiologic and antiarrhythmic efficacy of morizine HCl. Am J Cardio11987;60;40F 第47页，共121页。莫雷西嗪的抗心律失常作用Pratt CM等报道：50名心律失常患者口服本药10mg/kg/d，近期(一个月)治疗总有效率为73%。其中室性早搏(室早)减少8l%，室早二联律减少91%，非持续性室性心动过速(室速)减少99%长期(六个月)随访，室早减少96%，室早二联律及室速减少99%。Hession等报道，口服6001200mg/d(7.5l5mg/kg)时，对非持续性室速有效率为62%，持续性室速为29%，

28、室颤为33%，提示对持续性室速的疗效不及非持续性室速。Pratt CM, et a1Efficacy and Safety of Moricizine in patient with ventricular tachycardia: results of placeho-controled prospective long-term clinical trialCirculation1986;73(4):718Hession MJ, et a1Ethmozine(moricizme HCl)therapy for complex ventricular arrythmiaAm J Cardio

29、l. 1987;60(11)：59F第48页，共121页。莫雷西嗪的抗心律失常作用徐济民等报道50例快速型心律失常患者静注本药，50100mg/次，总有效率86%，显效68%。其中预激伴房颤、预激伴室上速、室速疗效显著，对原发性室上速亦有一定疗效，但效果不及维拉帕米静注。程瑛等报道，口服600-800mg/d治疗各种心律失常，总有效率77%。其中室早79.4%，室早伴短阵室速77.7%，房早77%，阵发性房速64%，对房颤复律无效。徐济民，等 静注乙吗噻嗪治疗快速心律失常新药与临床，1988；7(2)：75程瑛，等抗心律失常新药乙吗噻嗪的临床观察中国循环杂志，1986;2:78 第49页，共1

30、21页。莫雷西嗪的抗心律失常作用Pratt CM等比较了口服莫雷西嗪(800mg/d)与双异丙吡胺(600mg/d)对室性心律失常的疗效 莫雷西嗪能使44.4%的室早、63%的室性二联律、75%的室速减少90%以上。双异丙吡胺则分别为14.8%、44.4%、72.2%。Pratt CM, et a1. Antiarrhythmic efficacy of Ethmozine (moricizine HCl) compared with disopyramide and propranolol.Am J Cardiol. 1987 Oct 16;60(11):52F-58F.Butman sM,

31、 Knoll M L, Gardin JM. Comparison of ethmozine to propranolol and the combination for Ventricular arrhythmias. Am J Cardiol，1987;60(7)：603第50页，共121页。莫雷西嗪的抗心律失常作用Butman等比较了口服莫雷西嗪(600-900mg/d)与心得安(120mg/d)及二者合用时的疗效：对室早、室早二联律、室速的疗效莫雷西嗪组分别为70%、90%、87%;心得安组为10%、62%、55%;莫雷西嗪加心得安组为75%、94%、88%。提示本药治疗频发室早及室性

32、二联律时，疗效优于双异丙吡胺及心得安。对非持续性室速，疗效优于心得安但与双异丙吡胺无差别。副反应发生率低于双异丙吡胺。第51页，共121页。莫雷西嗪的抗心律失常作用儿童口服本药200600mg/m2/d，能够抑制83%的室上性心动过速的发作。与传统的抗心律失常药物比较，莫雷西嗪的疗效与奎尼丁及普鲁卡因胺相似，但副反应远较二者低。Podrid 等观察1 072 例用该药治疗患者心力衰竭发生率7.1 % ,仅1 %是由该药引起。 Mock JP, et alNewer antiarrhythmic drugs in children. Am Heart J1987；113(1)：179 Morga

33、nroth J，et alComparitive antiarrhythmic efficacy and tolerance of ethmozine and quinidineCirculation1987;57:103Miura DS, Wynn J, Torres V et al. Antiarrhythmic efficacy of ethmozine in patients with ventricular tachycardia as determined by programmed electrical stimulation. Am Heart J. 1986 Apr;111(

34、4):661-6.Podrid PJ ,Beau SL. Antiarrhythmic drug therapy for congestive heart failure with focus on moricizine. Am J Cardiol ,1990 Feb 20 ,65 (8) :562-64.第52页，共121页。儿童室上性心动过速中应用8名儿童，4.5-9岁，用莫雷西嗪治疗室上性心动过速，随访3年。电生理检查表明其中3名患儿为房性心动过速，3名患儿为自主性交界性心动过速，1例为AVNRT ， 1例为房内折返性心动过速入组前，除一名患儿，其余皆接受过2种以上的抗心律失常药物治疗，

35、但疗效不佳莫雷西嗪的口服时间在4天至25 个月 莫雷西嗪对其中3 名患儿（分别为AVNRT，交界性心动过速，房速）恢复维持窦性心律，控制心动过速有益 第53页，共121页。阵发性房颤维持窦性心律回顾性分析了85名阵发性房颤患者。其中69名（81%）有器质性心脏病，平均左房大小45-47mm，左室EF值50%-52%。有6名患者因不能耐受莫雷西嗪副作用，5名患者因电复律未能转窦而终止莫雷西嗪治疗，74名患者坚持接受莫雷西嗪治疗。6个月后68%的患者维持窦性心律，12个月后59%的患者维持窦性心律。坚持莫雷西嗪治疗的患者中随访19-23个月，没有因药物副作用或死亡而需终止治疗的患者莫雷西嗪对阵发性

36、房颤患者有效，安全，耐受性好第54页，共121页。孤立性房颤56 例患者,男42 例、女14 例,年龄52 18. 5 岁经心电图和Holter 证实为阵发性房颤,且无器质性心脏病者用药前3 天停用各种抗心律失常药物,然后给予莫雷西嗪,剂量从450 mg/ d 开始,无效者每隔23 天剂量增加至800 mg/ d ,分34次口服疗效判定:显效为用药后房颤消失或发作次数较用药前减少90 %以上,有效为房颤发作次数较用药前减少50 %以上,无效为达不到上述标准。有效者出院后继续用药,每个月复查,观察疗效和不良反应,随访6 个月第55页，共121页。孤立性房颤56 例显效24 例(42. 8 %)

37、,有效14 例(25 %) ,总有效率67. 9 %;38 例有效患者中,服用450 mg/ d 者15 例,服用600mg/ d 者20 例,服用800 mg/ d 者3 例。用药前后心电图检查无明显变化。肝肾功能在用药后无异常。第56页，共121页。莫雷西嗪的抗心律失常作用张云等在对67例非瓣膜病心房纤颤予口服莫雷西嗪研究发现，心功能级转律成功34/47例(72.34%)，与心功能级7/20例(35%)比较差异有非常显著性(P0.01);其次与病程有关，房颤维持时间1年者仅为20/38例(52.6%)。两组比较差异有显著性(P0.05);而与心脏病类型、左房内径大小、患者年龄无相关性。第5

38、7页，共121页。莫雷西嗪对室颤和ICD除颤影响莫雷西嗪不改变室颤诱发或ICD除颤阈值，肾上腺素将ICD除颤阈值从20.8J，提高到23.7J 莫雷西嗪对植入ICD的患者是安全的抗心律失常药物内源性肾上腺素水平升高可导致ICD除颤阈值升高，除颤难度加大。第58页，共121页。莫雷西嗪的抗心律失常作用本药对室性心律失常的疗效似乎优于房性心律失常，对良性心律失常的疗效优于恶性心律失常。本药对心率、收缩压、舒张压均无显著影响，运动耐量不变。心超检查显示左心功能无改变，肺毛细血管楔压、平均射血分数、平均心指数均无明显改变，在大多数严重心功能不全患者中也能良好耐受。该药的抗心律失常作用似乎与左心功能有关

39、。资料表明：在左室射血分数65岁)入选，平均年龄69.7岁，随机分组。截至2002 年3 月，每一个病人至少随访2 年(平均随访315 年) 。共有74 例病人退出试验，另外29 例病人失访。Wyse, DG, Waldo, AL, DiMarco, JP, et al. N Engl J Med 2002; 347:1825. 第63页，共121页。AFFIRM试验控制心率组应用以下3种基本药物：地高辛（51%）、受体阻滞剂（49%）和/或钙离子通道拮抗剂（41%）；纠正心律失常组应用胺碘酮（38%）、索他洛尔（31%）和普罗帕酮（10%）以及普鲁卡因胺、双乙丙吡胺、氟卡因、奎尼丁、莫雷西嗪

40、。消融和起搏在需要时应用。控制心率组有85-95%患者应用华法林，纠正心律失常组约70%应用。心律失常纠正后，恢复窦律并维持1个月者可停用抗凝药。第64页，共121页。AFFIRM试验Results of the AFFIRM trial in which 4060 patients with atrial fibrillation (AF) that was likely to be recurrent were randomly assigned to rhythm or rate control. The primary end point was overall mortality.

41、There was an almost significant trend toward lower mortality with rate control (21.3 versus 23.8 percent, hazard ratio 0.87, 95 percent CI 0.75 to 1.01). Data from Wyse, DG, Waldo, AL, DiMarco, JP, et al. N Engl J Med 2002; 347:1825. 第65页，共121页。国内关于莫雷西嗪的多中心临床试验研究纳入1403 例1580 岁非心肌梗塞的心律失常患者，进行随机分组及安慰剂

42、对照治疗，治疗有效者随访不少于6 个月室性心律失常有效率72.7 %室上性心律失常有效率60.4 %最佳治疗剂量在400800 mg/ d不同血药浓度之间疗效差异无显著性不良反应发生率为36.5 %，不同剂量组间的不良反应发生率差别不显著，不良反应与血药浓度无明显关系诸骏仁，等. 普罗帕酮、莫雷西嗪、美西律的疗效和安全性再评价. 中华心血管病杂志1998 年6 月第26 卷第3期 P167-174第66页，共121页。国内关于莫雷西嗪的多中心临床试验结论本研究显示三种抗心律失常药对室性心律失常、室上性心律失常有较好的疗效；血药浓度不能有效地反映疗效；三种药物虽有一定的心脏不良反应，致心律失常的

43、不多见，具有一定的安全性，但对心功能不全者应用时应谨慎，对非心肌梗塞患者的抗心律失常治疗相对安全。诸骏仁，等. 普罗帕酮、莫雷西嗪、美西律的疗效和安全性再评价. 中华心血管病杂志1998 年6 月第26 卷第3期 P167-174第67页，共121页。莫雷西嗪副作用莫雷西嗪副反应发生率低而轻微，能被大多数患者耐受 主要副反应为食欲不振，早期可出现口周麻木及欣快感，少数可有视物模糊、耳鸣、眩晕、听力下降、焦虑等，停药后即可恢复对心功能影响较小，能被太多数心功能不全患者良好耐受但有严重心功能不全患者中，本药可能会加重心衰。在有严重器质性心脏病及明显传导功能障碍者中，本药可能有致心律失常作用，且与药

44、物剂量无关。对有传导阻滞、病态窦房结综合征者忌用。肝、肾功能不佳者应慎用。 Mock JP, et alNewer antiarrhythmic drugs in children. Am Heart J1987;113(1):179第68页，共121页。常见抗心律失常药物双异丙吡胺（Disopyramide ,又名丙吡胺, Rythmodan）药理学：为Ia类，电生理与奎尼丁相似，抑制快Na离子内流，降低心房、房室结、心室肌的传导速度，降低自主节律性，延长心房室动作电位时间及有效不应期，抑制心房室的兴奋性，减低心肌收缩力。有明显的抗胆碱作用，可使窦房、房室结传导加快。第69页，共121页。常

45、见抗心律失常药物双异丙吡胺 （Disopyramide ,又名丙吡胺, Rythmodan）药动学口服吸收好，90%，口服300mg后30分钟至3小时出现治疗作用。分布全身，可透过胎盘。主要肾脏排泄。第70页，共121页。常见抗心律失常药物双异丙吡胺 （Disopyramide ,又名丙吡胺, Rythmodan）注意事项过敏、青光眼、长QT者等禁忌；预激、前列腺肥大、低血糖血钾等慎用；不良反应：可致心脏停博、出现传导阻滞甚至尖端扭转型室速。口干、便秘等失眠、精神抑郁等。第71页，共121页。常见抗心律失常药物双异丙吡胺 （Disopyramide ,又名丙吡胺, Rythmodan）药物相互

46、作用与奎尼丁、心律平、异博定等有延长传导；严禁与喹喏酮类（加替沙星等）索他洛尔等合用；（延长QT）严禁与大环内酯类抗生素（红、阿奇酶素等）影响细胞色素P450代谢。增加华法林的抗凝作用。与乙醇产生协同作用，产生低血糖及低血压等。第72页，共121页。常见抗心律失常药物索他洛尔（ sotalol）药效学兼有II类和III类抗心律失常药的非选择性受体阻滞剂。低浓度为受体阻滞剂；高浓度为III类作用。第73页，共121页。常见抗心律失常药物索他洛尔药动学口服生物利用度100%；2.5-4小时达高峰；肝脏不代谢,主要肾脏排泄.半衰期为12小时;本药通过胎盘,对胎儿有影响.第74页，共121页。常见抗心

47、律失常药物索他洛尔不良反应致心律失常作用.乏力、抑郁、睡眠障碍等哮喘、肌肉疼痛、腹泻、消化不良等；第75页，共121页。心律平propafenone朱文青第76页，共121页。心律平(propafenone)是常见的抗心律失常药物之一。化学结构为第77页，共121页。第78页，共121页。电生理作用心律平是一种高效IC类抗心律失常药，具有弱的受体阻断作用、钙通道阻断作用、局部麻醉作用和膜稳定作用。临床主要用于室上性、室性心动过速、预激综合症伴快速房颤、以及伴有心肌梗塞的心律失常患者。 Danito第79页，共121页。Mean Changes in ECG intervals Total Da

48、ily Dose (mg) 337.5 mg450 mg675 mg900 mgIntervalmsec%msec%msec%msec%RR-14.5-1.830.63.831.53.941.75.1PR3.62.119.111.628.917.835.621.9QRS5.66.45.56.17.78.415.617.3QTC 2.70.7-7.5-1.85.01.214.73.7第80页，共121页。药代动力学心律平在人体内的吸收、分布及消除 利用稳定性同位素标记的心律平研究表明，心律平在人体消化道内吸收迅速、完全。服药后2-3h，血浆浓度达高峰。由于有明显的肝脏首过效应和饱和性，心律平的生

49、物利用度较低。小剂量时，心律平的生物利用度随剂量的增加而增大，150mg/d时为4.8；300mg/d时为12.1。如超过300mg/d，生物利用度与剂量呈非线性关系，同时，血浆浓度与剂量也呈非线性关系。此时，剂量增加一倍，血浆浓度可增大10倍以上。 Harron DWG, Brogden RN. Propafenone: a review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties, and therapeutic use in the treatment of arrhythmias. Drugs 1987;34:614-64

50、7.李君宜, 陶萍. 心律平剂量与血清药物浓度的关系. 中国临床药理学杂志1989;5:199-202 第81页，共121页。药代动力学大量临床资料表明，应用心律平治疗心律失常时，无论是药效学还是药代动力学均存在明显的个体差异。其稳态血浆浓度与剂量往往呈非线性关系，剂量由300mg增加到900mg/d时，血药浓度可增加10倍以上。有效冶疗浓度为64-1044ng/ml，平均为588ng/ml，消除半衰期1.8-32.2h，平均7.7h。消除半衰期与血药稳态浓度不相关。产生这些差异的主要原因可能是；个体间肝脏血流量不同，造成首过效应程度不一，致使生物利用度差别甚大；血浆蛋白结合程度不一，造成游离

51、药物浓度的差异；由于代谢产物参与治疗作用，致使疗效与血药浓度不相关；个体的药物氧化代谢能力有差异。 李君宜, 陶萍. 心律平剂量与血清药物浓度的关系. 中国临床药理学杂志1989;5:199-202Connolly SJ, Kates RE, Lebsack CS, Harrison DC, Winkl RA. Clinical pharmacology of propanone. Circulation 1983;68:589-596.第82页，共121页。药代动力学心律平和其它药物的相互作用心律平与普鲁卡因胺、奎尼丁、Sotalol等药物合用时，可明显提高抗心律失常疗效。应降低药物用量，以

52、减少不良反应。心律平和华法林合用后，可使华法林清除率减低，血浆稳态浓度增高，凝血酶原时间显著延长，而心律平的代谢不受影响。心律平和地高辛合用时，可使地高辛清除率明显降低，血浆浓度增加，作用增强。 Klein RC, Huang SK, Marcus Fl, et al: Enhanced antiarhythmic efficacy of propafenone when used in combination with procainamide or quinidine. Am Heart J 1987;114:551-556.Gulker H,Heuer H,Frenking effica

53、cy of combined Sotalol/Flecainide and combined Sotalol/Propafenone on chronic ventricular arrhythmia (Abstract). Circulation 1984; 70 (Suppl ):444.Nolan PE, Marcus Fl, Erstad BL:. Effects of coadministration of propafenone on the pharmacokinetics of Digoxin in healthy volunteer subjects.J Clin Pharm

54、acol 1989;29:46-52. 第83页，共121页。抗心律失常作用郭文玉等报道心律平对室早抑制75 %以上的有效率为60 %，朱兆仪等报道心律平对室早抑制90 %以上的有效率为72.7 %，Siddoway 等报道心律平的有效率为71.4 %郭文玉,李志善,诸骏仁,等. 随机双盲比较莫雷西嗪与普罗帕酮治疗室性早搏的疗效. 中华心血管病杂志,1995 ,23 :28-29.朱兆仪,陶萍,钱肇美,等. 心律平抗心律失常疗效及其血药浓度的意义. 中国循环杂志,1990 ,5 :20-23.Siddoway LA , thmpson KA , Mcalliser CB , et al. Po

55、lymorphism of propafenone metabolism and disposition in man : clinical and pharmacokinetic consequences. Circulation , 1987 ,75 :785-792.第84页，共121页。CTAF(The Canadian Trial of Atrial Fibrillation)比较了胺碘酮和传统药物对房颤复律后窦性心律维持的疗效和安全性,将403 例患者分为胺碘酮组(200 mg/ d) 和常规治疗组(索他洛尔239 mg/ d 或普罗帕酮544 mg/ d) 1 年内胺碘酮组有75

56、% 患者维持窦性心律,而对照组不到50 %;平均随访16月，两组的房颤控制率分别为65%、37%；复发中位时间亦有显著差别(468天 vs 98天)。因疗效差而中断治疗的比例为8 %和27 % ;因不良反应而中断治疗的比例为16 %和10 %。CTAF试验Roy, D, Talajic, M, Dorian, P, et al. N Engl J Med 2000; 342:913. 第85页，共121页。CTAF试验Roy, D, Talajic, M, Dorian, P, et al. N Engl J Med 2000; 342:913. 第86页，共121页。AFFIRM试验全称：A

57、trial Fibrillation Follow-Up Investigation of Rhythm Management (AFFIRM)4060例无充血性心衰的老年(65岁)房颤患者入选，平均年龄69.7岁，随机分组。控制心率组应用以下3种基本药物：地高辛、受体阻滞剂或钙离子通道拮抗剂；纠正心律失常组应用胺碘酮、索他洛尔、普罗帕酮和双异丙吡胺等药物。结果显示，平均随访5年发现，随时间延长，窦律者逐渐减少。纠正心律失常组60%有窦律，控制心率组为40%。控制心率组80%以上患者在5年内成功控制室率。Wyse DG, Waldo AL, DiMarco JP, Domanski MJ, R

58、osenberg Y, Schron EB, Kellen JC, Greene HL, Mickel MC, Dalquist JE, Corley SD. A comparison of rate control and rhythm control in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2002 Dec 5;347(23):1825-33.第87页，共121页。国内关于心律平的多中心临床试验研究纳入1403 例1580 岁非心肌梗塞的心律失常患者，进行随机分组及安慰剂对照治疗，治疗有效者随访不少于6 个月室性心律失常有效率

59、66.8%，对不同病因的室性心律失常疗效差异无显著性室上性心律失常有效率71.2%最佳治疗剂量在400800 mg/ d不同血药浓度之间疗效差异无显著性不良反应发生率为17.7 %，不同剂量组间的不良反应发生率差别不显著，不良反应与血药浓度无明显关系诸骏仁，等. 普罗帕酮、莫雷西嗪、美西律的疗效和安全性再评价. 中华心血管病杂志1998 年6 月第26 卷第3期 P167-174第88页，共121页。国内关于心律平的多中心临床试验结论本研究显示三种抗心律失常药对室性心律失常、室上性心律失常有较好的疗效；血药浓度不能有效地反映疗效；三种药物虽有一定的心脏不良反应，致心律失常的不多见，具有一定的安

60、全性，但对心功能不全者应用时应谨慎，对非心肌梗塞患者的抗心律失常治疗相对安全。诸骏仁，等. 普罗帕酮、莫雷西嗪、美西律的疗效和安全性再评价. 中华心血管病杂志1998 年6 月第26 卷第3期 P167-174第89页，共121页。副作用约15-20%因副作用而停药。主要患者表现出中枢神经系统及胃肠道不良反应。Siddoway LA等人报导PMs的不良反应发生率明显高于EMs(分别为67和14)。Ravid, S, Podrid, PJ, Novrit, B. Safety of long term propafenone therapy for cardiac arrhythmia: Exp