疼痛及其药物治疗精选课件

1、教学目标掌握吗啡、芬太尼的临床应用、临床常用剂型掌握癌症疼痛治疗的三阶梯止痛原则及代表药物熟悉对乙酰氨基酚的作用机理、临床应用、不良反应。熟悉吗啡的典型不良反应及防治。了解辅助镇痛药物 疼痛的定义及对机体的意义 疼痛的定义疼痛是一种令人不愉快的感觉和情绪上的感受，疼 痛经常是主观的。伴随或有潜在的组织损伤。每个人在生命的早期通过损伤学会表达疼痛的确切 词汇。 1979 国际疼痛协会 （IASP）“总疼痛”的概念 总疼痛抑郁丢失了工作、收入失去了在家庭中的作用失眠和慢性疲乏无依无靠的感觉躯体的外伤，手术、癌痛神经受损忧虑担忧家庭和资金惧怕死亡愤怒诊断延误寡言的医生治疗失败不来探视的朋友们疼痛：第

2、五生命体征现认为疼痛是一种生命体征：同呼吸、脉搏、心率、血压一样，具有重要的生物学意义是病人身心健康和生活质量的指标，应有效缓解疼痛疼痛的定义及对机体的意义 疼痛对机体的意义 保护机体 疼痛使人感到危险，肢体出现逃避反射 出汗，血压升高，心率加快，代谢增强 调动防御机制，保护机体疼痛的定义及对机体的意义就医警示50病人因疼痛而就诊疼痛的定义及对机体的意义持续性疼痛令人不安，焦虑，身体状况恶化。无可奈何时，甚至自杀来寻求解脱。疼痛对生存质量的影响生理功能减退力量和耐力降低恶心，食欲差睡眠不好或失眠社会社会活动减少性功能和情感减低外貌改变增加护理人员负担心理消遣娱乐受限焦虑恐惧加重抑郁个人苦恼不能

3、集中精神过度考虑身体的疼痛疼痛的定义及对机体的意义要求解决疼痛是患者的权利； 解决疼痛的是医生、社会的责任疼痛的分类（不同分类方法）：急性疼痛：3个月内 (外伤、术后疼痛)慢性疼痛：3个月以上 恶性疾病相关的疼痛（慢性恶性疼痛） 各种晚期肿瘤疼痛慢性非恶性疼痛 神经病理性疼痛、关节组 织疼痛疼痛发生的机制4个基本过程：传导 传递 调节 感知疼痛的发生机制有害刺激局部组织损伤疼痛感受器疼痛中枢疼痛的分级(评估) 1. 0-10 数字分级法 2. 面部表情评估法 疼 痛 分 级 法0-10数字分级法（NRS） 04为轻度，56为中度，710为重度0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10无痛 极

4、痛疼 痛 分 级 法0 1 2 3 4 5 6Wong-Baker面部表情评估法（The Modified WongBaker Faces Scale） 直观真实，没有文化背景的要求，常用于小儿、及表达困难者， 疼痛治疗的基本原则 明确诊断，区分急性疼痛、慢性疼痛，确定疼痛的原因 药物是对症治疗，不能去除病因 通常采用综合治疗方法：心理治疗、物理治 疗与药物治疗相结合 疼痛的治疗药物治疗 介入治疗心理治疗药物治疗非甾体抗炎药 Non-steroidal anti-inflammatory drug （NSAIDs） 阿片类（麻醉）镇痛药（Narcotic analgesic ） 辅助镇痛用药非

5、甾体抗炎药 Non-steroidal anti-inflammatory drug （NSAIDs）非甾体抗炎药概述药物发展简史 1952年保泰松应用于临床，国际上首次提出非甾 体抗炎药(NSAIDs)的概念 1971年证实NSAIDs的共同作用机制是通过抑制环 氧化酶(COX),减少或阻断前列腺素的合成(PGs)， 实现其抗炎作用1898年阿司匹林问世第一个非甾体抗炎药非甾体抗炎药的分类(化学结构)环氧合酶的生理、病理功能COX-1(功能酶)COX-2（诱导酶）花生四烯酸抑制诱导生成多种前列腺素(PG)炎症反应生理作用胃黏膜小肠肾脏血小板NSAIDs环氧化酶(COX)花 生 四 烯 酸 血

6、栓素 A2 前列环素 前列腺素 E2 (血小板) (胃肠粘膜) (肾)炎性前列腺素促发炎症非甾体类药物副 作 用抗炎镇痛作用生理保护功能抑 制抑 制COX-1COX-2药理作用解热作用镇痛作用抗炎作用抑制血小板凝集1.解热作用 治疗剂量下，可使升高的体温降低，对正 常体温不发挥作用2. 镇痛作用镇痛作用为中等有效镇痛范围 头痛、牙痛、神经痛、肌肉或关节痛、痛经 轻、中度的癌痛(联合阿片类)无效镇痛范围： 内脏平滑肌绞痛、严重创伤性剧痛不产生欣快感，无成瘾性存在剂量封顶效应，不宜盲目增加剂量3.抗炎作用抗炎机理：与镇痛机理类似 NSAIDs通过抑制COX2从而抑制前列腺素等物质的生成，实现抗炎抗

7、风湿作用。 4.抑制血小板凝集与抑制血栓素A2(TAX2)的合成与释放有关NSAIDs不良反应NSAIDs是临床使用最广泛的一类药物 全球 3400万人/天使用NSAIDs。据统计，NSAIDs使用者胃肠道出血比例较不使用者高5倍。NSAIDs不良反应胃肠道损伤对心血管系统的影响对肝、肾脏的损害对血液系统的影响过敏反应神经系统1.胃肠道损伤重点表现：上腹疼痛、恶心、消化不良食管炎、 十二指肠糜烂、溃疡、胃肠穿孔 及出血 各种给药途径均可增加胃肠道损伤风险易感者：消化溃疡史、高龄、合用皮质激素、 联用多种NSAIDs环氧化酶(COX2) 选择性抑制剂环氧化酶COX2的选择性IC50：抑制50的环

8、氧化酶活性所需药物的浓度 IC50的值越小，药物抑制酶的能力越强， 即药物的选择性越强IC50 COX2 / IC50 COX1的比值NSAIDs对COX的选择性的表述方法用IC50 COX2 / IC50 COX1的比值 比值越小，对COX2的选择性越强，其胃肠 道不良反应越小 A药: IC50 COX2 / IC50COX10.001/0.010.1 B药: IC50 COX2 / IC50 COX10.1/0.00110依据对COX1和COX2的选择性进行分类对正常的胃肠道系统而言，药物对COX2的选择性越强，安全性越好。 如：塞来昔布双氯芬酸2.对心血管系统的影响表现：水肿、高血压、心

9、梗、脑卒中选择性和非选择性COX抑制剂都存在心血管风险2004.9(merck) 罗非昔布从市场撤出2005-04-07 FDA发表声明！严重心血管不良事件增加(水肿、高血压、急性心梗、脑卒中等)，可能是NSAIDs(阿司匹林除外)的一种“类效应”3.对肝肾的影响肝：转氨酶升高 肝细胞坏死。 长期大量服用对乙酰氨基酚，代谢产物N- 乙酰-对苯醌亚胺(NAPQI)致肝损害 肾：急性肾衰、肾病综合征、急性间质性肾 炎、肾小球肾炎 4. 对血液系统的影响常见：粒细胞减少和再生障碍性贫血。 一般发生率不高5.过敏反应主要表现：皮疹、荨麻疹、瘙痒及光敏阿司匹林：急性哮喘发作，可致死 询问既往过敏史NSA

10、IDs不良反应的防治 严格掌握NSAIDs的适应症，防治滥用。 剂量个体化，小剂量开始，短期应用。 不主张联用 1. 掌握适应症，合理应用NSAIDs不良反应的防治考虑危险因素： 消化道溃疡病 饮酒、吸烟、 使用皮质激素和华法令 孕妇、儿童及年龄60 合并有心血管、肾、高血压、肝病等慢性疾病NSAIDs不良反应的防治 2.监测副反应 定期检查大便潜血及血常规，治疗前及治疗 期间检查肾功能，忌烟酒，少服酸性饮料及 咖啡NSAIDs不良反应的防治3.联合用药 加用胃粘膜保护剂：奥美拉唑、雷尼替丁NSAIDs药物分述 阿司匹林 对乙酰氨基酚 布洛芬 双氯芬酸 塞来昔布一、阿司匹林：乙酰水杨酸 ace

11、tylsalicylic acid唯一的特异性COX1抑制剂小剂量(0.3g/d)抗血小板凝集作用大剂量用于解热镇痛一、阿司匹林：乙酰水杨酸注意：过敏反应：哮喘患者禁用 大剂量长期应用增加出血倾向 解热镇痛：成人：300600mg.3次/日 或必要时 预防血栓和心肌梗塞：25250mg/次/日二、对乙酰氨基酚(Acetaminophen)重点适用于轻、中度的疼痛： 头痛、关节肌肉痛、牙痛、痛经、创伤或术后疼痛、癌痛 现已被多个疼痛指南列为慢性疼痛、癌痛、 骨关节痛、类风湿关节炎的一线药物 主要优点：高度耐受性，低全身副作用， 与其他药物合用，不易发生不良反应 老人与儿童适用 (3岁以下慎用)二

12、、对乙酰氨基酚(Acetaminophen)药动学：肝脏代谢，代谢产物 N-乙酰对苯醌亚胺(NAPQI) 可导致肝损害。剂量：1.成人500mg1000mg/次,34次/天 2.推荐2g/日，最大剂量不超过4g/日 3. 治疗发烧不超过3天，止痛不宜超过10天 4. 12岁以下儿童服用此类药物时，应按照年龄 或体重精确计算每次的服用剂量 1015毫克/公斤 ， 5次/天二、对乙酰氨基酚(Acetaminophen)（1）在长期饮酒或应用其他肝酶诱导剂，尤其是应用巴比妥类或抗惊厥药的患者，长期使用本品时，更有发生肝脏毒性的危险。（2）本品与氯霉素合用，可延长后者的半衰期，增强其毒性。对乙酰氨基酚

13、复方制剂警惕药物过量！ 大部分人不了解不良反应很可怕 2007年美国密歇根州医科大学调查104位患者，其中绝大部分人在过去6个月中都曾用过含对乙酰氨基酚的药物，但是没有一位能说出最大服用剂量； 超过60%的受访者表示，从没有人向他们讲过最大剂量和不良反应；仅43%的人知道服用过量会引起肝损害。警惕药物过量！ 乙酰氨基酚又称扑热息痛，历史悠久的解热镇痛药， 如今在很多止疼药、退烧药、感冒药中都含有 其中大部分为非处方药，许多人认为这是一类很安全的药物不良反应救治肝损害早期使用N乙酰半胱氨酸灌注治疗肾脏毒性与代谢物非那西丁有关，但极少发生，肾功能不全可用药。三、双氯芬酸：Diclofenac 扶他

14、林镇痛作用较阿司匹林强2050倍关节滑液中浓度高于血浆浓度，可维持12h。适应症：肌肉、关节扭伤拉伤，滑膜炎、肌腱及腱鞘炎腰背部疼痛，软组织损伤。术后疼痛 剂 型肠溶片缓释片：25mg肠溶颗粒 和 50mg缓释颗粒 血药浓度稳定，每日服药1次软膏剂：扶他林乳膏剂 四、美洛昔康 (莫比可)选择性COX2抑制剂半衰期长25h，一日一次给药适应症：类风湿关节炎、骨关节炎(疼痛、退性行病变)的对症治疗禁忌症：消化性溃疡、慢性疼痛控释药物治疗表现：呼吸变深，变慢高危：低龄(新生儿)、肺部疾病2.呼吸抑制 疼痛是最大的呼吸抑制拮抗剂，呼吸抑制永远发生在不痛的患者徒手抢救最便捷方法强刺激唤醒患者或疼痛刺激阿

15、片类药物副作用3. 便 秘阿片类药物唯一终身不耐受的副作用，慢性癌痛患者长期使用阿片类药物最突出的病发症。非药物治疗：运动，粗纤维食物 番泻叶、乳果糖药物治疗：阿片受体拮抗剂（受体） 甲基纳曲酮 纳洛酮阿片类药物副作用4. 瘙痒：首选抗组胺药(扑尔敏、赛庚定)5. 肌僵直、肌阵挛和惊厥 肌僵直： 静脉迅速给药和长期高剂量治疗时 芬太尼类发生率高 治疗：肌松药、阿片受体拮抗剂 肌阵挛： 通常为自限性阿片类药物副作用 6.镇静和认知功能障碍 7.缩瞳 8.耐受性、躯体依赖和精神依赖阿片类镇痛药物分述吗啡羟考酮哌替啶(杜冷丁)芬太尼阿片受体拮抗剂吗 啡重点的重点 口服存在首过效应，生物利用度为304

16、0。 皮下、肌肉和静脉注射吗啡无首过效应，生物利用度 接近100 静脉注射后10%透过血脑 屏障发挥中枢镇痛作用。吗 啡代谢：肝代谢，3代谢物 1.去甲吗啡 2.吗啡-3-葡萄糖醛酸 主要代谢物，无药理活性 3.吗啡-6-葡萄糖醛酸 占10，药理活性强于吗啡 排泄：肾排泄，终末半衰期34h吗啡：癌痛治疗的标准用药WHO推荐的重度癌痛的标准用药阿片类药物中最经典，研究最深入的药物。对各类疼痛均有效，特别是癌痛除镇痛外，还可减轻疼痛引起的焦虑、 紧张等情绪吗 啡 剂量随疼痛程度调节，无剂量封顶效应 多种剂型，多种给药途径 1980年硫酸吗啡控释片问世，使血药浓度 稳定，增加的药物的安全性 吗啡的临

17、床应用 1.镇 痛强效的镇痛药物，无封顶效应 中重度疼痛和慢性癌痛：严重创伤，手术，心 肌梗死等引起的剧痛。 不主张作为缓解胆道平滑肌绞痛的一线药物。 吗啡的临床应用2. 心源性哮喘的辅助治疗3. 镇咳、止泻 镇咳：可待因 止泻：阿片酊，阿片碱吗啡的不良反应嗜睡、眩晕、恶心呕吐、瘙痒、呼吸抑制、便秘、排尿困难等呼吸抑制不常见，最严重的副反应。吗啡的中毒症状：昏迷、瞳孔针眼状缩小、呼吸高度抑 制、血压降低至休克解救： 1.人工通气、吸氧 2.补充血容量维持循环 3.阿片受体拮抗剂吗啡禁用禁用： 呼吸抑制 慢性阻塞性肺病 肺心病 严重肝功能障碍 待产妇女和产妇止痛美施康定 MS CONTIN重点硫

18、酸吗啡控释片 morphine sulfate2.最初应用本品者 10或20mg/12hr NRS 7 分 剂量加50100 NRS 56分 剂量加2550 NRS4分 剂量加25 NRS 4分 且不良反应严重，考虑减量1.原则上从低剂量开始，在2472小时内滴定至较理想的剂量3.必要时，阿片类即释片备用 6.美施康定：也可用于直肠给药5.必须完整吞服、切勿嚼碎美施康定 MS CONTIN4. 正在服用弱阿片类药物或 已服过阿片类药物服用30mg/12h开始，必要时可增加到60mg/12h若还需更高剂量时，则可根据具体情况增加25%50%PCA (Patient-Controlled Anal

19、gesia) 患者自控镇痛技术重点预先设定镇痛程序镇痛装置：植入式电子微量注射泵镇痛部位： 静脉、肌肉、皮下、硬膜外、鞘内注射针置于镇痛部位患者通过按钮激活自控镇痛控制器自控镇痛镇痛流程PCA (patient-Controlled Analgesia)自控镇痛技术吗啡类药物剂量换算表奥施康定，oxycontin盐酸羟考酮控释片奥施康定的剂量规格:： 5mg/片, 20mg/片奥施康定，oxycontin与吗啡相比的优点重点 (1)止痛作用迅速而持久：药物吸收呈双相吸收峰，38即时释放,62缓慢释放,因此用药后1小时以内可快速起效、平稳持续镇痛达12小时 (2)高效：口服生物利用度6087(吗

20、啡30%左右)，生物利用度的个体差异较小 ，镇痛强度是吗啡的2倍。 (3)方便：12小时服药一次；药物达稳态血药浓度时间快，调整方便快捷。 (4)安全：活性代谢产物浓度低，临床长期用药出现代谢产物积蓄现象的危险性较吗啡低。哌替啶(杜冷丁)止痛作用为吗啡的1/10。常用于术中的辅助用药（局部麻醉）。只用于急性疼痛，不推荐长时间、大剂量反复应用。口服生物利用度低，一般不用。代谢物去甲哌替啶毒性，肾功能不全易蓄积。不适用于慢性疼痛和癌痛的治疗。芬太尼强效 临床麻醉中使用最广泛的镇痛药 注射剂：麻醉前、中、后的镇痛 缓释制剂：癌症止痛 其他止痛药无法有效控制的慢性疼痛芬太尼缓释制剂禁用于治疗短期或轻度

21、疼痛, 包括头疼或偏头疼、急性疼痛、术后疼痛或 外伤所致疼痛等;禁用于初次或偶尔使用阿片类止痛剂的患者 芬太尼 分子量小、脂溶性高，易透过血脑屏障。 持续用药血药浓度达稳态后，血药浓度易稳定。 1960年合成，镇痛作用为吗啡的100倍副作用与吗啡类似：呼吸抑制、肌僵直等 芬太尼新型缓释制剂芬太尼口颊含片芬太尼口腔黏膜贴片芬太尼透皮贴剂 芬太尼透皮贴剂 fentanyl transdermal system（Duragesic , 多瑞吉）芬太尼透皮贴剂的四种规格25ug/h 10.5cm250ug/h 21cm275ug/h100ug/h每1h药物的释放量用药面积与药物释放量和血药浓度成正比芬

22、太尼透皮贴剂的优点低分子量，高脂溶性易进入中枢神经系统。与口服阿片类药物等效剂量，便秘副作用低，患者更易耐受。3日一帖使用方便药效稳定，无封顶效应，不易发生中毒。多瑞吉剂量换算未使用过阿片类药物的患者应以多瑞吉最低剂量25ug/h为初始剂量。 对已使用阿片类药物者，应按下述过程将 口服和肠外给药转变成应用多瑞吉 1. 计算以前24h止痛药的用量 2. 将上述需要量转化为等效的口服吗啡剂量 3. 24h口服吗啡剂量转化为多瑞吉的剂量多瑞吉剂量换算根据吗啡每日口服吗啡剂量得出芬太尼推荐剂量 芬太尼透皮贴剂每小时释放的剂量（ug）= 口服吗啡日用量（ mg）/d1/2例：口服吗啡100mg/d 10

23、0mg/250 mg 相当于50ug芬太尼透皮贴剂每小时释放量多瑞吉首帖管理要点重点第一帖尽量在早晨使用，需全天评估患者的生命体征和疼痛强度。在医护人员的指导下完成。第一帖使用时需同时使用长效阿片制剂，或能维持12h止痛作用的合剂。一帖原则上使用72h，最短不超过48h。多瑞吉首帖管理要点重点如一日突发疼痛超过4次，提示可能存在基础止痛不足。应将一天内所有制止突发痛的药物总量换算成透皮贴剂用量。告知患者首次使用贴剂时发挥作用至少应在612h之后。芬太尼透皮贴剂的注意事项芬太尼透皮贴剂不能切开或分割，有破损的贴剂不能使用。因其可能会导致药物异常释放。下列情况使用芬太尼透皮贴剂时应注意慢性肺疾病患

24、者脑外伤及颅内高压者心脏疾病患者肝、肾功能损害者发热或体外受热者特殊人群(老人、儿童)阿片受体拮抗剂 对受体有很强的亲和力，但无激动作用。 与阿片类药物竞争结合阿片受体，产生拮 抗作用阿片受体拮抗剂 纳洛酮： 应用 拮抗阿片受体急性中毒的呼吸抑制 手术结束后拮抗阿片药物的残余作用 解救乙醇中毒 纳曲酮： 应用 阿片类成瘾者的治疗 阿片成瘾者脱毒后预防复吸的辅助用药 乙醇依赖的辅助治疗 甲基纳曲酮： 适应症：便秘 胃肠功能紊乱 恶心呕吐 瘙痒症 呼吸抑制曲 马 多中枢镇痛药，非麻醉性中枢镇痛药阿片受体激动剂，成瘾性低不纳入阿片类药物管理，属于二类精神药品镇痛作用：较强，常用于中度至重度的疼痛。

25、类似可待因适用于：中、重度疼痛(手术、创伤)曲马多的作用机制 双重镇痛机制 1. 激动阿片u受体 2. 抑制去甲肾上腺素和5羟色胺的重摄取曲 马 多副作用： 几乎无呼吸及心血管副作用，成瘾性小。 便秘、嗜睡和镇静作用也低于阿片类 恶心、呕吐常见；出汗，口干 剂量过高可产生5羟色胺综合症给药方式：口服、直肠、静脉或肌肉盐酸曲马多缓释片 (奇曼丁，Tramal ) 口服，起始剂量50mg/次，1日2次。服用23日，无严重副作用增至100mg/次，最大日剂量400mg药物依赖性（成瘾性）盐酸曲马多成瘾的现象，近期在世界范围内都有发现。我国2008.1.1将其纳入二类精神药管理 正常人如每天服用曲马多

26、200毫克，大约6个月后会产生药物依赖，而如果每天服用300到400毫克（6到8颗药）甚至更多，可在短期内上瘾。 临床镇痛辅助用药辅助用药可用药癌症疼痛三阶梯的任何一个阶段。可针对特殊疼痛产生独特的效果增加辅助药物并不意味着阿片类药物不好，而是由阿片类药物的药理学性质决定的癌痛三阶梯治疗原则重点1986WHO提出镇痛药物的三阶梯治疗原则20年实践，方案行之有效，继续推广。伴随新药物、新剂型的不断出现，癌痛的三阶梯治疗原则有了新的内涵。三阶梯镇痛方案及原则重点非阿片类药物辅助镇痛药物弱阿片类药物非阿片类镇痛药辅助镇痛药物强阿片类药物非阿片类镇痛药辅助镇痛药物疼痛消失轻度中度重度基本原则重点1、按阶梯给药2、首选无创(口服，经皮)给药3、按时给药4、用药个体化5、 注意其他问题的处理： 焦虑、抑郁的处理 不良反应防治对乙酰氨基酚阶首选镇痛药 联合镇痛时合并用药的首选配伍药阶药物二阶药物可待因：弱阿片类，约为吗啡镇痛作用的1/10 镇咳作用强，呼吸抑制少氨酚待因：安度芬 氨酚待因：可待因15mg 对乙酰氨基酚300mg曲马多：非阿片类药物，不按阿片类药物管理 双重作用机制 口服缓释制剂：50mg100mg，bid三阶药物 吗啡 即释制剂：10mg，每4h一次。确定镇痛负荷剂量。