丙肝流行趋势和诊断治疗课件

1、丙肝流行趋势和诊断治疗 感染科 党双锁第1页，共52页。丙型肝炎病毒的发现第2页，共52页。20世纪6070年代，随着乙型肝炎病毒（HBV）和甲型肝炎病毒（HAV）相继被发现。大量的传染性肝炎的病因被阐明。非甲非乙型肝炎（NANBH）。在排除其他可能导致肝功能损害的因素之后，仍有大约50%的输血后发生肝炎研究人员发现这种输血后肝炎的潜伏期大约为7周，介于甲型肝炎（3-4周）和乙型肝炎（12-14周）感染之间，当时因为无法做出病原学诊断，暂时将其称为NANBH。第3页，共52页。20世纪80年代后，1988年底，美国CDC科学家Chiron等从100多万个克隆中筛选到了5-1-1的阳性克隆，发现

2、该基因序列不同于人体基因库中的已知基因序列，揭开了丙型肝炎病毒核酸序列的序幕，到1995年，HCV的5端序列才最终确定，完整的HCV基因序列得以公布于世-HCV的发现。源于分子生物学技术迅速发展和科研思路的改变，科学家放弃了以往的“先看到病毒，再研究其核酸和蛋白”的传统思路，而是改由核酸开始着手。第4页，共52页。丙肝病毒特征第5页，共52页。单股正链RNA病毒，黄病毒属基因组长约9.6Kb，有衣壳蛋白包裹 病毒基因组具有高度变异性形成不同基因构成的病毒亚群或准种1,4增殖速度：1012个/天经体液或血液传播HCV病毒学特征1. Purcell R. NIH Consensus Confere

3、nce on Hepatitis C. 1997; 2. Neumann A, et al. Science 1998; 282: 103; 3. Lauer G & Walker B. N Engl J Med 2001; 345: 41; 4. Hoofnagle J. NIH Consensus Conference on Hepatitis C. 1997衣壳 RNA基因组 病毒颗粒 核心蛋白 第6页，共52页。HCV基因高度变异致死突变株消亡HCV RNA复制的RNA聚合酶缺乏“校读”功能不同突变株独立演化 形成大量的亚型和准种 非致死性突变获益：更强的增殖能力逃脱宿主的免疫清除产生

4、耐药机制无影响：对病毒毒力、增殖能力无明显影响Major ME. Viruses. 2009; 1(2): 144-165.HCV复制酶缺乏校正功能，易于错配，从而导致频繁的基因变异。在自然情况下，HCV RNA每年的突变率高达1920碱基对，是DNA病毒自然突变率的10万倍，其变异性之大甚至超过了HIV。 已知6种基因型80个亚型第7页，共52页。丙肝目前尚无预防性疫苗 丙肝预防性疫苗的研究面临重重困难HCV RNA和病毒蛋白存在高度变异性，彼此之间的抗体可能缺乏足够的交叉保护在宿主免疫压力的作用下，HCV基因高变区很容易形成免疫逃逸突变株缺乏理想的动物和细胞感染模型第8页，共52页。丙肝疾

5、病特征第9页，共52页。丙肝为经血传播疾病 传统认为的丙肝传播模式输血吸毒者混用注射器 其他形式的HCV暴露10%（职业暴露、透析、家庭传播、性接触） 未知形式的HCV传播模式 20-40%J Viral Hepat. 2006 Nov;13(11):775-82.60%必须引起重视的丙肝传播途径医源性感染 (牙科器械、内窥镜、介入性操作、外科手术)不洁注射生活方式相关 (文身、美容、美甲、修脚)第10页，共52页。HCV感染者的疾病进展与预后 丙肝起病隐匿，部分患者无明显症状， 30%慢性丙肝患者ALT正常 丙肝感染的慢性化率非常高，并且将导致肝硬化、肝癌等严重后果5080%慢性HCV感染

6、6070%慢性肝脏病变 520%肝硬化 15%死亡 /hepatitis/HCV/HCVfaq.htm. FAQs for Health Professionals.第11页，共52页。1999年-2006年共检测1097例肝癌：男性925例; 女性172例 感染HCV的肝癌患者: 男性81.5%; 女性18.4%; 平均年龄66.5岁 中国HCV感染相关肝癌发生率呈上升趋势0.02.51.31.23.43.94.112.80246810121419992000200120022003200420052006感染HCV的肝癌患者比例 (%) Wei et al. Data on file第12

7、页，共52页。中国丙肝流行趋势第13页，共52页。中国丙肝临床报告病例逐年递增 中国卫生部公告. 庄辉. 2012世界肝炎日全国丙肝专题会议. “中国约有4000万人感染丙肝病毒，约占全球总感染人数的1/4，居世界之首。” 第14页，共52页。中国部分地区丙肝报告率甚至超过乙肝 0102030405060702005200620072008林潮双, 等. 中华肝脏病杂志. 2010; 18(1): 63-4. 李宗芬, 等. 中华传染病杂志. 2009; 27(12): 746-8. 广东省广州市 丙肝病例病毒性肝炎总数（%） 010203040506070809020032004200520

8、062007发病率（/10万）辽宁省建平县 丙肝 乙肝 第15页，共52页。中国一线城市丙肝发病模式丙肝发病率率呈青年（30岁左右）与老年（60岁）的双峰分布早筛查、早诊断、早治疗对青年丙肝患者尤为重要，可减少远期疾病危害发病率（/10万）北京市不同年龄组丙肝报告发病率韦懿芸, 等. 现代预防医学. 2010; 37(20): 3917-21. 年龄分布 第16页，共52页。中国部分农村地区HCV流行率亦较高 第17页，共52页。中国沿海地区自然村落丙肝发病模式抗-HCV阳性率随年龄增长而显著上升68.3%的患者呈明显家庭聚集现象，2例抗-HCV阳性者的家庭有84个抗-HCV阳性者与普通村民的

9、生活背景、疾病史等各方面均无显著差异早筛查、早诊断、早治疗对于控制此类丙肝传播模式尤为关键林国贤, 等. 中华实验和临床感染病杂志(电子版). 2009; 3(4): 28-31.10岁10岁2O岁30岁40岁50岁60岁70岁80岁01020304050607080抗-HCV阳性率(%)第18页，共52页。中国丙肝高危人群第19页，共52页。HCV阳性患者有较高比例曾接受有创操作J Viral Hepat. 2006 Nov;13(11):775-82.接受有创操作的患者比例 (%)0102030405060708090100HCV阳性组HCV阴性对照组 153/427136/74962/4

10、2755/749257/427319/74968/42754/74962/42762/749内镜检查流产肌注静注美容美甲、修脚36%18%P0.000115%7%P=0.02560%43%P=0.02716%7%P=0.02715%8%P=0.00624%14%P=0.007104/427101/749第20页，共52页。青年人群感染HCV的主要风险因素MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2011; 60(17): 537-41. 张晓红, 等. 中华肝脏病杂志. 2011; 19(2): 146-7. 0%20%40%60%80%吸毒史血液暴露纹身监禁服刑史美国麻省0%10

11、%20%30%40%50%60%输血及 血制品 吸毒史 手术 性接触 不明途径 中国广东省 第21页，共52页。中国HIV人群中HCV合并感染率非常高He N, et al. Biosci Trends. 2011; 5(1):1-9.中国4个地区HIV人群合并感染其他病毒的横断面调查，共1110例HIV/AID患者。Anti HCV 阳性率（%）结果：HIV感染者总体anti-HCV 阳性率为59%第22页，共52页。Thomas DL, et al. Medicine (Baltimore). 1995;74:212-220. Des Jarlais DC, et al. AIDS. 20

12、05;19(suppl 3):S20-S25. Vassilev ZP, et al. Int J STD AIDS. 2006;17:621-626. Kemp R, et al. N Z Med J. 1998;111:50-53.020406080100 HCV (%)898067647463BulgariaNew ZealandRussiaAmsterdamBaltimoreNew York注射毒品者HCV感染率非常高第23页，共52页。中国高危人群抗-HCV阳性率远高于一般人群余为民, 等. 肝脏. 2008; 13(2): 112-4.史小楚, 等. 中国公共卫生. 1998; 1

13、4(1): 8-9.朱宏斌, 等. 疾病控制杂志. 2007; 11(1): 55-7. 0.9838.3 1.4589.161.115.862.26P0.01P0.01P0.01P0.01人数比例%83.87P0.0112.2160.712.38 65.2921.50P0.01有偿献血者性病门诊患者一般人群(孕妇)安徽职业献血员一般人群广东吸毒者一般人群上海透析患者吸毒者 未输血性工作者输血 吸毒者非静脉注射静脉注射第24页，共52页。医护人员抗-HCV阳性率高于一般人群余为民, 等. 肝脏. 2008; 13(2): 112-4.洪楷, 等. 放射免疫学杂志. 2004; 17(6): 4

14、71-3. Catalani C, et al. Eur J Epidemiol. 2004; 19(1): 73-7.医护人员一般人群中国 广东12其他科室口腔科医护人员一般人群P0.01P0.01人数比例 % 0.984.62 10.42.622.93 0.98中国 上海11医护人员一般人群意大利13P95%的慢性感染者50%-70%的急性感染者第32页，共52页。各国指南均推荐HCV RNA检测用于丙肝的确诊2004年中国指南、 2009年美肝会指南、 2011年欧肝会指南有必要进行HCV RNA检测的人群：抗-HCV阳性者出现明显肝炎症状者1. 中华内科杂志. 2004; 43(7):

15、 551-555. 2. Hepatology. 2009; 49(4): 1335-1374. 3. J Hepatol, 2011.第33页，共52页。2009年美肝会指南对抗-HCV和HCV RNA检测结果的详细解读抗-HCVHCV RNA解读阳性阳性急性或慢性HCV感染阳性阴性康复；低病毒血症感染阴性阳性急性HCV感染早期；免疫抑制状态慢性感染；HCV RNA假阳性阴性阴性无HCV感染第34页，共52页。丙型病毒性肝炎的诊断第35页，共52页。急性丙肝的诊断标准流行病学史有输血史、应用血液制品史或明确的HCV暴露史输血后急性丙型肝炎的潜伏期为2-16周（平均7周），散发性急性丙型肝炎的

16、潜伏期尚待研究临床表现全身乏力、食欲减退、恶心和右季肋部疼痛等，少数伴低热，轻度肝肿大，部分可出现脾肿大，少数可出现黄疸部分患者无明显症状，表现为隐匿性感染实验室检查ALT多呈轻度和中度升高，抗-HCV和HCV RNA阳性HCV RNA常在ALT恢复正常前转阴，但也有ALT恢复正常而HCV RNA持续阳性者丙型肝炎防治指南第36页，共52页。慢性丙肝的诊断标准有输血史、应用血液制品史或明确的HCV暴露史抗HCV(+)和HCV-RNA(+)维持6个月以上伴ALT或ALT正常慢性丙肝患者症状的严重程度与肝脏病变的发展不成正比，即使没有明显症状，部分患者可能已经出现肝纤维化，甚至早期肝硬化丙型肝炎防

17、治指南第37页，共52页。慢性丙肝各种肝外表现应给予重视类风湿关节炎扁平苔藓肾小球肾炎混合型冷球蛋白血症恶性淋巴瘤迟发性皮肤卟啉症抑郁等精神症状丙型肝炎防治指南第38页，共52页。全面落实丙肝筛查、诊疗流程有利于院内丙肝疾病的防控血液中心 手术科室 住院部 透析中心 健康体检中心 献血者 手术患者 住院患者 透析患者 体检者 采血前HCV抗体检测 术前HCV抗体检测 住院时HCV抗体检测 初次透析前和透析疗程中HCV抗体检测 重视HCV抗体检测结果HCV抗体阳性者应及早前往专科门诊确诊、治疗 第39页，共52页。规范检测、诊断是迈向治愈丙肝的关键第一步筛查咨询检测评估治愈治疗第40页，共52页

18、。慢性丙型肝炎的诊断途径具有HCV感染高危因素或ALT增高者 检测抗-HCV (EIA)丙型肝炎95% 专科医生评估和治疗阴性阳性EIA=enzyme immunoassayHCV RNA (viral load)和HCV基因型第41页，共52页。丙肝必须规范治疗确保最终治愈 第42页，共52页。干扰素+利巴韦林 丙肝是一种可治愈的疾病。美国、欧洲和中国的丙肝防治指南均明确指出：长效干扰素联合利巴韦林是目前最有效的丙肝治疗方案之一，在足剂量足疗程治疗下，中国丙肝的治愈率可达70%80%。 第43页，共52页。新的治疗策略：RGT策略RGT策略： Response Guided Therapy

19、治疗中的应答指导用药可以更精确的预测治疗转归，从而提高SVR率有助于对所有的慢性丙肝患者开展有针对性的个体化治疗 通过强化治疗方案提高难治性患者的SVR率第44页，共52页。RGT策略对病毒学应答的定义 病毒学反应定 义RVR治疗4周时，HCV RNA 转阴 (50 IU/mL) EVRcEVR(完全EVR)治疗4周时，HCV RNA 阳性，但是12周时转阴（低于检测低限50 IU/mL ）pEVR(部分EVR)治疗12周时，HCV RNA 阳性，但是相对于治疗前基线下降 2 log10Non-EVR治疗12周时，HCV RNA 下降2 log10 值RVR，rapid virological

20、 response = 快速病毒学应答 EVR，early virological response = 早期病毒学应答pEVR：partial EVR cEVR：complete EVR , SVR, Sustained Virological Response 第45页，共52页。RGT治疗策略延长疗程至72周cEVRHCV RNA ()HCV基因型检测HCV-1型HCV-2/3型聚乙二醇干扰素+利巴韦林800 mg/天治疗聚乙二醇干扰素+利巴韦林10001200 mg/天治疗非EVR下降2 logpEVR下降2 log，HCV RNA (+)治疗48周基线时RVR检测(4周)EVR检测(12周)延长疗程或使用新的化合物RVRHCV RNA ()非RVRHCV RNA (+)治疗24周延长疗程至48周第46页，共52页。丙肝规范治疗可以达到真正的病毒学治愈Swain MG, et al. Gastroenterology. 2010. 所有PEG-IFN治疗后获得SVR的患者，平均随访3.9年(0.8-7.1年)，超过99%维持HCV RNA阴性 维持SVR的患者比例 (%) 020406080100单药治疗(ALT异常)HIVHCV合并感染 99.198.899.11009