免疫学基础-主要组织相容性复合体教学

1、2022/8/3第六篇 免疫学基础第一章、免疫系统 第二章、抗原第三章、免疫球蛋白与抗体第四章、补体系统第一篇:绪论第二篇:细菌学第三篇:真菌学第四篇:病毒学第五篇:寄生虫学第六篇:免疫学基础第五章、主要组织相容性复合体第六章、免疫应答第七章、免疫与临床第八章、免疫学应用2022/8/3第五章 主要组织相容性复合体MHC的概念HLA复合体基因结构HLA多态性与单倍型遗传HLA分子的结构HLA分子分布HLA分子功能HLA分子与器官移植HLA分子异常表达HLA与疾病关联HLA与法医学的关系肾移植成功失败相容不容2022/8/3第五章 主要组织相容性复合体MHC的概念HLA复合体基因结构HLA多态性

2、与单倍型遗传HLA分子的结构HLA分子分布HLA分子功能HLA分子与器官移植HLA分子异常表达HLA与疾病关联HLA与法医学的关系组织相容性：是指不同个体间进行组织器官移植时供者与受者相互接受的程度。器官移植时能否彼此相容以及相容的程度取决于供受者细胞表面的特异性抗原。组织相容性抗原:存在于机体组织细胞表面，代表个体特异性的抗原。决定组织相容性；引起器官移植排斥反应的抗原；主要组织相容性抗原：能引起迅速而强烈排斥反应的组织相容性抗原称为主要组织相容性抗原;反之则称为次要组织相容性抗原。主要组织相容性抗原不是单一的抗原成分,是由若干抗原成分组成的抗原系统。2022/8/3第五章 主要组织相容性复

3、合体主要组织相容性复合体(MHC)：编码主要组织相容性抗原系统的基因群。MHC编码的抗原分子通常称为MHC分子，即主要组织相容性抗原(分子)。各种动物(特别是哺乳动物)都有MHC及其MHC分子。人类主要组织相容性抗原又称人类白细胞抗原(HLA)。人类主要组织相容性复合体(MHC)又称人类白细胞抗原(HLA)基因复合体。MHC的概念HLA复合体基因结构HLA多态性与单倍型遗传HLA分子的结构HLA分子分布HLA分子功能HLA分子与器官移植HLA分子异常表达HLA与疾病关联HLA与法医学的关系2022/8/3第五章 主要组织相容性复合体HLA复合体位于人类第6号染色体的短臂，共有224个基因座，其

4、中128个为功能性基因,96个为假基因。(一)经典的HLAI类基因和HLA类基因经典的HLAI类基因：位于远离着丝点的一端，包括B、C和A三个基因座位；仅编码HLAI类分子重链(a链);轻链(链),由第15号染色体上的基因编码。经典的HLA类基因：位于近着丝点一端,结构较为复杂，由DP、DQ和DR三个亚区组成，每一亚区包括2个或2个以上的功能基因座位，分别编码HLAa链和链。(二)免疫功能相关基因免疫功能相关基因：包括经典的Il类基因和新发现的多种基因，其编码产物可参与抗原加工、参与和调节固有免疫及适应性免疫。MHC的概念HLA复合体基因结构HLA多态性与单倍型遗传HLA分子的结构HLA分子分

5、布HLA分子功能HLA分子与器官移植HLA分子异常表达HLA与疾病关联HLA与法医学的关系BABABBABCABABfC2类基因类基因类基因DPDQDRC4HLA6号2022/8/3第五章 主要组织相容性复合体(一)多态性多态性是群体概念,指HLA复合体中每个基因座位在人群中存在多个等位基因。对一个个体而言,一个基因座位最多有2个等位基因,分别来自父母双方的同源染色体上。HLA复合体是目前已知人体内多态性最丰富的基因系统。截至2006年7月.已确定的HLA复合体等位基因总数达2641个；截至2017年9月,已确定的HLA等位基因总数达到17331个在人群中无血缘个体间HLA型别完全相同的可能性

6、极小，使寻找HLA相匹配的器官移植供者的难度加大,是制约器官移植开展的重要原因。MHC的概念HLA复合体基因结构HLA多态性与单倍型遗传HLA分子的结构HLA分子分布HLA分子功能HLA分子与器官移植HLA分子异常表达HLA与疾病关联HLA与法医学的关系BABABBABCABABfC2类基因类基因类基因DPDQDRC4HLA6号2022/8/3第五章 主要组织相容性复合体(二)单倍型遗传单倍型：是指一条染色体上HLA不同座位等位基因的特定组合。 人体细胞为二倍体细胞,2个单倍型分别来自父母,共同组成个体的基因型。由于一条染色体上的HLA各位点的距离很近,很少发生同源染色体间的交换,因此，在遗传

7、过程中HLA单倍型作为一个完整的遗传单位由亲代传给子代，即为单倍型遗传。同胞之间：2个单倍型完全相同或完全不同的几率各占25%,有一个单倍型相同的几率占50%;亲代和子代之间有一个单倍型相同，也只能有一个单倍型相同。这一遗传特点可作为选择器官移植供者及亲子鉴定的依据。MHC的概念HLA复合体基因结构HLA多态性与单倍型遗传HLA分子的结构HLA分子分布HLA分子功能HLA分子与器官移植HLA分子异常表达HLA与疾病关联HLA与法医学的关系BABABBABCABABfC2类基因类基因类基因DPDQDRC4HLA6号子1 子2 子3 子4 父 母 2022/8/3第五章 主要组织相容性复合体(三)

8、连锁不平衡由于HLA复合体各基因座位紧密连锁，如按照随机组合原则，不同基因座位的基因组成一个单体型的频率应等于各基因频率的乘积，但实际研究发现,HLA各基因并非完全随机组成单体型。在某一群体中不同座位上两个或两个以上等位基因出现在同-条染色体上的频率高于或低于期望频率,这种现象称为连锁不平衡意义:可作为人种种群基因结构的特征； 有助于研究人种进化和迁移; 可用于疾病防治; 用于HLA配型以寻找合适的移植物供者。MHC的概念HLA复合体基因结构HLA多态性与单倍型遗传HLA分子的结构HLA分子分布HLA分子功能HLA分子与器官移植HLA分子异常表达HLA与疾病关联HLA与法医学的关系BABABB

9、ABCABABfC2类基因类基因类基因DPDQDRC4HLA6号2022/8/3第五章 主要组织相容性复合体经典的HLAI类分子主要呈递内源性抗原肽片段给CD8+T细胞;同时，CD8+T细胞表面的CD8分子识别HLAI类分子的非肽结合区。MHC的概念HLA复合体基因结构HLA多态性与单倍型遗传HLA分子的结构HLA分子分布HLA分子功能HLA分子与器官移植HLA分子异常表达HLA与疾病关联HLA与法医学的关系MHCI类分子：a链：由I类基因编码；胞外区由3个结构域组成(a1、a2 和a3)；a1和a2构成MHCI类分子的抗原肽结合槽，两端封闭，可接纳的抗原肽长度有限(8-11个氨基酸残基)。a

10、3结构域序列高度保守,是I类分子与T细胞表面CD8分子相互结合的结构域。链：为2微球蛋白(2m),编码基因位于第15号染色体上。仅有一个结构域。2m以非共价键与a3结构域相互作用，对维持I类分子的天然构型具有重要作用。2022/8/3第五章 主要组织相容性复合体MHC的概念HLA复合体基因结构HLA多态性与单倍型遗传HLA分子的结构HLA分子分布HLA分子功能HLA分子与器官移植HLA分子异常表达HLA与疾病关联HLA与法医学的关系MHCII类分子：a链(重链)：a1、a2链(轻链)：1、2a1和1构成MHCII类分子的抗原肽结合槽；结合槽两端开放，可容纳更多的氨基酸残基(10-30个)。a2

11、和2的延伸部分锚定于细胞膜，并通过2与T细胞表面CD4相互作用。II类分子抗原肽MHCII类分子羧基端位于胞质中，与细胞跨膜信号传递有关。2022/8/3第五章 主要组织相容性复合体经典的HLAI类分子：分布于所有的有核细胞表面（红细胞）;经典的HLAII类分子：分布较为局限，主要表达于B细胞、巨噬细胞和树突状细胞等专职抗原呈递细胞。活化的T细胞和胸腺上皮细胞等也表达HLAII类分子。MHC的概念HLA复合体基因结构HLA多态性与单倍型遗传HLA分子的结构HLA分子分布HLA分子功能HLA分子与器官移植HLA分子异常表达HLA与疾病关联HLA与法医学的关系特征HLA类分子HLA类分子多肽链a链

12、、2ma链(重链)链(轻链)抗原肽结合槽a1、a2结构域a1和1结构域与T细胞结合点CD4与a3结合CD4与2结合结合的抗原肽8-11个氨基酸残基10-30个氨基酸残基组织分布所有有核细胞APC及活化的T细胞主要功能提呈内源性抗原、调节CD8+T的识别与活化提呈外源性抗原、调节CD4+T的识别与活化2022/8/3第五章 主要组织相容性复合体(一)经典HLA分子作为抗原呈递分子参与适应性免疫应答经典HLA分子的主要功能是参与抗原的处理和呈递，从而启动特异性免疫应答。经典的HLAI类分子主要呈递内源性抗原肽片段给CD8+T细胞；经典的HLAII类分子主要呈递外源性抗原肽片段给CD4+T细胞。MH

13、C的概念HLA复合体基因结构HLA多态性与单倍型遗传HLA分子的结构HLA分子分布HLA分子功能HLA分子与器官移植HLA分子异常表达HLA与疾病关联HLA与法医学的关系2022/8/3第五章 主要组织相容性复合体MHC的概念HLA复合体基因结构HLA多态性与单倍型遗传HLA分子的结构HLA分子分布HLA分子功能HLA分子与器官移植HLA分子异常表达HLA与疾病关联HLA与法医学的关系2022/8/3第五章 主要组织相容性复合体(一)经典HLA分子作为抗原呈递分子参与适应性免疫应答与此相关或由此派生出如下一些功能形式:1.参与免疫细胞间相互作用T细胞识别抗原既具有抗原特异性，又具有自身MHC限

14、制性。MHC限制性：指TCR识别抗原肽的同时必须识别自身MHC分子的现象。2.参与T细胞分化发育：T细胞在胸腺中分化发育为成熟T细胞的过程中,必须与胸腺上皮细胞表面的自身抗原肽-HLAI类分子或HLAII类分子复合物接触才能分别分化为成熟的CD8+T细胞和CD4T细胞。3.参与对免疫应答的遗传调控：机体对某种抗原产生应答与否以及应答程度是受遗传控制的。经典HLA分子通过对内源性和外源性抗原的呈递，参与并调控免疫应答的类型和强度，因此HLA基因是机体内重要的免疫应答调控基因。(二)免疫功能相关基因的编码分子参与固有免疫应答免疫功能相关基因通过编码某些补体、炎症蛋白和免疫调节蛋白等分子。主要参与并

15、调控机体的固有免疫应答。MHC的概念HLA复合体基因结构HLA多态性与单倍型遗传HLA分子的结构HLA分子分布HLA分子功能HLA分子与器官移植HLA分子异常表达HLA与疾病关联HLA与法医学的关系2022/8/3第五章 主要组织相容性复合体一、HLA与器官移植组织器官移植的成败，主要取决于供、受者之间HLA型别相匹配的程度；通常需要对供、受者分别进行HLA分型和进行供、受者间交叉配合实验。二、HLA分子的异常表达和临床疾病(一) HLAI类分子表达异常通常,HLAI类分子分布于所有的有核细胞表面，但某些肿瘤细胞表面HLAI类分子表达降低或缺失，不能有效呈递肿瘤抗原给CTL,造成肿瘤细胞逃脱免

16、疫监视，可能与肿瘤的生长和转移有关。(二) HLA类分子表达异常正常情况下，不表达HLA类分子的细胞若异常表达HLA类分子，可导致自身免疫病的发生。如胰岛素依赖型糖尿病患者的胰岛细胞可有HLAII类分子异常表达，并将自身抗原呈递给自身反应性T细胞,从而启动自身免疫应答，导致自身组织损伤。MHC的概念HLA复合体基因结构HLA多态性与单倍型遗传HLA分子的结构HLA分子分布HLA分子功能HLA分子与器官移植HLA分子异常表达HLA与疾病关联HLA与法医学的关系2022/8/3第五章 主要组织相容性复合体三、HLA与疾病关联HLA是人体对疾病易感与否的主要免疫遗传学成分。带有某些特定HLA型别的个体易患某种疾病称为阳性关联带有某些特定HLA型别对某种疾病有较强的抵抗力称为阴性关联。典型例子：强直性脊柱炎患者中HLA-B27抗原阳性率高达58%-97%，而在健康对照人群中仅为1%-8%,表明HLA-B27