病因与因果推断(2)课件

1、病因与因果推断Causes and Causal Inference第九章第1页，共56页。第一节 病因的概念第二节 病因研究的方法与步骤第三节 因果推断目录第2页，共56页。 病因定义 病因分类 病因模型 病因的作用方式第一节 病因的概念第3页，共56页。鬼神、上帝、天意金木水火土气人活的传染物迷信阶段朴素唯物主义生物学病因 病原微生物 单一病因说 多病因说 单一病因 多病因病因概念的认识历程第4页，共56页。德国19世纪著名细菌学家发现炭疽菌和结核菌1905年获得医学诺贝尔奖 Robert Koch (1852-1885）Koch法则每一例病人体内都可以通过纯培养分离到该病原体；在其他疾病

2、患者中没有发现该病原体；该病原体能够使实验动物引发同样的疾病；被实验感染的动物中也能分离到该病原体。第5页，共56页。 Lilienfeld AM（1920-1984）约翰.霍普金斯大学 流行病学教授那些能使人群发病概率增加的因素就是病因，减少这些因素中的一个或多个就会降低疾病发生的频率。 对非传染性疾病的病因的认识第6页，共56页。病因是疾病发生中起重要作用的事件、条件或特征，没有这些因素的存在，疾病就不会发生。Rothman KJ第7页，共56页。充分病因和必要病因充分病因(sufficient cause)：最低限度导致疾病发生的一系列条件、因素和事件。必要病因(necessary ca

3、use)：某种疾病的发生必须具有的某种因素，这种因素缺乏，疾病就不可能发生。但是有该因素的存在，却并不会一定导致疾病的发生。第8页，共56页。 组分病因（component causes）：将联合作用效果中的各个因素称为组分病因。图9-1 必要病因、充分病因和组分病因的关系第9页，共56页。现代流行病学病因定义病因（causation of disease）定义：那些能使人群发病概率增加的因素，就可以认为是疾病的病因，其中某个或多个不存在时，人群疾病发生频率就会下降。第10页，共56页。在复杂病因所致疾病或未明确病因时，相关致病因素常被称为危险因素。 危险因素（ riskfactor）定义：第

4、11页，共56页。流行病学对病因的认识在疾病防控上的重要意义伦敦宽街霍乱爆发死亡病例的地区分布（1854年）不必等待把某种疾病的所有危险因素都搞清楚后再进行防控，一旦从流行病学角度清楚了某种病因作用，即可针对该病因采取措施第12页，共56页。病因分类先天因素congenital factors后天因素acquired factors遗传基因、染色体、性别差异等免疫状况、年龄、发育、营养状况、心理行为特征等生物因素biological factors物理因素physical factors化学因素chemical factors社会因素social factors第13页，共56页。三角模型致病

5、因子、宿主和环境是疾病发生的三要素，各占等边三角形一个角三者处于相对平衡状态，人体保持健康；其中某要素发生变化，三者失去平衡，将导致疾病图9-2 流行病学三角宿主致病因子环境病因模型第14页，共56页。轮状模型核心是宿主，其中的遗传物质有重要作用；外围的轮子表示环境，包括生物、理化和社会环境强调环境与机体的密切关系以遗传为主的疾病，遗传核可大些；与环境密切的疾病，外围的环境则大些图9-3 轮状模型 生 物 环 境 遗传核 社 会 环 境宿主(人) 理 化 环 境第15页，共56页。病因链和病因网模型病因链(chain of causation)：指一种疾病的发生常是多种致病因素先后或同时连续作

6、用的结果病因网(web of causation)：指一种疾病的发生和流行，可能是两条以上病因链并行作用，并彼此纵横交错，交织如网第16页，共56页。病因链模型根据不同病因所在病因链上的位置分类近端病因（proximal cause）远端病因（distal cause）中间病因（intermediate cause）病 因第17页，共56页。图9-4 常见慢性病的病因链第18页，共56页。图9-5 肝癌发病的病因链和病因网模型示意图第19页，共56页。大多数疾病由多因素所致相应的防控措施也应该是综合性的针对病因链和病因网中的某些关键和薄弱环节采取措施，就可能降低疾病发生率多因素病因理论的实际意

7、义第20页，共56页。 病因的作用方式多因多病多种因素引起多种疾病的发生一因一病一种因素仅引起一种疾病的发生多因一病多种因素导致一种疾病的发生一因多病一种因素可以引起几种疾病的发生病因的作用方式第21页，共56页。第二节 病因研究的方法与步骤病因研究的方法描述性研究分析性研究现况调查病例报告生态学研究病例对照研究队列研究实验性研究临床实验现场试验社区试验建立病因假说验证病因假说检验病因假说图9-6 流行病学病因研究方法第22页，共56页。建立假说求同法（method of agreement） 事件（病例,A） 有关（暴露）因素A,B,C,D - x,w,y,zA,E,F,G - x,t,u,

8、v 所以，x是A的原因举例：肝癌病例（A）均有乙肝感染（x）Mill准则（Mills canons）第23页，共56页。求异法（method of difference） 事件（对照,非A） 有关（暴露）因素B,C - (x不出现), w,yD,E - (x不出现), z,tF,G - (x不出现), u,v 所以，x是A的原因举例：非肝癌个体（非A）均无乙肝感染（无x）第24页，共56页。同异并用法（joint method of agreement and difference） (1)求同部分+ (2)求异部分 所以，x是A的原因举例：肝癌(A)病例均有乙肝感染(x)；非肝癌个体均无乙肝

9、感染第25页，共56页。共变法（method concomitant variation） 事件（效应,A）有关（暴露）因素A1,B,C - x1,w,yA2,D,E - x2,z,tA3,F,G - x3,u,v所以，x是A的原因举例：随着吸烟(x)量的增加，发生肺癌(A)的危险性也增加第26页，共56页。剩余法（method of residues） 事件 有关（暴露）因素 A,B,C - x,w,y B - w C - y 所以，剩余的x是A的原因举例：肝癌（A）的发生除了病毒感染(w)和黄曲霉毒素(y)能解释的部分，还有未能解释的部分，这部分就可归因于其他“剩余”因素，如：饮水中的藻类

10、毒素(x)第27页，共56页。检验假说流行病学常用的分析性研究方法有病例对照研究和队列研究论证的步骤一般是先做病例对照研究，然后做队列研究 第28页，共56页。验证假说无论是通过流行病学，还是通过基础医学或临床医学研究方法获得的病因假说，最终仍需回到人群中，用实验流行病学的方法进行验证研究方法多数是干预实验或类实验第29页，共56页。表9-1 不同研究方法的因果关系论证强度比较第30页，共56页。图9-7 因果关联的推导步骤观察到的关联排除机遇关联（随机误差）有统计学关联排除虚假关联（选择、测量偏倚）继发关联排除间接关联（混杂偏倚）真实关联（因果推断）第31页，共56页。因果推断的标准，Hil

11、ls criteria关联的时序性剂量-反应关系关联的强度生物学合理性关联的可重复性关联的一致性关联的特异性实验证据第三节 因果推断第32页，共56页。关联的时序性（temporality）指因与果出现的时间顺序 怀疑病因X疾病Y，则X必须发生于Y之前，这在病因判断中是唯一要求必备的条件。第33页，共56页。关联的强度（strength）指疾病与暴露因素之间关联程度的大小，常用 OR 或 RR 值来描述关联强度越大，存在因果关联的可能性也越大第34页，共56页。关联的可重复性（consistency）指某因素与某疾病的关联在不同研究背景下、不同研究者用不同的研究方法均可获得一致性的结论；系统综

12、述和meta分析方法为多项研究结果的定性和定量合并提供技术支撑。第35页，共56页。指某因素只能引起某种特定的疾病（某疾病的发生必须有某因素的暴露才会出现）关联的特异性（specificity）第36页，共56页。剂量-反应关系（dose-response relationship）指某因素暴露的剂量、时间与某种疾病的发生之间存在的一种阶梯曲线；暴露剂量越大、时间越长，疾病发生的概率也越大。第37页，共56页。生物学合理性（biologic plausibility）指能从生物学发病机理上建立因果关联的合理性；但是，在当前虽不能用已有的生物医学知识解释的因果假设，不一定没有成立的可能性，也可能

13、在未来被科学进步所证实。第38页，共56页。关联的一致性（coherence）指某因素与疾病之间的关联与该病已知的自然史和生物学原理相一致。第39页，共56页。实验证据（experimental evidence）指用实验方法证实去除可疑病因可引起某疾病发生频率的下降或消灭，则表明该因果关联存在终止效应（cessation effect），其作为因果关联的判定标准论证强度很高第40页，共56页。Hill标准的综合判断关联的时间顺序是必需满足的；关联的强度、关联的可重复性、剂量反应关系及实验证据有非常重要的意义；其他标准可作为参考。在因果关系的判断中，并不一定要求8条标准全部满足。但满足的条件越

14、多，则其因果关联成立的可能性越大。第41页，共56页。应用实例幽门螺杆菌感染与十二指肠溃疡1982年澳大利亚医生Barry Marshall 和 Robin Warren发现了幽门螺杆菌与胃溃疡的因果关联第42页，共56页。关联的时序性幽门螺杆菌感染早于十二指肠溃疡的发生前瞻性队列研究：随机抽样既往无上消化道溃疡的2416人，随访11年（ Rosenstock S et al. Gut ） 第43页，共56页。关联的强度综合多项研究表明幽门螺杆菌感染与十二指肠溃疡间存在着强的关联性，OR值可达416美国夏威夷的巢式病例对照研究发现：幽门螺杆菌感染者发生十二指肠溃疡的风险是没有感染者的4倍（95

15、%CI：1.114.2）我国的一项病例对照研究表明：幽门螺杆菌感染与胃十二指肠溃疡关联的OR值达 15.63（ 95% CI ：5.0548.43)第44页，共56页。关联的可重复性世界上不同国家的大多研究均支持两者之间的关联系统综述：非洲17个国家内窥镜确诊的40项前瞻性研究，累计受检人群20531例（ Agha A et al. Scand J Gastroenterol）综合分析发现：幽门螺杆菌感染相关消化道疾病在该地区常见，其中十二指肠溃疡4326例（21.1%），胃溃疡 691例（3.4%），胃癌503例（2.4%）。与其他地区的研究结果一致。第45页，共56页。关联的特异性幽门螺杆

16、菌感染与十二指肠溃疡关联的特异性表现在：用幽门螺杆菌感染动物，能使之发生胃十二指肠溃疡、慢性胃炎，病理改变与人类感染相似根除性治疗幽门螺杆菌感染后可预防十二指肠溃疡复发70%95%十二指肠溃疡患者的胃窦部可检出幽门螺杆菌感染幽门螺杆菌者发生十二指肠溃疡的比率比没有感染者高的多第46页，共56页。剂量-反应关系随着幽门螺杆菌感染率的下降，十二指肠溃疡的发病率和复发率也呈下降趋势，存在较为明显的剂量反应关系过去的30多年间，欧美等很多发达国家的幽门螺杆菌的人群感染率出现了明显下降，而十二指肠溃疡发病率和患病率也随之出现了下降第47页，共56页。台湾一项基于人群的研究分析胃十二指肠溃疡住院率的10年

17、变化情况剂量-反应关系71 因十二指肠溃疡住院率，1997-2007，降低了71%；并且在不同性别、不同年龄和不同等级医院中均呈现这种下降趋势 幽门螺杆菌根除治疗同期有202%的增加46.4/10万13.6/10万（/10万）第48页，共56页。生物学合理性幽门螺杆菌胃窦部黏膜的上皮细胞刺激胃窦G细胞增加胃泌素的分泌胃窦D细胞释放生长抑素胃肠黏膜上皮细胞修复功能损害胃酸分泌过多十二指肠酸液浓度的升高十二指肠内的胃上皮化生黏膜损伤并导致十二指肠溃疡形成第49页，共56页。关联的一致性诸多基础与临床研究表明幽门螺杆菌可引起胃窦炎和胃酸过度分泌Ohkusa等将不同幽门螺杆菌菌株经口服接种于蒙古沙土鼠，12周后发现：各组的感染率高达80%100%其中一组14周龄的沙土鼠十二指肠浅表溃疡发生率达33%10只对照组沙土鼠均无感染和溃疡的发生（P0.05）第50页，共56页。实验证据Ford等人对世界上52项随机对照试验进行的meta分析表明:在促进十二指肠溃疡愈合方面，幽门螺杆菌根除治疗组明显优于抑酸组和未治疗组；在预防溃疡复发方面，根除治疗组效果也远优于未治疗组第51页，共56页。结论 按照因果推断标准，幽门螺杆菌感染与十二指肠溃疡的因果