从《儿童支气管哮喘诊断与防治指南(版)》看白三烯受体拮抗剂的应用教学课件可修改版

1、从儿童支气管哮喘诊断与防治指南(年版)看白三烯受体拮抗剂的应用ppt课件第1页，共66页。背景2008年修订的儿童支气管哮喘诊断和防治指南对提高我国儿童哮喘的防治水平发挥了重要的作用2016年3月，儿童支气管哮喘诊断与防治指南 (2016年版)发表于中华儿科杂志新版指南在2008年指南的基础上，参照近年来国外发表的哮喘防治指南以及国内的哮喘诊治共识，汲取新的循证医学证据，同时结合国内防治儿童哮喘的重要临床经验进行修订，使其更具有实用性和可操作性，为儿童哮喘的规范化诊断和防治提供指导性建议1. 中华医学会儿科学分会呼吸学组. 中华儿科杂志 2016,54(3):167-181.第2页，共66页。

2、哮喘的定义哮喘是一种以慢性气道炎症和气道高反应性为特征的异质性疾病以反复发作的喘息、咳嗽、气促、胸闷为主要临床表现，常在夜间和（或）凌晨发作或加剧呼吸道症状的具体表现形式和严重程度具有随时间而变化的特点，并常伴有可变的呼气气流受限1. 中华医学会儿科学分会呼吸学组. 中华儿科杂志 2016,54(3):167-181.第3页，共66页。哮喘是儿童时期最常见的慢性气道疾病120余年来我国儿童哮喘的患病率呈明显上升趋势1. 中华医学会儿科学分会呼吸学组. 中华儿科杂志 2016,54(3):167-181.2. 全国儿科哮喘防治协作组. 中华结核和呼吸杂志 1993,16(哮喘增刊):64-68.

3、3. 全国儿童哮喘防治协作组. 中华儿科杂志 2003,41(2):123-127.4. 全国儿科哮喘协作组, 中国疾病预防控制中心环境与健康相关产品安全所. 中华儿科杂志 2013,51(10):729-735.234第4页，共66页。我国城市儿童哮喘漏诊率达30%4. 全国儿科哮喘协作组, 中国疾病预防控制中心环境与健康相关产品安全所. 中华儿科杂志 2013,51(10):729-735.第三次中国城市儿童哮喘流行病学调查显示4：CVA=咳嗽变异性哮喘；a31.4%=4387/13992；b69.9%=8834/12634；c56.8%=771/1358；d21.0%=285/1358研

4、究设计：第三次中国城市儿童哮喘流行病学调查，旨在了解我国城市儿童哮喘的患病率、发病规律及诊治情况。研究于2009年9月至2010年8月在全国27个省或自治区，4个直辖市等共43座城市，开展0-14岁城区儿童哮喘流行病学调查。本次调查采用分层随机整群抽样的方法，计算并确定各城市所需调查样本量，共完成463982名儿童的初筛。在4387名漏诊儿童中：46.2%曾被怀疑哮喘或诊断喘息性支气管炎41.6%曾被诊断为肺炎或支气管炎哮喘的正确诊断率仍有待提高既往未明确诊断哮喘的儿童达31.4%a确定为典型哮喘的儿童中，既往正确诊断率（哮喘或CVA）为69.9%b确定为CVA的儿童中，既往正确诊断率仅为56

5、.8%c，21.0%d被诊断为支气管炎第5页，共66页。儿童哮喘的临床特点典型哮喘的呼吸道症状特征诱因多样性常有上呼吸道感染、变应原暴露、剧烈运动、大笑、哭闹、气候变化等诱因反复发作性当遇到诱因时突然发作或呈发作性加重时间节律性常在夜间及凌晨发作或加重季节性常在秋冬季节或换季时发作或加重可逆性平喘药通常能够缓解症状，可有明显的缓解期1. 中华医学会儿科学分会呼吸学组. 中华儿科杂志 2016,54(3):167-181.第6页，共66页。哮喘诊断标准哮喘的诊断主要依据呼吸道症状、体征及肺功能检查，证实存在可变的呼气气流受限，并排除可引起相关症状的其他疾病FEV1=第一秒用力呼气量；PEF=最大

6、呼气峰流量1. 中华医学会儿科学分会呼吸学组. 中华儿科杂志 2016,54(3):167-181.临床表现典型者反复喘息、咳嗽、气促、胸闷，多与接触变应原、冷空气、物理、化学性刺激、呼吸道感染、运动以及过度通气（如大笑和哭闹）等有关，常在夜间和（或）凌晨发作或加剧发作时双肺可闻及散在或弥漫性，以呼气相为主的哮鸣音，呼气相延长上述症状和体征经抗哮喘治疗有效，或自行缓解除外其他疾病所引起的喘息、咳嗽、气促和胸闷临床表现不典型者除外其他疾病所引起的喘息、咳嗽、气促和胸闷应至少具备以下1项：证实存在可逆性气流受限：支气管舒张试验阳性：吸入速效2受体激动剂后15min FEV1增加12%；抗炎治疗后肺

7、通气功能改善：给予ICS和（或）抗白三烯药物治疗4-8周，FEV1增加12%支气管激发试验阳性PEF日间变异率（连续监测2周）13%第7页，共66页。4周，常在运动、夜间和（或）凌晨发作或加重，以干咳为主，不伴有喘息临床上无感染征象，或经较长时间抗生素治疗无效抗哮喘药物诊断性治疗有效排除其他原因引起的慢性咳嗽支气管激发试验阳性和（或）PEF日间变异率（连续监测2周）13%个人或一、二级亲属过敏性疾病史，或变应原检测阳性诊断基本条件1. 中华医学会儿科学分会呼吸学组. 中华儿科杂志 2016,54(3):167-181.第11页，共66页。哮喘诊断和病情监测评估的相关检查肺通气功能检测诊断哮喘的

8、重要手段评估哮喘病情严重程度和控制水平的重要依据过敏状态检测气道炎症指标检测诱导痰嗜酸性粒细胞分类计数FeNO检测：不推荐单纯以FeNO水平高低作为决定哮喘患儿是否使用ICS治疗，或ICS升/降级治疗的依据胸部影像学检查支气管镜检查哮喘临床评估工具1. 中华医学会儿科学分会呼吸学组. 中华儿科杂志 2016,54(3):167-181.第12页，共66页。治疗目标达到并维持症状的控制维持正常活动水平，包括运动能力维持肺功能水平尽量接近正常预防哮喘急性发作避免因哮喘药物治疗导致的不良反应预防哮喘导致的死亡1. 中华医学会儿科学分会呼吸学组. 中华儿科杂志 2016,54(3):167-181.第

9、13页，共66页。防治原则：尽早开始长期、持续、规范、个体化防治原则防治原则尽早开始长期、持续、规范、个体化1. 中华医学会儿科学分会呼吸学组. 中华儿科杂志 2016,54(3):167-181.治疗包括急性发作期：快速缓解症状慢性持续期和临床缓解期：防止症状加重和预防复发，并做好自我管理第14页，共66页。新版指南强调基于症状控制的哮喘管理模式治疗过程中遵循“评估-调整治疗-监测”的管理循环，直至停药观察疾病评估预干预或间歇使用抗炎药物适级（强化）选用长期控制药（ICS、LTRA、联合治疗）评估控制状况良好控制部分控制未控制升级治疗强化升级治疗降级治疗直至最低维持剂量停药观察定期随访3个月

10、1-3个月未控制控制改善控制改善1. 中华医学会儿科学分会呼吸学组. 中华儿科杂志 2016,54(3):167-181.第15页，共66页。哮喘控制水平分级6岁儿童哮喘症状控制水平分级评估项目a良好控制部分控制未控制日间症状2次/周无存在1-2项存在3-4项夜间因哮喘憋醒应急缓解药使用2次/周因哮喘而出现活动受限1次/周无存在1-2项存在3-4项夜间因哮喘憋醒或咳嗽应急缓解药使用1次/周因哮喘而出现活动受限c1. 中华医学会儿科学分会呼吸学组. 中华儿科杂志 2016,54(3):167-181.a评估近4周（1个月）的哮喘症状b持续至少数分钟c较其他儿童跑步/玩耍减少，步行/玩耍时容易疲劳

11、第16页，共66页。哮喘严重程度分级哮喘病情严重程度应依据达到哮喘控制所需的治疗级别进行回顾性评估分级，因此通常在控制药物规范治疗数月后进行评估哮喘严重程度不是固定不变的，会随着治疗时间而变化轻度持续哮喘中度持续哮喘重度持续哮喘第1、2级阶梯治疗方案治疗能达到良好控制的哮喘第3级阶梯治疗方案治疗能达到良好控制的哮喘需要第4、5级阶梯治疗方案治疗的哮喘1. 中华医学会儿科学分会呼吸学组. 中华儿科杂志 2016,54(3):167-181.第17页，共66页。6岁儿童哮喘的长期治疗方案中高剂量ICS/LABA低剂量ICS低剂量ICS/LABA中高剂量ICS/LABA+LTRA和（或）缓释茶碱+口

12、服最低剂量糖皮质激素一般不需要第1级第2级第3级第4级第5级哮喘防治教育、环境控制按需使用速效2受体激动剂降级升级治疗级别干预措施非药物干预缓解药物控制药物优选方案其他方案LTRA间歇（高）剂量ICS中高剂量ICS+ LTRA中高剂量ICS+缓释茶碱中高剂量ICS/LABA+LTRA或缓释茶碱低剂量ICS+LTRA中高剂量ICS低剂量ICS+缓释茶碱中高剂量ICS/LABA+LTRA和（或）缓释茶碱+抗IgE治疗ICS=吸入性糖皮质激素；LTRA=白三烯受体拮抗剂；LABA=长效2受体激动剂1. 中华医学会儿科学分会呼吸学组. 中华儿科杂志 2016,54(3):167-181.第18页，共6

13、6页。6岁儿童哮喘的长期治疗方案中高剂量ICS+LTRA低剂量ICS中剂量ICS一般不需要第1级第2级第3级哮喘防治教育、环境控制按需使用速效2受体激动剂降级升级治疗级别干预措施非药物干预缓解药物控制药物优选方案其他方案LTRA间歇（高）剂量ICS中高剂量ICS/LABA中高剂量ICS+缓释茶碱中高剂量ICS+LTRA（或LABA）与口服最低剂量糖皮质激素低剂量ICS+LTRAICS=吸入性糖皮质激素；LTRA=白三烯受体拮抗剂；LABA=长效2受体激动剂1. 中华医学会儿科学分会呼吸学组. 中华儿科杂志 2016,54(3):167-181.第4级LTRA地位提升第19页，共66页。儿童哮喘

14、常用药物：缓解药物缓解药物疗效与安全性短效2受体激动剂（SABA）目前最有效、临床应用最广泛的支气管舒张剂，可吸入、口服、静脉或透皮给药主要通过兴奋气道平滑肌和肥大细胞表面的2受体，舒张气道平滑肌，减少肥大细胞和嗜碱粒细胞脱颗粒，阻止炎症介质释放，降低微血管通透性，增加上皮细胞纤毛功能，缓解喘息症状全身型糖皮质激素哮喘急性发作时病情较重，吸入高剂量激素疗效不佳或近期有激素口服史或有危重哮喘发作史的患儿，早期加用口服或静脉糖皮质激素可以防止病情恶化、减少住院、降低病死率全身用糖皮质激素如连续使用10天以上者，不宜骤然停药，应逐渐减量停用；短期使用糖皮质激素不良反应较少吸入抗胆碱能药物可阻断节后迷

15、走神经传出支，通过降低迷走神经张力而舒张支气管，其作用比2受体激动剂弱，起效也较慢，常与2受体激动剂合用，使支气管舒张作用增强并持久，某些哮喘患儿应用较大剂量2受体激动剂不良反应明显，可换用此药，尤其适用于夜间哮喘及痰多患儿长期使用不易产生耐药，不良反应少，可引起口腔干燥与苦味硫酸镁初始治疗无反应伴持续低氧血症或治疗1h后肺功能FEV1仍低于60%者可考虑使用静脉用硫酸镁，不良反应包括一过性面色潮红、恶心等茶碱具有舒张气道平滑肌、强心、利尿、扩张冠状动脉、兴奋呼吸中枢和呼吸肌等作用，可作为哮喘缓解药物，适用于对支气管舒张药物和糖皮质激素治疗无反应的重度哮喘由于“治疗窗”较窄，毒性反应相对较大，

16、一般不作为首选用药1. 中华医学会儿科学分会呼吸学组. 中华儿科杂志 2016,54(3):167-181.第20页，共66页。儿童哮喘常用药物：控制药物控制药物疗效与安全性吸入性糖皮质激素（ICS）哮喘长期控制的首选药物，每日吸入100-200g布地奈德或其他等效ICS可使大多数患儿的哮喘得到控制，少数患儿可能需每日400g或更高剂量布地奈德或其他等效ICS才能完全控制哮喘，大多数6岁患儿每日吸入400g布地奈德或其他等效ICS已接近最大治疗效能，通常需要长期、规范使用才能达到良好的控制作用，一般在用药1-2周后症状和肺功能有所改善，气道高反应性的改善可能需要数月甚至更长时间的治疗，长期规律

17、使用ICS对间歇性、病毒诱发性喘息可能部分有效局部不良反应包括声音嘶哑、咽部不适和口腔念珠菌感染，通过吸药后清水漱口、加用储雾罐或选用干粉吸入剂等方法减少其发生率ICS的使用对于儿童身高的影响仍然被关注，临床实践过程中需注意尽可能使用低剂量ICS达到哮喘良好控制，并定期监测患儿的生长发育状况白三烯调节剂非激素类抗炎药，能抑制气道平滑肌中的白三烯活性，并预防和抑制白三烯导致的血管通透性增加、气道嗜酸性粒细胞浸润和支气管痉挛白三烯受体拮抗剂（LTRA）可单独应用于轻度持续哮喘的治疗，尤其适用于无法应用、不愿使用ICS或伴过敏性鼻炎的哮喘患儿；LTRA可单独或与ICS联合应用于不同严重度哮喘的治疗；

18、可部分预防运动诱发性支气管痉挛；与ICS联合治疗中重度持续哮喘，可以减少糖皮质激素的剂量，并提高ICS的疗效；对6岁儿童持续性喘息、反复病毒诱发性喘息及间歇性喘息部分有效，并可降低气道高反应性；有证据表明，在呼吸道感染早期服用LTRA，可以减少学龄前间歇性哮喘患儿的病毒诱发性喘息发作，并可能降低后续医疗需求耐受性好，副作用少，服用方便1. 中华医学会儿科学分会呼吸学组. 中华儿科杂志 2016,54(3):167-181.第21页，共66页。儿童哮喘常用药物：控制药物控制药物疗效与安全性长效吸入型2受体激动剂（LABA）目前主要用于经中等剂量ICS仍无法完全控制的6岁儿童哮喘的联合控制治疗，I

19、CS与LABA联合应用具有协同抗炎和平喘作用，可获得相当于（或优于）加倍ICS剂量时的疗效，并可增加患儿的依从性、减少较大剂量ICS的不良反应，尤其适用于中重度哮喘患儿的长期治疗鉴于临床有效性和安全性的考虑，不应单独使用LABA目前6岁儿童使用LABA的安全性与有效性的资料有限茶碱茶碱与糖皮质激素联合用于中重度哮喘的长期控制，可有助于哮喘控制、减少激素剂量副作用较多，过量时可引起抽搐、昏迷甚至死亡考虑到茶碱的有效性和毒副作用，目前一般不推荐用于儿童哮喘的长期控制治疗长效口服2受体激动剂可明显减轻哮喘的夜间症状由于其潜在的心血管刺激、焦虑、骨骼肌震颤等不良反应，一般不主张长期使用全身用糖皮质激素

20、长期口服糖皮质激素（指超过2周）仅适用于重症未控制的哮喘患儿由于长期口服糖皮质激素副作用大，尤其是正在生长发育的儿童，应选择最低有效剂量，并尽量避免长期使用抗IgE抗体（Omalizumab）对IgE介导的过敏性哮喘具有较好的效果由于价格昂贵，仅适用于血清IgE明显升高、高剂量吸入糖皮质激素和LABA无法控制的6岁重度持续性过敏性哮喘患儿1. 中华医学会儿科学分会呼吸学组. 中华儿科杂志 2016,54(3):167-181.第22页，共66页。临床缓解期的处理：剂量与疗程调整控制治疗的剂量调整和疗程有相当比例的80SABA治疗前：50-80SABA治疗后：60-80SABA治疗前：50SAB

21、A治疗后：60无法完成检查血氧饱和度（吸空气）0.90-0.940.90-0.940.900.901. 中华医学会儿科学分会呼吸学组. 中华儿科杂志 2016,54(3):167-181.注：(1) 判断急性发作严重程度时，只要存在某项严重程度的指标，即可归入该严重程度等级(2) 幼龄儿童较年长儿童和成人更易发生高碳酸血症（低通气）第24页，共66页。6岁儿童哮喘急性发作严重程度分级症状轻度重度c精神意识改变无焦虑、烦躁、嗜睡或意识不清血氧饱和度（治疗前）a0.920.92讲话方式b能成句说单字脉率（次/min）200（0-3岁）180（4-5岁）紫绀无可能存在哮鸣音存在减弱，甚至消失1. 中

22、华医学会儿科学分会呼吸学组. 中华儿科杂志 2016,54(3):167-181.a血氧饱和度是指在吸氧和支气管舒张剂治疗前的测得值b需要考虑儿童的正常语言发育过程c判断重度发作时，只要存在一项就可归入该等级第25页，共66页。急性发作期治疗：在原治疗基础上进行个体化治疗儿童哮喘急性发作期的治疗需根据患儿年龄、发作严重程度及诊疗条件选择合适的初始治疗方案，并连续评估对治疗的反应，在原治疗基础上进行个体化治疗：氧疗吸入速效2受体激动剂（治疗儿童哮喘急性发作的一线药物）糖皮质激素（全身应用糖皮质激素是治疗儿童哮喘重度发作的一线药物，病情严重时不能以吸入治疗替代全身糖皮质激素治疗）抗胆碱能药物硫酸镁

23、茶碱经合理联合治疗，但症状持续加重，出现呼吸衰竭征象时，应及时给予辅助机械通气治疗1. 中华医学会儿科学分会呼吸学组. 中华儿科杂志 2016,54(3):167-181.第26页，共66页。内容新版儿童哮喘指南概要新版指南对白三烯受体拮抗剂的推荐白三烯受体拮抗剂的作用机制和临床研究第27页，共66页。白三烯受体拮抗剂是指南推荐的哮喘控制药物儿童支气管哮喘诊断与防治指南 (2016年版)推荐1：非激素类抗炎药，能抑制气道平滑肌中的白三烯活性，并预防和抑制白三烯导致的血管通透性增加、气道嗜酸性粒细胞浸润和支气管痉挛可作为哮喘诊断性治疗药物可单独应用于轻度持续性哮喘的治疗，尤其适用于无法应用、不愿

24、使用ICS或合并过敏性鼻炎的哮喘患儿可部分预防运动诱发性支气管痉挛LTRA与ICS联合治疗中重度持续性哮喘患儿，可减少糖皮质激素的剂量，并提高ICS的疗效，是6岁儿童哮喘的长期治疗方案中第4级治疗的优选方案对6岁儿童持续性喘息、反复病毒诱发性喘息及间歇性喘息部分有效，并可降低气道高反应性，有证据表明，在呼吸道感染早期服用LTRA，可以减少学龄前间歇性哮喘患儿的病毒诱发性喘息发作，并可能降低后续医疗需求耐受性好，副作用少，服用方便1. 中华医学会儿科学分会呼吸学组. 中华儿科杂志 2016,54(3):167-181.NEW第28页，共66页。内容新版儿童哮喘指南概要新版指南对白三烯受体拮抗剂的

25、推荐白三烯受体拮抗剂的作用机制和临床研究第29页，共66页。5. From the Global Strategy for Asthma Management and Prevention, Global Initiative for Asthma (GINA) 2015: Online Appendix. Available from: /半胱氨酰白三烯是哮喘的关键炎症介质之一，主要由肥大细胞与嗜酸性粒细胞产生，是强效的致支气管收缩和促炎因子，也是唯一的一类被抑制后与肺功能和哮喘症状改善相关的炎症介质权 威 推 荐第30页，共66页。平滑肌细胞嗜酸性粒细胞Th2细胞

26、白三烯可介导一系列气道反应6，并与细胞因子相互作用76. Data on file, MSD LPC (CT)7. Peters-Golden M, Henderson WR Jr. N Engl J Med. 2007;357(18):1841-1854.8. Nagata M, Saito K. Int Arch Allergy Immunol. 2003;131 Suppl 1:7-10.白三烯IL-13收缩与增殖7募集、活化和存活8气道状态收缩白三烯与细胞因子相互作用，上调生物合成和受体表达7进一步收缩第31页，共66页。舒张平滑肌细胞嗜酸性粒细胞Th2细胞孟鲁司特有效抑制白三烯的生理

27、效应6，改善哮喘症状和肺功能55. From the Global Strategy for Asthma Management and Prevention, Global Initiative for Asthma (GINA) 2015: Online Appendix. Available from: /6. Data on file, MSD LPC (CT)白三烯IL-13气道状态收缩的气道孟鲁司特可选择性阻断白三烯与其受体的结合6有效抑制白三烯的生理效应6第32页，共66页。孟鲁司特起效迅速6. Data on file, MSD LPC (CT)9.

28、Knorr B, et al. Pediatrics. 2001;108(3):E48.孟鲁司特安全性良好，与安慰剂相比，在整体不良反应和具体的不良反应方面没有出现有临床意义的差异（除了安慰剂组哮喘发作明显更多）。两个治疗组实验室检查的不良反应发生率相近。研究设计：一项多国家参与的随机、双盲、安慰剂对照的平行分组研究，旨在确定孟鲁司特治疗学龄前儿童持续性哮喘的安全性，并进一步探讨孟鲁司特控制哮喘的疗效。研究共纳入689名2-5岁持续性哮喘患儿。2周单盲、安慰剂导入期后，患儿随机接受孟鲁司特4mg/日（n=461）或安慰剂（n=228）治疗12周。疗效终点包括日间和夜间的哮喘症状、每日激动剂使用

29、、无哮喘天数、哮喘发作频率、因哮喘发作而退出研究的患者数、急救药物的需求、医师和看护人员整体评估的变化、针对看护人员的哮喘特定生活质量和外周血嗜酸性粒细胞计数。一项为期12周的随机、双盲、安慰剂对照的交叉研究显示9：以哮喘控制指标来评价治疗效果，孟鲁司特的疗效在用药1天内即出现6P=0.017第33页，共66页。孟鲁司特治疗4周显著降低气道高反应性P=0.00110. Hakim F, et al. Chest. 2007;131(1):180-186.研究设计：一项随机、双盲、安慰剂对照的交叉研究，在学龄前哮喘患儿中，通过评估引起FEV1下降20%时的激发浓度（PC20）来确定孟鲁司特对气道

30、高反应性的效果。研究共纳入26名3-6岁的轻度哮喘患儿，随机接受孟鲁司特4mg qd或安慰剂治疗4周，洗脱期2周，然后交换治疗方案治疗4周。主要终点为PC20和出现FEV1下降20%的级数。一项为期4周的随机、双盲、安慰剂对照的交叉研究显示10：第34页，共66页。孟鲁司特独特作用机制，疗效确切7六项在哮喘患者中开展的研究分别显示11-16：7. Peters-Golden M, Henderson WR Jr. N Engl J Med. 2007;357(18):1841-1854. 11. Knorr B, et al. JAMA. 1998;279(15):1181-6118. 13.

31、 Sandrini A, et al. Chest. 2003;124(4):1334-1340. 15. Israel E, et al. J Allergy Clin Immunol. 2002;110(6):847-854.1d1w2w1天内可见症状改善，急救用药需求降低11a,12b1周内炎症指标呼出气一氧化氮（FeNO）水平降低13c2周内气道高反应性降低14d治疗持续数周或数月时，有效改善肺功能和哮喘症状15e,16f12. Reiss TF, et al. Arch Intern Med. 1998;158(11):1213-1220. 14. Dempsey OJ, et al

32、. J Allergy Clin Immunol. 2002;109(1):68-74. 16. Ilowite J, et al. Ann Allergy Asthma Immunol. 2004;92(6):641-648.主要终点结果：11. 与安慰剂相比，孟鲁司特显著改善清晨FEV1（P0.001）。12. 与安慰剂相比，孟鲁司特显著改善FEV1（P0.001）和日间哮喘症状（P0.001）。15. 孟鲁司特组、倍氯米松组和安慰剂组的哮喘控制天数百分比分别为41.4%、41.1%和26.8%，孟鲁司特组与倍氯米松组没有显著差异（P=0.929），均高于安慰剂组（均为P0.001）。16

33、. 治疗期间孟鲁司特组80%和沙美特罗组83.3%的患者没有出现哮喘急性发作，两组比较的相对风险为1.20，达到非劣效标准。研究设计：a. 一项多中心、随机、双盲研究，在6-14岁的哮喘儿童中探讨孟鲁司特的疗效。研究共纳入336名6-14岁的哮喘儿童，在2周安慰剂导入期后，随机接受孟鲁司特5mg qd（n=201）或安慰剂（n=135）治疗8周。研究期间，孟鲁司特组39%和安慰剂组33%的儿童同时使用ICS。主要终点为清晨第一秒用力呼气量（FEV1）较基线的变化。b. 一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的平行分组研究，在15岁及以上哮喘患者中探讨孟鲁司特的疗效。研究共纳入681名慢性哮喘患者，

34、在2周单盲、安慰剂导入期后，随机接受孟鲁司特10mg qd（n=408）或安慰剂（n=273）治疗12周，最后在3周双盲洗脱期时，部分接受孟鲁司特的患者以盲法的方式转为安慰剂治疗。研究期间，23%的患者同时使用ICS。主要终点为第一秒用力呼气量（FEV1）和日间哮喘症状。c. 一项随机、双盲、交叉研究，在轻度哮喘患者中，评估孟鲁司特对呼出气一氧化氮和呼出气冷凝液中过氧化氢、半胱氨酰白三烯的作用。研究共纳入20名18-65岁的轻度哮喘患者，在1周导入期后，随机接受孟鲁司特10mg qd或安慰剂治疗2周，在1周洗脱期后，交换治疗方案治疗2周，最后进入1周洗脱期。研究终点包括呼出气一氧化氮水平、呼出

35、气冷凝液中过氧化氢、半胱氨酰白三烯水平。d. 一项随机、单盲、安慰剂对照的交叉研究，在轻度持续性哮喘患者中，比较白三烯受体拮抗剂与吸入性糖皮质激素的临床疗效和抗炎效果。研究共纳入21名18-65岁的轻度持续性哮喘患者，在1-2周安慰剂导入期后，随机接受氢氟烷曲安奈德450g qd或孟鲁司特10mg qd治疗4周，在洗脱期后，交换治疗方案治疗4周。主要终点为乙酰甲胆碱PD20，即乙酰甲胆碱激发试验以第一秒用力呼气量（FEV1）降低20%时所吸入的乙酰甲胆碱的剂量来评价气道高反应性。e. 一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的平行分组研究，比较白三烯受体拮抗剂和吸入性糖皮质激素的疗效。研究共纳入78

36、2名哮喘患者，在2周单盲、安慰剂导入期后，随机接受孟鲁司特10mg qd（n=339）、倍氯米松200g bid（n=332）或安慰剂（n=111）治疗6周。主要终点为治疗期间哮喘控制天数的百分比。f. 一项多中心、随机、双盲、双模拟研究，比较孟鲁司特联合氟替卡松与沙美特罗联合氟替卡松的疗效。研究共纳入1473名14-73岁的中-重度持续性哮喘患者，在4周氟替卡松导入期后，随机加用沙美特罗84g/d（n=730）或孟鲁司特10mg qd（n=743）治疗48周。主要终点为治疗期间出现哮喘急性发作的患者百分比，哮喘急性发作定义为哮喘症状加重或恶化，而需要就诊、急诊、住院或使用激素（口服、静注或肌

37、注）。第35页，共66页。长期治疗特殊表型孟鲁司特临床研究解析预干预治疗药物安全性第36页，共66页。日间哮喘症状夜间哮喘症状孟鲁司特显著改善5-14岁轻度持续性哮喘患儿日夜间哮喘症状一项为期12周的随机、双盲、安慰剂对照研究显示17：17. 董文芳等. 中国循征儿科杂志 2011,6(4):245-249.*与基线相比，P0.05；与安慰剂相比，P0.05基线时（0周）患者数分别为孟鲁司特组n=89、安慰剂组n=42。日间症状评分包括咳嗽、喘息、呼吸困难和活动受限，各个症状从轻至重分为0-5分6个等级。夜间症状评分包括咳嗽、夜间觉醒次数，症状从轻至重分为0-4分5个等级。研究设计：一项随机、

38、双盲、安慰剂对照研究，共纳入131名5-14岁轻度持续性哮喘患儿，研究旨在评估孟鲁司特单药治疗的疗效和安全性。2周安慰剂洗脱期后，患者随机接受安慰剂（n=42）或孟鲁司特5mg qd（n=89）治疗12周。研究者记录患儿日间和夜间哮喘症状评分、PEF、每周短效2受体激动剂的使用频率、因哮喘急性加重而需计划外急诊或住院的次数以及不良反应。第37页，共66页。FEV1FEF 25%-75%孟鲁司特显著改善5-14岁轻度持续性哮喘患儿肺功能P0.05P0.05n=77n=35n=89n=42n=77n=35n=89n=42FEV1 = 第1秒用力呼气量；FEF 25%-75% = 用力呼气流量（FE

39、F）占用力肺活量的25%-75%研究设计：一项随机、双盲、安慰剂对照研究，共纳入131名5-14岁轻度持续性哮喘患儿，研究旨在评估孟鲁司特单药治疗的疗效和安全性。2周安慰剂洗脱期后，患者随机接受安慰剂（n=42）或孟鲁司特5mg qd（n=89）治疗12周。研究者记录患儿日间和夜间哮喘症状评分、PEF、每周短效2受体激动剂的使用频率、因哮喘急性加重而需计划外急诊或住院的次数以及不良反应。一项为期12周的随机、双盲、安慰剂对照研究显示17：17. 董文芳等. 中国循征儿科杂志 2011,6(4):245-249.第38页，共66页。孟鲁司特治疗6-14岁轻度持续性哮喘患儿增加无急救天数不亚于氟替

40、卡松平均差异为-2.8% (95% CI: -4.7%, -0.9%)增加无急救天数：孟鲁司特不亚于氟替卡松18. Garcia Garcia ML, et al. Pediatrics. 2005;116(2):360-368.一项为期12个月的随机、双盲的非劣效性研究显示18：研究设计：MOSAIC研究是一项多中心、随机、双盲、双模拟、平行分组的非劣效性研究，在6-14岁轻度持续性哮喘患儿中，通过哮喘无急救天数来比较口服孟鲁司特与吸入氟替卡松控制哮喘的疗效。研究共纳入994名6-14岁的轻度持续性哮喘患儿，在4周单盲、安慰剂导入期后，患者随机接受孟鲁司特5mg qd（若患者年龄满15周岁，

41、给予10mg qd，n=495）或吸入氟替卡松100g bid（n=499）治疗12个月。主要终点为1年中哮喘无急救天数比例。第39页，共66页。18. Garcia Garcia ML, et al. Pediatrics. 2005;116(2):360-368.孟鲁司特治疗6-14岁轻度持续性哮喘患儿FEV1改善不亚于氟替卡松P=0.232一项为期12个月的随机、双盲的非劣效性研究显示18：主要终点结果：孟鲁司特组1年中哮喘无急救天数比例为84.0%，较基线增加22.4% (95% CI: 20.9% - 23.9%)，氟替卡松组为86.7%，较基线增加25.2% (95% CI: 23

42、.7% - 26.7%)。最小二乘（LS）平均差异为-2.8% (95% CI: -4.7% - -0.9%)，这个差异小于每月1天，同时95% CI的下限高于-7%，证实孟鲁司特增加哮喘无急救天数不亚于吸入氟替卡松。研究设计：MOSAIC研究是一项多中心、随机、双盲、双模拟、平行分组的非劣效性研究，在6-14岁轻度持续性哮喘患儿中，通过哮喘无急救天数来比较口服孟鲁司特与吸入氟替卡松控制哮喘的疗效。研究共纳入994名6-14岁的轻度持续性哮喘患儿，在4周单盲、安慰剂导入期后，患者随机接受孟鲁司特5mg qd（若患者年龄满15周岁，给予10mg qd，n=495）或吸入氟替卡松100g bid（

43、n=499）治疗12个月。主要终点为1年中哮喘无急救天数比例。第40页，共66页。孟鲁司特治疗2-8岁轻度持续性哮喘患儿与雾化吸入布地奈德的52周疗效相当19. Szefler SJ, et al. J Allergy Clin Immunol. 2007;120(5):1043-1050.P=NS一项为期52周的随机、对照的开放性研究显示19：主要终点结果：52周内孟鲁司特组和布地奈德组患者首次额外用药的时间没有显著性差异（P=0.285）。研究设计：一项多中心、随机、对照的开放性研究，共纳入395名2-8岁的轻度持续性哮喘或反复性喘息患儿，随机雾化吸入布地奈德0.5mg qd（n=197）

44、或口服孟鲁司特4mg或5mg qd（n=198）治疗52周。轻度哮喘急性发作时，患者每日加用1次布地奈德0.5mg雾化吸入治疗，持续14天，重度发作时，患者接受口服激素治疗，持续3-10天。主要疗效终点为52周内因哮喘急性发作而首次额外用药的时间。次要终点包括12周和26周内首次额外用药的时间，12周、26周和52周内第一次哮喘发作（轻度和重度）的时间，52周内哮喘发作，日记参数（例如呼气峰流速），患者报告的结果和医生、护士的评估。第41页，共66页。孟鲁司特单药或联合ICS治疗12周后，超过70%的患儿达到哮喘控制20. Brub D, et al. Allergy Asthma Clin

45、Immunol. 2014;10(1):21.一项为期12周的开放性、观察性、前瞻性研究显示20：研究设计：一项多中心、开放性、观察性、前瞻性研究，在2-14岁未控制或ICS治疗后仍未控制的哮喘患儿中，评估孟鲁司特单药或联合ICS的有效性。研究共纳入328名哮喘患儿，其中76名患儿接受孟鲁司特4mg（n=34）或5mg（n=42）单药治疗12周，252名患儿接受ICS联合孟鲁司特4mg（n=112）或5mg（n=140）治疗12周。主要终点为达到哮喘控制的患者比例，哮喘控制定义为哮喘控制问卷（ACQ）评分0.75。第42页，共66页。孟鲁司特单药或联合ICS治疗均显著降低ACQ评分P0.001

46、P0.001P0.4P=0.09P=0.022P0.4P=0.01P=0.001P0.4P=0.003P=0.003P0.4P=0.01P=0.003在所有症状*上，孟鲁司特与安慰剂有显著差异 ，与布地奈德混悬液无显著差异在喘息症状上，孟鲁司特与安慰剂有显著差异 ，布地奈德混悬液与安慰剂无显著差异第53页，共66页。孟鲁司特预干预研究小结22. Robertson CF, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2007;175(4):323-329.23. Bacharier LB, et al. J Allergy Clin Immunol. 2008;122(

47、6):1127-1135.PRE-EMPT study22患者类型：间歇性哮喘预干预方案：孟鲁司特4mg或5mg qd安慰剂治疗时长：7-20天主要终点结果：孟鲁司特有效减少哮喘非计划急性医疗资源利用率达28.5%症状改善情况：孟鲁司特可显著改善哮喘症状(P=0.049)AIMS study23患者类型：中-重度间歇性喘息预干预方案：孟鲁司特4mg qd布地奈德混悬液1.0mg bid安慰剂治疗时长：7天主要终点结果：三个治疗组12个月内无症状发作的天数无显著差异 (P=0.66)孟鲁司特与布地奈德混悬液没症状改善情况：有显著性差异 (P0.4)孟鲁司特较安慰剂显著改善喘息 (P=0.022)

48、；布地奈德混悬液与安慰剂无显著差异 (P=0.09)注：三个治疗组医疗资源利用无显著差异 (P=0.98)注：不同的临床研究不可做直接比较。第54页，共66页。长期治疗特殊表型孟鲁司特临床研究解析预干预治疗药物安全性第55页，共66页。 减少哮喘急性发作 减少ICS使用孟鲁司特显著减少2-5岁哮喘患儿由上呼吸道感染诱发的哮喘急性发作和ICS使用24. Bisgaard H, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2005;171(4):315-322.一项为期12个月的随机、双盲研究显示24：研究设计：PREVIA研究是一项多中心、随机、双盲的平行分组研究，在2-

49、5岁有间歇性哮喘症状史的患儿中，探讨孟鲁司特预防病毒诱发性哮喘急性发作的疗效。研究共纳入549名2-5岁主要由上呼吸道感染引起症状的间歇性哮喘患儿，2周单盲、安慰剂导入期后，随机接受孟鲁司特4mg或5mg qd（n=278）或安慰剂（n=271）治疗12个月。主要终点为哮喘急性发作的次数（哮喘急性发作定义为任意连续3天出现日间症状，以及每天使用至少2次受体激动剂、至少1天口服/吸入糖皮质激素急救或因哮喘而住院）。-40%ICS使用次数/年孟鲁司特 (n=265) vs. 安慰剂 (n=257)0.66 vs. 1.10P=0.027-32%哮喘急性发作次数/年孟鲁司特 (n=265) vs.

50、安慰剂 (n=257)1.60 vs. 2.34P0.001第56页，共66页。孟鲁司特提供可持续全年的有效保护在持续12个月的研究期间，校正季节影响后，孟鲁司特较安慰剂显著降低哮喘急性发作的风险 (P=0.017)冬春夏秋冬哮喘急性发作的患者比例 (%)安慰剂 (n=257)孟鲁司特4或5mg qd (n=265)P=0.017121086420月份 (按北半球标准)Adapted from Bisgaard H, et al (2005)研究设计：PREVIA研究是一项多中心、随机、双盲的平行分组研究，在2-5岁有间歇性哮喘症状史的患儿中，探讨孟鲁司特预防病毒诱发性哮喘急性发作的疗效。研究

51、共纳入549名2-5岁主要由上呼吸道感染引起症状的间歇性哮喘患儿，2周单盲、安慰剂导入期后，随机接受孟鲁司特4mg或5mg qd（n=278）或安慰剂（n=271）治疗12个月。主要终点为哮喘急性发作的次数（哮喘急性发作定义为任意连续3天出现日间症状，以及每天使用至少2次受体激动剂、至少1天口服/吸入糖皮质激素急救或因哮喘而住院）。24. Bisgaard H, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2005;171(4):315-322.一项为期12个月的随机、双盲研究显示24：第57页，共66页。孟鲁司特与ICS和ICS+LABA相比更有效减少哮喘患儿运动后的

52、FEV1下降ICS=吸入性糖皮质激素 (inhaled corticosteroids)LABA=长效2受体激动剂 (long-acting 2 agonists)25. Stelmach I, et al. J Allergy Clin Immunol. 2008;121(2);383-389.FEV1最大下降百分比的治疗前后变化的组间差异：P=0.9：孟鲁司特 vs. 孟鲁司特+布地奈德P=0.003：孟鲁司特 vs. 布地奈德P0.001：孟鲁司特 vs. 布地奈德+福莫特罗P=0.002：孟鲁司特+布地奈德 vs. 布地奈德P0.001：孟鲁司特+布地奈德 vs. 布地奈德+福莫特罗P

53、=0.71：布地奈德 vs. 布地奈德+福莫特罗P0.001：各治疗组 vs. 安慰剂组一项为期8周的随机、双盲、安慰剂对照研究显示25：治疗前，各组患儿运动后的FEV1最大下降百分比相近（P=0.43）。研究设计：一项随机、双盲、安慰剂对照研究，旨在比较不同的儿童哮喘治疗方案预防运动诱发支气管收缩的能力。研究为期8周，共纳入100例6-18岁的特应性哮喘患儿，前4周仅按需使用沙丁胺醇缓解症状，然后随机接受布地奈德100g bid（n=20）、布地奈德100g bid+福莫特罗4.5g bid（n=20）、布地奈德100g bid+孟鲁司特5mg或10mg qd（n=20）、孟鲁司特5mg或1

54、0mg qd（n=20）或安慰剂（n=20）治疗4周，并于治疗前和治疗后进行运动激发试验。研究终点包括第1秒用力呼气量（FEV1）和运动诱发支气管痉挛的程度。第58页，共66页。长期治疗特殊表型孟鲁司特临床研究解析预干预治疗药物安全性第59页，共66页。孟鲁司特不影响儿童生长速率P18个月75%服药时间12个月69%服药时间9个月一项针对孟鲁司特在随机对照研究和开放性研究中的安全性和耐受性综述显示27：研究设计：一项综述，旨在总结孟鲁司特在双盲、安慰剂对照研究（包括已发表的和尚未公开发表的研究）和阳性对照的开放性研究中的安全性和耐受性。这项综述共纳入2751名6月龄-14岁的持续性哮喘、上呼吸

55、道感染诱发的间歇性哮喘或过敏性鼻炎患儿，包括1995年至2004年之间的5项短期、2项长期的多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究和3项开放性扩展研究。5项短期研究中1152名患者应用孟鲁司特，647名应用安慰剂，33名应用常规治疗，研究时长不超过12周；2项长期研究中398名应用孟鲁司特，392名应用安慰剂，119名应用常规治疗，研究时长不超过1年；3项开放性研究中729名应用孟鲁司特，227名应用常规治疗，研究时长不超过2.8年。第61页，共66页。开放性研究显示孟鲁司特耐受性良好a根据孟鲁司特组患儿最常报告的5种不良事件进行排序。b组间差异11.3% (95% CI: 3.62%, 18.1

56、2%)。c报告1次不良事件的患者数 (%)。d组间差异-17.4% (95% CI: -35.1%, -3.5%)。e组间差异-8.7% (95% CI: -23.6%, -2.0%)。f组间差异-5.6% (95% CI: -19.5% - -0.3%)。g组间差异-8.3% (95% CI: -16.29%, -0.97%)。h组间差异-5.2% (95% CI: -11.01%, -0.64%)。27. Bisgaard H, et al. Pediatr Pulmonol. 2009;44(6):568-579.一项针对孟鲁司特在随机对照研究和开放性研究中的安全性和耐受性综述显示27：

57、长期开放性研究中6月龄-14岁患儿的常见不良事件a6-24月龄持续性哮喘患儿（1.2年）患儿数 (%)2-5岁持续性哮喘患儿（2.8年）患儿数 (%)6-14岁持续性哮喘患儿（2.8年）患儿数 (%)不良事件孟鲁司特组(N=158)常规治疗组(N=32)不良事件孟鲁司特组(N=364)常规治疗组(N=157)不良事件孟鲁司特组(N=207)ICS组(N=38)上呼吸道感染82 (51.9)15 (46.9)哮喘发作218 (59.9)97 (61.8)上呼吸道感染125 (60.4)20 (52.6)哮喘发作78 (49.4)18 (56.2)上呼吸道感染192 (52.7)81 (51.6)哮喘发作91 (44.0)16 (42.1)咽炎58 (36.7)14 (43.8)发热164 (45.1)60 (38.2)头痛74 (35.7)10 (26.3)中耳