(优选)抗充血性心力衰竭药课件

1、（优选）抗充血性心力衰竭药第1页，共39页。CHF血流动力学心功 心排空 V淤血 (体/肺循环)肾血 钠水 血容量 V压 RAAS交感活性 迷走活性 血管收缩 HR 心负荷 室壁张力 耗氧 CO 强心苷CO 第2页，共39页。 心功障碍 （ 收缩功能，舒张功能） 输出量 血管收缩 神经激素 心肌1受体 （RAA，CA）阻抗 心收缩力顺应性 水钠潴留 顺应性后负荷 血容量 心肌肥大、重构 血管肥厚、重构 静脉淤血 回心血量前负荷 第3页，共39页。病因收缩物质心肌肥大结构破坏能量生成利用能量代谢障碍钙转运异常钙内流钙动员钙结合障碍心肌收缩性减弱钙复位延缓横桥解离舒张负荷心室舒张心室内外因素心室顺

2、应性心室舒张顺应性异常心力衰竭第4页，共39页。治疗CHF药物的分类一、正性肌力药物1、强心苷类：2、非强心苷类：1）儿茶酚胺类：多巴胺 多巴酚丁胺 2）磷酸二酯酶抑制药：米力农 氨力农二、减负荷药1、利尿药：氢氯噻嗪、呋塞米等2、血管扩张药 ：肼屈嗪、硝 酸甘油、硝普钠 哌唑嗪第5页，共39页。三、 RAAS抑制药：1、血管紧张素转化酶抑制药 卡托普利等2、血管紧张素（AT1）受体拮抗药：氯沙坦3、醛固酮拮抗药：螺内酯四、受体阻断药 ：美托洛尔、卡维洛尔等。五、钙拮抗药： 氨氯地平等第6页，共39页。 强心苷类 强心苷（cardiac glycopsides）是一类具有强心作用的苷类化合物。

3、常用的有地高辛（digoxin），其他尚有洋地黄毒苷、毛花苷丙和毒毛花苷K，临床用于治疗心力衰竭和某些心律失常。【体内过程】1、洋地黄毒苷脂溶性高、吸收好，T1/2达57天，属长效制剂，大多经肝代谢后经肾排出，小部分具肝肠循环。2、中效制剂地高辛口服生物利用度个体差异大，临床应注意调整剂量，T1/23336小时，大部分经肾排泄。3、短效制剂毛花苷丙和毒毛花苷K口服吸收少，需静脉给药。第7页，共39页。第8页，共39页。【药理作用及机制】一、对心脏的作用1、正性肌力作用：强心苷对心脏具有高度选择性，能显著增加衰竭心脏的收缩力，增加心输出量，解除心衰的症状。特点：加快心肌纤维缩短速度，使心肌收缩敏

4、捷，舒张期相对延长。 加强衰竭心肌收缩力的同时，不增加心肌耗氧量，甚至使耗氧量降低。 降低舒张期压力与容积，增加心输出量第9页，共39页。强心苷的作用机制NKANCEAP2K+3Na+K+iNa+iCa2+iNa+iCa2+iNAK=Na+-K+-ATP酶AP=动作电位NCE=钠钙双向交换第10页，共39页。第11页，共39页。强心苷作用机制抑制Na+-K+-ATP酶 正性肌力作用：酶活性部分抑制（约20） Na Na-Ca2+交换 内Ca2+（ Ca2+内流、释放) 中毒机制：酶活性抑制 30% 中毒 （心律失常） 细胞内失K+ 最大复极电位 细胞内Ca2+堆积 后除极与触发活动 （治疗量）

5、（过量）接近阈电位 自律性 0相除极速度、幅度 传导抑制第12页，共39页。 机制：强心苷与心肌细胞膜上的受体Na-K-ATP酶结合并抑制其活性，导致钠泵失灵，使细胞内Ca2增加。治疗量强心苷抑制Na-K-ATP酶，使细胞内Na量增加，而K减少，胞内Na增多后通过Na- Ca2双向交换机制使Na内流 Ca2外流，或使Ca2 内流 Na外流 ，最终使细胞内Na Ca2 ，肌浆网摄取Ca2增加， “以钙释钙”。2、减慢心率作用（负性频率，negative chronotropic action） 强心苷心输出量 反射性兴奋迷走神经 增加心肌对迷走神经敏感性 （阿托品对抗） 心率第13页，共39页。

6、3、对传导组织和心肌电生理特性的影响 强心苷兴奋迷走神经 心房细胞 K 外流 心肌细胞静息电位 0相除极速率 心房传导加快 复极加速 APD ERP窦房结细胞 K 外流治疗房扑时转为房颤的基础窦房结自律性房室传导 房室结细胞浦肯野细胞抑制Na-K-ATP酶 K最大舒张电位 自律性为强心苷中毒时室性心动过速或室颤的基础第14页，共39页。对心肌电生理的作用 电生理特性 窦房结 心房 房室结 浦肯野纤维 自律性 降低 增高 传导性 减慢 有效不应期 缩短 缩短第15页，共39页。对心电图的影响 治疗量：T波压低，双相，倒置 ST-T波呈鱼钩状 P-R间期延长（房室传导减慢） Q-T间期缩短（复极加

7、快，浦肯 野纤维、心室肌APD缩短） P-P间期延长（心率 ） 中毒量：各种心律失常第16页，共39页。（二）对神经和内分泌的作用中毒剂量的强心苷可兴奋延髓极后区催吐化学感受区而引起呕吐；可兴奋交感神经中枢，引起快速性心律失常。其减慢心率和抑制房室传导与兴奋脑干副交感神经中枢有关能降低CHF患者血浆肾素活性，对过度激活RAAS系统产生抑制作用。（三）利尿作用强心苷对心功能不全着有明显利尿作用。改善心功能肾血流量及肾小球滤过抑制肾小管Na-K-ATP酶 Na重吸收第17页，共39页。对肾脏的作用 强心苷 CO 肾血流量 Na+-K+-ATP酶 （肾小管细胞） Na+重吸收 利尿 抑制RAAS活性

8、 对血管的作用 正常人收缩血管，外周阻力增加，局部血流减少， 心衰病人强心苷抑制交感神经，外阻降低，局部 血流增加第18页，共39页。（四）对血管的作用强心苷能直接收缩血管平滑肌，使外周阻力上升，此作用与交感神经系统及心排血量的变化无关。但CHF患者用药后，因交感活性降低，故外周阻力下降，心排血量及组织灌流增加，动脉压不变或略升。【临床应用】治疗慢性心功能不全：对多种CHF均有疗效对伴有心房纤颤或心室率快者疗效最佳。对瓣膜病、风湿性心脏病（高度二尖瓣狭窄除外）、冠状动脉粥样硬化性心脏病和高血压性心脏病所致CHF疗效较好。对有机械性阻塞和有能量代谢障碍CHF及肺源性心脏病、活动性心肌炎或严重心肌

9、损伤疗效较差。第19页，共39页。治疗某些心律失常心房纤颤：心房纤颤的主要危害是心房过多冲动下传心室，引起心室率过快，导致循环障碍。 强心苷通过兴奋迷走神经或对房室结的直接作用减慢房室传导，减慢心室率，增加心排血量。但对多数患者并不能终止心房纤颤。 心房扑动：强心苷是治疗心房扑动最常用的药物心房扑动的冲动较强而规则，更易于传入心室，故心室率快且难控制。强心苷可不均一缩短心房的ERP，使扑动变为颤动。心房扑动：缩短心房肌ERP，房扑 房颤 心室率 阵发性室上性心动过速：强心苷通过兴奋迷走神经，降低心房的兴奋性而治疗阵发性室上性心动过速。第20页，共39页。【不良反应及防治】 强心苷的安全范围小，

10、且生物利用度及对强心苷敏感性的个体差异大，故易发生毒性反应。心脏反应：为强心苷最严重、最危险的不良反应常见表现1、快速性心律失常：最多见及最早见的是室性早搏。机制：抑制Na-K-ATP酶2、房室传导阻滞：机制：兴奋迷走神经；抑制Na-K-ATP酶3、窦性心动过缓机制：兴奋迷走神经，抑制窦房结第21页，共39页。 胞内Ca 2+ 后除极触发活动 胞内K+ 最大舒张电位 自律性 、 传导 心律失常 强心苷 抑制Na+-K+-ATP酶 第22页，共39页。防治措施1、氯化钾是治疗强心苷中毒所引起的快速性心律失常的有效药物。钾离子能与强心苷竞争心肌细胞膜上Na-K-ATP酶，减少强心苷与酶的结合，从而

11、减轻或阻止毒性的发生和发展。但钾离子与酶的结合比强心苷与酶的结合疏松，故钾离子只能阻止强心苷继续与心肌细胞的结合而不能将已与心肌细胞结合的强心苷置换出来，因此防止低血钾比治疗更重要。对并发心动过缓、传导阻滞的中毒禁用氯化钾，可使用阿托品治疗。2、对心律失常严重者应使用苯妥因钠。利多卡因可用于室性心动过速和室颤。另外，近年也有人主张用钙拮抗药治疗。3、国外应用地高辛抗体Fab片段治疗严重地高辛中毒，每80mgFab可拮抗1mg地高辛。第23页，共39页。胃肠道反应：是最常见的早期中毒症状表现：厌食、恶心、呕吐及腹泻等剧烈呕吐可致失钾而加重强心苷中毒。中枢神经系统反应表现：眩晕、头疼、失眠谵妄及视

12、觉障碍 为中毒的先兆，可作为停药的指征。【给药方法】1、全效量后再用维持量为强心苷经典的给药方法，此法显效快，但易致强心苷中毒，临床已少用。2、每日维持量法 对病情不急CHF，目前倾向小剂量维持疗法，可减少中毒发生率。如地高辛每日0.25（0.1250.375），67日达稳定有效的血药浓度。第24页，共39页。 全效量法（洋地黄量、负荷量，即有 效控制症状的足够剂量） 适用于急、重症（少用，中毒率达20） 每日维持量给药方法 地高辛 全效量0.25mg tid2 维持量 0.25mg /天 每日维持量 0.25mg /天，67天达稳态浓度给药方法第25页，共39页。【药物相互作用】奎尼丁、胺碘

13、酮、钙拮抗药等能使地高辛血药浓度提高，合用时应减量。苯妥因钠能增加地高辛的清除而降低地高辛血药浓度。拟肾上腺素药可提高心肌自律性，使心肌对强心苷的敏感性增高，而导致强心苷中毒。排钾利尿药可致低血钾而加重强心苷中毒。第26页，共39页。血管紧张素转化酶抑制药 及血管紧张素受体拮抗药 一、血管紧张素转化酶抑制药（ACEI) 卡托普利（captopril） 依那普利（enalapril） 西拉普利（cilazapril） 贝拉普利（benazapril） 雷米普利（ramipril）第27页，共39页。血管紧张素原 肾素 Ang 缓激肽 PGI2、NO ACE Ang 失活肽 舒血管 抗生长增殖 收

14、缩血管 促NE释放 促醛固酮分泌 促ET-1分泌 促细胞增殖ACE抑制剂第28页，共39页。1、治疗CHF的作用机制 ACE抑制药 抑制循环与局部组织ACE Ang 缓激肽 扩张血管，降低前后负荷，CO 扩张冠脉，增加冠脉供血，保护心肌，增加运动耐量 肾血管阻力，肾血流量，肾小球滤过， 尿量 减少醛固酮释放，减轻水钠潴留 减少NA释放和ET-1分泌，保护心脏 抑制心肌和血管的肥厚、增生，阻止或逆转重构肥厚第29页，共39页。2、临床应用广泛用于治疗CHF 改善血流动力学，改善左心室功能 提高运动耐力，逆转心肌重构肥厚 改善生活质量，降低死亡率 为治疗CHF的基础药物，与利尿药、 地高辛合用 第

15、30页，共39页。利尿药中效能：噻嗪类（氢氯噻嗪、氯酞酮、吲达帕胺等） 高效能：呋塞米、托拉塞米等 低效能：螺内酯、阿米洛利第31页，共39页。一、药理作用 水钠排泄 血容量 前负荷 利尿药 钠排泄 胞内Ca2+ 外围阻力 后负荷 改善心功能， CO，缓解淤血症状第32页，共39页。二、临床应用 轻度CHF单用噻嗪类 中度CHF袢利尿药或噻嗪类和 留钾利尿药合用 重度CHF、慢性CHF的急性发作、 急性肺水肿呋塞米第33页，共39页。受体阻断药 美托洛尔（metoprolol） 比素洛尔（bisoprolol） 卡维洛尔（carvedilol ） CHF 交感神经活性增高 心肌耗氧量，损伤心肌

16、 RAAS活性 受体下调（ 肌浆网摄入Ca 2+，加剧 CHF舒张功能障碍）第34页，共39页。一、药理作用及机制 1、阻断受体，阻断儿茶酚胺的心脏毒性 2、上调受体恢复对儿茶酚胺的敏感性，促进 心肌舒缩功能的协调性 3、抑RAAS和精氨酸加压素的作用，扩张血管，减轻 水钠潴留，降低心脏前后负荷，减少心肌耗氧量 4、减慢心率，延长左室充盈时间，增加心肌血流灌注 5、抗心率失常作用，降低CHF猝死的发生率 6、卡维洛尔阻断受体，降低后负荷。第35页，共39页。二、临床应用 负性肌力作用可能使CHF恶化（1975年前禁用） 用途： 1.扩张型心肌病的CHF 2.伴有高血压、心律失常、冠心病、心梗等 3.常规治疗无效者第36页，共39页。应用注意 1.小剂量（大剂量可加重心衰） 2.疗效发挥需23月 3.合用其他抗CHF