齐拉西酮的药理机制和临床实践培训教学课件

1、第二代第一代50s 60s 70s 80s 90s 00 05齐拉西酮：精神分裂症治疗的新型药物氯丙嗪硫利达嗪三氟拉嗪氟奋乃静奋乃静氟哌啶醇洛沙平阿立哌唑喹硫平奥氮平利培酮氯氮平EPS和TD发生率高对核心阴性症状作用微小不能改善认知功能患者依从性不好奚巍.中国全科医学,2003 Aug;6(8):669-670.2003年中国精神分裂症防治指南.第一代第二代EPS和TD发生率较低对核心阴性症状作用较好改善认知功能患者依从性好但导致体重增加和代谢异常成为一个新的问题齐拉西酮TD: 迟发性运动障碍非典型抗精神病药物的药理学特点喹硫平M15-HT2AD25-HT2C5-HT1A1H1利培酮D215-

2、HT2A5-HT2CH1奥氮平M1H15-HT2C5-HT2AD21卓乐定D25-HT1D5-HT2C5-HT1A5-HT2A1H1氯氮平5-HT2CM15-HT2AH11D2Zorn SH, et al. In: Palomo T, et al, eds. Interactive Monoaminergic Brain Disorders. 1999:377-393.Schmidt AW, et al. Eur J Pharmacol. 2001;425:197-201. 药效动力学-机制 对M1-胆碱受体亲和力可忽略 对5-HT和NE再摄取有中度亲和力色块大小反应的是药物自身对不同受体亲和

3、力的相对大小，不能相互间比较Stahl SM, et al. The Psychopharmacology of Ziprasidone: Receptor-Binding Properties and Real-World Psychiatric Practice. J Clin Psychiatry; 2003: 64suppl 19:612非典型抗精神病药物的受体亲和力特点利培酮奥氮平奎硫平卓乐定阿立哌唑d: Data shown in black bars are from reference 5 (methods not stated), and data shown in gray

4、 bars are from Shapiro et al.6 (cloned human cDNA).卓乐定对5-HT2A和5-HT2C受体有较高亲和性对5-HT1A和5-HT1D受体亲和性和对D2受体亲和性相似是唯一对NE和5-HT转运体同时具有中度亲和性的药物与齐拉西酮(卓乐定)疗效相关的受体作用-1药效动力学药效动力学-疗效Schmidt AW,et al. Ziprasidone: a novel antipsychotic agent with a unique human receptor binding profile. European Journal of Pharmacol

5、ogy. 425(2001):197-2015-HT2A受体5-HT2C受体5-HT1A受体5-HT1D受体纵坐标为1代表与D2受体亲和力大小一样齐 利 奥 奎 氯 氟哌D2受体拮抗5-HT2A受体拮抗5-HT2C受体拮抗5-HT1A受体激动5-HT1D受体拮抗高5-HT2A/ D2受体阻断比值:有效控制阳性/阴性症状,减少运动障碍高5-HT1A/ D2受体亲和比值：改善认知与情绪，抗焦虑独特的5-HT1D拮抗作用：抗抑郁作用齐拉西酮与齐拉西酮(卓乐定)疗效相关的受体作用-25-HT转运体再摄取抑制NE转运体再摄取抑制药效动力学药效动力学-疗效Schmidt AW,et al. Ziprasi

6、done: a novel antipsychotic agent with a unique human receptor binding profile. European Journal of Pharmacology. 425(2001):197-2015-HT转运体再摄取NE转运体再摄取阿 丙 齐 利 奥 奎 氯 氟哌AMI=阿米替林，IMI=丙咪嗪是唯一同时对NE和5-HT转运体再摄取抑制都具有作用的二代抗精分药，强度与阿米替林、丙咪嗪相当：抗抑郁作用齐拉西酮与齐拉西酮(卓乐定)不良反应相关的受体作用1肾上腺素受体拮抗组胺H1受体拮抗M1胆碱能受体拮抗药效动力学药效动力学-不良反应

7、Schmidt AW,et al. Ziprasidone: a novel antipsychotic agent with a unique human receptor binding profile. European Journal of Pharmacology. 425(2001):197-2011肾上腺素受体组胺H1受体M1胆碱能受体齐 利 奥 奎 氯 氟哌对1拮抗作用小，无H1及M1受体作用：较少产生体位性低血压和镇静，较少引起胃肠道功能失调，更少影响体重等齐拉西酮内 容药效动力学齐拉西酮: 独特的受体作用机制5-HT2A5-HT2C5-HT1D5-HT1AD25-HT2A

8、强效拮抗D2 强效拮抗5-HT2C 强效拮抗5-HT1D 强效拮抗a1 中等程度拮抗5-HT1A 强效激动H1 中等程度拮抗In vitro findings may not correlate with clinical results.Zorn SH et al. Interactive Monoaminergic Brain Disorders. 1999;377-393.对M1- 胆碱能受体的亲和力可以忽略，对认知功能影响小对5- HT 和 NE 再摄取有中等程度抑制，可能与抗抑郁作用有关药理学研究可能与抗抑郁作用有关可能与抗精神病作用和改善认知功能有关可能与抗抑郁、抗焦虑和改善认知功

9、能有关与控制阳性症状有关可能与抗精神病作用, 减少EPS有关(与单纯D2 受体拮抗相比)精神分裂症的多巴胺假说文献： Kandel et al., eds. Principles of Neural Science. Norwalk, CT: Appleton & Lange; 1991:854.缺乏活性:阴性症状和认知损伤过度活性:阳性症状结节漏斗通路中脑皮层通路中脑边缘体通路黑质纹状体通路脑内的多巴胺能通路药效动力学药效动力学-疗效药物对D2受体占有率决定疗效和EPS1. Farde J Clin Psychopharmacol 1995, 15:195-235 2.Norstrome B

10、io Psychiatry 1993, 33: 227-235 传统抗精神病药物治疗窗：D2受体占有率 6080 药效动力学药效动力学-疗效给药12小时后卓乐定血浆浓度与D2受体结合百分比非典型抗精神病药发挥临床有效作用时，D2 受体结合率大约为60%-80%D2 受体结合率为60% 时，口服卓乐定的剂量是 120 mg/天抗精神病效用D2 受体结合率百分比%卓乐定血浆浓度(ng/mL)5-HT2 受体D2 受体60% D2 受体结合率=120 mg/天Adapted from Mamo D et al. Am J Psychiatry 2004;161:818-825.药效动力学-疗效12E

11、ffect size (效应大小, Cohens d 统计) =（卓乐定疗效-安慰剂疗效）/ 合并样本标准差。 效应大小用来评估和样本大小无关的治疗效果的程度BPRS=Brief Psychiatric Rating Scale.*P0.01, *P0.001Nemeroff CB et al. CNS Spectrums 2005;10(suppl 17):1-19.卓乐定对急性期精神分裂症患者120-160mg/d有更好的疗效Effect size (效应大小)*P=0.036N=335N=220BPRS总分, 与基线相比的平均变化4项短期固定剂量安慰剂对照研究的合并分析卓乐定一周内达到的

12、目标剂量越高，具有越好的疗效和依从性所有短期、固定剂量安慰剂对照研究的合并分析*P0.05 vs placebo. AEs=Adverse events. Data on file. Pfizer Inc.第1周因不良反应事件而中断治疗的患者比例%1周达到160mg/d的治疗中断率更低第1周BPRS总分平均变化1周达到160mg/d 能更好改善精神症状N=151 N=117N=123N=286N=154N=125N=124N=273N=261卓乐定80 mg/d卓乐定80 mg/d卓乐定120 mg/d卓乐定160 mg/d安慰剂 N=281卓乐定80 mg/d卓乐定80 mg/d卓乐定 12

13、0 mg/d卓乐定160 mg/d安慰剂 对5-HT2A受体参与精神分裂症发病机制卓乐定在40mg就可以达到需要的拮抗作用所有的5-HT2A受体部分激动剂都有致幻作用所有新型抗精神病药有5-HT2A受体拮抗作用5-HT2A受体拮抗剂MDL 100097目前正在开发其抗精神病作用减少发生EPS的可能性改善阴性症状改善认知功能5-HT2A受体拮抗作用药效动力学药效动力学-疗效对5-HT 1A受体激动剂作用改善阴性症状降低EPS的发生风险抗精神病作用(Arnt and Hyttel, 1989; Schreiber et al, 1995) 氯氮平(Sharma and Shapiro, 1996)

14、 齐拉西酮（Sprouse J, 1999）猴子试验中，降低了动物的肌张力 障碍（Casey, 1994），减少了大鼠的木僵行为（Neal-Beliveau et al. 1993）并且有抗抑郁作用（deVry 1995） 抑制5-HT1A受体激动作用药效动力学-疗效中缝核5-HT1A受体介导的放电活动前额皮质多巴胺的放电活动 增强齐拉西酮、奥氮平和氯氮平虽均有5-HT1A受体激动作用，但是中枢给予5-HT1A受体拮抗剂只是阻断了齐拉西酮的作用，提示只有卓乐定具有中枢性5-HT1A受体激动作用Sprouse JS, et al. 1999. Comparison of the Novel An

15、tipsychotic Ziprasidone with Clozapine and Olanzapine: Inhibition of Dorsal Raphe Cell Firing and the Role of 5-HT1A Receptor Activation.中缝核5-HT1A受体介导的放电活动5-HT1D受体是一个位于神经末端的自体受体；调节着5-羟色胺的合成和释放；与药物对5-HT1A受体的激动作用协调：增强前额叶DA神经传递，改善阴性症状减少EPS的发生改善抑郁和焦虑；增强SSRIs的效果5-HT1B1D受体拮抗作用药效动力学药效动力学-疗效阻断5-HT2c受体,可以使皮质

16、的多巴胺和去甲肾上腺素释放脱抑制背侧皮质，可以改善阴性症状和认知功能中脑前额皮质，则有助于改善情感症状卓乐定剂量低于120mg/d的时，5-HT2c受体拮抗作用可以达到60%以上，而此时D2受体没有发挥足够作用，可能表现出行为激活症状（如失眠/兴奋/焦虑等，并非精神症状，抗抑郁药氟西汀也有类似作用）提示卓乐定小剂量时反而有激活的表现。启示阳性症状为主时卓乐定一定要尽快滴定到大剂量，而阴性症状为主时，可以小剂量开始5-HT2C受体拮抗作用药效动力学-疗效抗精神病效用D2 受体结合率百分比%卓乐定血浆浓度(ng/mL)5-HT2 受体D2 受体60% D2 受体结合率=120 mg/天抗抑郁、抗焦

17、虑疗效卓乐定对5-HT、NE转运体的亲和性与抗抑郁药阿米替林和米帕明相似卓乐定是唯一对5-HT、NE转运体再摄取都有抑制作用的二代抗精神病药5-HT/NE转运体再摄取抑制作用药效动力学-疗效主要与药物的不良反应有关中枢抗胆碱能不良反应：恶化认知功能谵妄外周抗胆碱能不良反应：口干、便秘、视物模糊体重增加停药后的戒断症状：抗胆碱能作用/组胺受体作用越强的(如氯氮平、奥氮平、奎硫平)，撤药反应越明显，如兴奋、焦虑、失眠、激越等。换药时就容易出现戒断症状，但主要是行为上的，不是阳性症状的恶化。换卓乐定初期可合用短效的苯二氮桌类药物以减少可能出现的戒断症状胆碱能受体拮抗作用药效动力学卓乐定几乎无M1-

18、胆碱受体拮抗作用M3胆碱能受体与体重、糖尿病M3受体多态性影响到食物摄入量；进而影响体重，主要表现在外周脂肪沉积的改变；M3mAChRs的改变会引起血清瘦素和胰岛素水平明显改变(5-10倍)；M3参与葡萄糖依赖的副交感神经乙酰胆碱对beta-细胞胰岛素释放的调节；多元线性回归和判断分析结果显示，M3受体亲和性是抗精神病药诱发2型糖尿病最强的预测因素(dOR作为标准,R=0.90, p0.0001)。Silvestre JS, et al. Research on adverse drug events. Muscarinic M3 receptor binding affinity could

19、predict the risk of antipsychotics to induce type 2 diabetes. Methods Find Exp Clin Pharmacol. 2005 Jun; 27(5): 289. 药效动力学主要与药物的不良反应有关：镇静或困倦体重增加停药后的焦虑、失眠发生组胺受体拮抗作用药效动力学抗组胺作用和体重增加下丘脑组胺系统功能兴奋有抗肥胖效应；组胺受体群介导大鼠的饮水行为；抗精神病药物与组胺受体亲和性高低和诱导体重增加危险呈正相关；研究使用西米替啶治疗抗精神病药物诱导的体重增加，治疗有效；Kraly FS, et al. H2 histaminer

20、gic control of inhinbition of eating induced by intragastric NaCl in rats. Physiol Behav, 1998, 65: 105-113.Sussman N, et al. Atypical neuroleptics and glucose regulation. Primary Psychiatry. 1999, 6: 38-40.Wirshing DA, et al. Novel antipsychotics: comparison of weight gain liabilities. J Clin Psych

21、iatry. 1999, 60: 358-363.药效动力学不同抗精神病药与H1受体亲和力及增进食欲的作用二代抗精神病药物与H1受体亲和力及体重增加Sangwon F. Kim, Alex S. Huang, Adele M. Snowman, Cory Teuscher, and Solomon H. Snyder. Antipsychotic drug-induced weight gain mediated by histamine H1 receptor-linked activation of hypothalamic AMP-kinase. PNAS February 27, 20

22、07 vol. 104 no. 9 3456-3459.药物IC50, nM增进食欲效应氯氮平9+奥氮平13+奎硫平40+利培酮80+/-齐拉西酮150-氟哌啶醇2000+-体重改变 (kg/10周)H1受体亲和力 (Ki nM)氯氮平1.2奥氮平2.0奎硫平11.0利培酮15.0阿立哌唑29.7齐拉西酮43.0氟哌啶醇1800.0Spearman 0.72; P 99%35卓乐定的代谢途径：2/3经过醛氧化酶途径代谢Adapted from Beedham C et al. J Clin Psychopharmacol 2003:23:229-232.与其它药物合用时无明显的具有临床意义的药

23、物相互作用，如:抗酸剂苯托品甲腈米胍(抗溃疡)美沙芬(镇咳药)锂盐罗拉口服避孕药心得安(阻滞剂)卓乐定具有线性代谢动力学特征药代动力学组别(例数)Cmax(g/L)AUC12h(g.h/L)口服剂20mg bid (6)44.6259.240mg bid (6)118.6658.060mg bid (6)139.41027.9肌注剂10mg (6)15646320mg (6)244846Gunasekara NS, et al. Ziprasidone: A Review of its Use in Schizophrenia and Schizoaffective Disorder. Dru

24、g 2002; 62(8): 1217-1251卓乐定与食物同服可使生物利用度增加1倍剂量 (mg)AUC (ng-h/mL)空腹药代动力学及食物的影响: Study 006*Ziprasidone was administered with a standard meal (800 calories with 400 calories from fat).Data on file. Pfizer Inc.药代动力学使用方法用法要点Taking Ziprasidone with food doubles its bioavailability.（餐时口服提高生物利用度一倍）For maxima

25、l efficacy, titrate Ziprasidone rapidly to 120-160mg/ day with food as early as day 3 of treatment.（为最大化疗效，视个体情况尽快滴定剂量到120-160mg/天、餐时口服，最快可以3天）Always ensure that your patients take Ziprasidone with food twice a day.（确保患者是餐时口服，一天2次） Kutcher S et al. Neuropsychiatr Dis Treat. 2005 Jun;1(2):89-108. 餐时口服 = 就餐时及餐后半小时内换药方法换