雌激素的生理意义和经皮雌激素的特点课件

1、雌激素的生理意义和经皮雌激素的特点1生理性雌激素的重要性和临床意义2外源性补充雌激素的选择3经皮雌激素的临床特点和安全性优势目录1生理性雌激素的重要性和临床意义2外源性补充雌激素的选择3经皮雌激素的临床特点和安全性优势目录女性卵巢分泌的性激素E1E2孕酮17-羟孕酮雄烯二酮睾酮卵巢间质细胞在促性腺激素作用下分泌雄激素，雄激素在颗粒细胞内转化为雌激素，主要是雌二醇和雌酮。正常女性的内源雌激素卵 巢雌二醇 E2雌酮 E1雄烯二酮4A雌三醇 E350%95%50%活性100%活性66%活性16%Korenman, S.G.Steroids 1968;13:163-177 在不同组织中，因组织亲和度不

2、同，各自表现出不同的活性女性体内雌激素的靶器官众多 神经系统 生殖泌尿系统：子宫、阴道、 尿道、盆底 乳腺组织 内脏：肝，肾，肺 心血管 皮肤 骨骼阴道子宫胎盘肝卵巢心血管黄体肾皮肤乳腺大脑下丘脑垂体肺 骨骼雌激素是女性一生中最重要的激素青春期生育期围绝经期第二性征的发育阴道，子宫，输卵管的发育骨生长，骨骺的闭合腋毛及阴毛的生长维持女性体型月经生育能力和谐性生活维持骨量缓解绝经期症状防止骨丢失改善泌尿生殖道萎缩症状雌激素是女性最重要的性激素，在女性一生的各个时期都发挥着极其广泛的重要的生理作用。雌激素女性一生的需要保持女性生理特征、改善生活质量治疗妇女各种因雌激素缺乏引发的疾病1生理性雌激素的

3、重要性和临床意义2外源性补充雌激素的选择3经皮雌激素的临床特点和安全性优势目录选择合适的雌激素，并选择合适的吸收途径，可以最大化地发挥药物的优点，同时尽量减少其潜在的风险，最终达到最佳的个体化治疗田秦杰. 实用妇产科杂志. 2011年1月第27卷第1期:8-10.如何补充外源性雌激素？激素补充治疗时应尽量选择天然雌激素雌二醇雌激素外源性雌激素内源性雌激素雌酮雌三醇雌酮天然雌激素半合成雌激素雌二醇衍生物雌三醇衍生物非甾体化合物己烯雌醇乙烷雌醇氯烯雌酚醚尼尔雌醇17b-雌二醇戊酸雌二醇苯甲酸雌二醇炔雌醇生理活性强度雌二醇:雌酮:雌三醇 100：10：3合成雌激素在药物的选择上，除尽量选择天然的雌激

4、素外，选择合适的药物吸收途径已变得越来越重要田秦杰. 实用妇产科杂志. 2011年1月第27卷第1期:8-10.目前常用的雌激素给药途径给药途径临床应用特点口服雌激素使用方便、简单、价格便宜、有利于长期应用，依从性较好，但由于首过效应，通常给药剂量较大，对肝代谢有一定影响 非口服雌激素皮下植入具有创伤性，接受性差肌肉注射具有创伤性，不方便长期使用。阴道给药仅适用于泌尿生殖系统的不适症状，可长期间断应用，但对全身的效果不佳经皮给药凝胶涂抹较大的皮肤范围，在皮内与皮下形成一个雌二醇的蓄积库后，再缓慢释放进入全身皮贴给药量小，避免肝脏首过效应，对胃肠、肝脏、凝血以及代谢的影响小，雌激素浓度稳定，使用

5、方便。可能有局部皮肤反应。田秦杰. 实用妇产科杂志. 2011年1月第27卷第1期:8-10.1生理性雌激素的重要性和临床意义2外源性补充雌激素的选择3经皮雌激素的临床特点和安全性优势目录 背衬层药物分子血管基质层里面的雌二醇角质层颗粒层真皮经皮雌激素药物的给药机制Systmes dadministration doestrognes per- et transcutansMauvais-Jarvis E. , Mauvais-Jarvis P. - Rev.Prat. 1993. , Vol.43 , No 20 , pp 2651-2655时间第1贴第2贴第1贴第2贴角质层表皮在第一贴之后

6、就不再有延迟时间；治疗是持续性的。延迟时间经皮雌激素用药期间血药浓度更稳定经皮雌激素避免肝脏首过效应的给药优势可以适用于更多人群，更安全血液口服雌激素肝脏肝蛋白靶组织细胞经皮雌激素胃/肠首过效应经皮吸收雌激素首先进入体循环，避免了肝脏首过效应生物利用度高，降低甘油三酯，不影响血浆总胆固醇、低密度脂蛋白和高密度脂蛋白可提高胰岛素敏感性而不改变血浆生长激素浓度，不改变肝脏对肾素-血管紧张素-醛固酮系统的作用经皮雌激素对于以甘油三酯增高为主的血脂异常、有糖尿病和高血压、且需要应用雌激素的患者更安全陈蓉,吴丽萍.中国计划生育和妇产科2012年第05期雌激素:E2E1E2 E2/E1 : 皮贴 口服 !

7、经皮雌激素的生物利用度更高H.Kuhl : Pharmacology of estrogens and progestins : influence of different routes of administration , 2004雌酮（E1） / 雌二醇（E2）比例育龄期 1:2绝经后期 2:1口服硫酸雌酮 5:1口服雌二醇 5:1经皮雌激素 1:1经鼻内给药（雌二醇） 2:1舌下含服（雌二醇） 1:3经阴道雌激素 1:5皮下植入雌激素 1:1.5肌肉内注射雌激素 1:2DP HORMOGIN Sao Paulo 2007经皮雌激素E1/E2更接近绝经前经皮雌激素给药剂量更低OConn

8、ell MB.J Clin Pharmacol. 1995 Sep;35(9 Suppl):18S-24S.应用不同类型和剂量的雌激素产品近似的雌酮和雌二醇水平雌激素类型剂量血清雌酮（pg/mL）血清雌二醇（pg/mL）结合雌激素（mg）0.30.6251.2576153200194060硫酸胡椒嗪雌酮 （mg）0.61.21252003442微粒化雌二醇（mg）121502504060戊酸雌二醇（mg）121603005060经皮雌二醇（cg）50100515772120经皮雌激素给药剂量更低Birkhuser MH, Panay N, et al. Updated practical re

9、commendations for hormone replacement therapy in theperi- and postmenopause. Climacteric. 2008 Apr;11(2):108-23.经皮给药与口服给药的剂量对比高剂量标准剂量低剂量超低剂量结合雌激素（mg）1.25/0.9*0.6250.3/0.45微粒化17-雌二醇（mg）4.02.01.00.5戊酸雌二醇（mg）2.01.0经皮17-雌二醇（ug）100502514* 只有一个完全口服（0.9mg结合雌激素）和一个经皮（14ug 17-雌二醇）产品在美国使用。14ug 17-雌二醇表明只针对预防骨质

10、疏松症经皮给药的特点：可避免口服给药可能发生的肝首过效应及胃肠灭活可维持恒定的最佳血药浓度或生理效应，减少胃肠给药的副作用延长有效作用时间，减少用药次数患者可自主用药，也可以随时停止用药小结稳定的血雌二醇浓度保证了经皮雌激素给药的临床疗效 经皮雌激素有效降低每日潮热频率Gordon S. Am J Obstet Gynecol. 1995;173:998-1004.Week 1Week 2Week 3Week 4= Patch removedPlaceboTDE2 0.05 mgCEE 0.625 mgTDE2 0.1 mg= New patch appliedMonth of Treatme

11、ntMean % Change From BaselineSource:Weiss SR et al. Obstet Gynecol. 1999;94:330-336.经皮雌激素有效预防骨丢失P .05 vs placebo at all doses and time points.经皮给药避免肝脏首过效应，对肝脏和代谢影响更小，血栓等风险更低经皮雌激素对代谢及凝血的影响更小Modified fromH.Kuhl : Pharmacology of estrogens and progestins : influence of different routes of administratio

12、n , 2004经皮雌激素口服雌激素脂质代谢甘油三酯明显降低没有或仅有轻微血浆总胆固醇和低密度脂蛋白的降低没有或仅有轻微血浆总胆固醇和低密度脂蛋白的降低高密度脂蛋白升高碳水化合物代谢低剂量与高剂量均可提高胰岛素敏感性不改变血浆生长激素浓度低剂量可提高胰岛素敏感性，高剂量降低胰岛素敏感性改变血浆生长激素浓度止血与凝血没有或仅有很小影响口服雌激素会诱导活化蛋白C抵抗，增加血栓风险肾素-血管紧张素-醛固酮系统不改变肝脏对其分泌刺激肝脏合成血管紧张素原，可能导致血压升高2013 绝经激素治疗的全球共识声明 口服的绝经激素治疗与VTE和缺血性卒中的风险增加相关，但是60岁以下VTE和缺血性卒中的绝对风险

13、非常罕见。观察性研究结果表明，经皮给药时上述风险较低。经皮雌激素血栓风险更低 Climacteric 2013;16:203-204经皮给药降低雌激素血栓风险ESTHER 研究（ Estrogen and Thromboembolism Risk Study1）给药途径/孕激素比值比95% CI口服4.21.511.6经皮0.90.42.1微粒化孕酮0.70.31.9孕烷0.90.42.3去甲孕甾烷3.91.510.0Canonico M, et al. Circulation 2007;115:8202摘要：临床证据支持口服雌激素者和经皮雌激素使用者之间静脉血栓栓塞风险存在差异。口服雌激素的

14、肝脏首过效应，可能损害了促凝血因子和抗血栓机制之间的平衡，使 凝血酶原片段-体内凝血酶生成的标记物升高，并增加绝经后妇女的纤溶潜能，而经皮雌激素则不具有这样的作用。因此通过使用经皮雌激素降低静脉血栓栓塞的风险可能改善激素补充治疗的受益风险分布，在具备静脉血栓栓塞高风险的妇女中尤其如此。例如，已知存在凝血酶原变异或者高体重指数的妇女。循证医学证据支持经皮雌激素血栓风险更低Marianne Canonico, BMJ, 2008;336:1227 /content/336/7655/1227?view=long&pmid=18495631循证医学证据支持经皮雌激素血栓风险更低Marianne Ca

15、nonico, BMJ, 2008;336:1227 /content/336/7655/1227?view=long&pmid=18495631高危患者应用经皮雌激素血栓风险减低结论：胆囊疾病是绝经后女性的常见病，应用HRT会增加患胆囊疾病的风险 与口服雌激素相比，应用经皮雌激素5年以上，可减少0.7%的胆囊切除经皮雌激素胆囊疾病风险更低激素治疗相关的乳腺癌风险很小2013 绝经激素治疗的全球共识声明 年龄大于50岁的女性，绝经激素治疗相关的乳腺癌风险是一个复杂的问题，乳腺癌风险的增加主要与雌激素治疗中加入的孕激素相关，并与使用时长相关。 因绝经激素治疗引起的乳腺癌的风险很小，停止治疗后，风

16、险进一步降低。 Climacteric 2013;16:203-2040.77 (0.591.01)0.72 (0.431.21)0.72 (0.491.07)0.94 (0.561.60)总体之前无激素治疗5年内曾激素治疗激素治疗超过5年1.24 (1.011.54)1.09 (0.861.39)1.70 (0.992.91)2.27 (1.005.15)总体5059 岁6069 岁7079 岁IMS Guidelines for Women during the Climacteric. Climacteric 2004;7:333. Chlebowski RT, et al. JAMA

17、2003;289:3243. WHI Steering Committee. JAMA 2004;291:1701.WHI: 激素治疗5.2年不增加乳腺癌的风险百万妇女研究显示经皮雌激素乳腺癌风险较低摘要：1084110名50-64岁的英国女性，约一半的女性应用过HRT正在应用HRT的女性比从未用过HRT的女性患乳腺癌的相对风险RR1.66过去曾应用HRT并不是乳腺癌患病率或死亡率的高危因素RR1.01不同的剂型和给药途径HRT的女性患乳腺癌的风险不同，与从未使用HRT的女性相比，相对风险分别为口服RR1.32,经皮RR1.24,皮下埋植RR1.65,有显著差异百万妇女研究显示经皮雌激素乳腺癌

18、风险较低Scarabin PY. Lance. 2003;362:428-32. OpatrnyL. BJOG. 2008;115:169-75. Liu B, et al. BMJ. 2008;337:a386.Schuchert A, et al. Z Kardiol. 2002;91(2):156-60. Parsey K et al. Clin Drug Invest. 2000;20:207-214.避免了肝脏首过效应，生物利用度更高提供稳定的生理血浆雌二醇浓度低剂量即有效治疗血管舒缩症状预防绝经后骨丢失不增加静脉血栓风险胆囊疾病风险更低乳腺癌发生风险可能更低无须每日服药，依从性好经皮雌激素的优势小结所有患者都能从透皮