药理学总论课件：药物效应动力学

1、药物效应动力学Pharmacodynamics1学习目标在本次课结束时，各位同学能说出药物作用和药理效应的区别，药物特异性和选择性的关系；列举药物常见的不良反应，并分析临床药物不良反应的类型；指出药物量反应和质反应的量效曲线反映的参数及其含义；解释药物与受体相互作用的规律及其参数的含义；说出作用于受体的药物的分类及竞争性与非竞争性拮抗剂的特点；列举受体的主要类型；分析受体调节的两种类型的临床意义。药物的基本作用(Basic Effects of Drugs)Section 1药物作用的法则药物不能产生新作用，只能调节已有的功能.药物是双刃剑.既有治疗作用，又有毒副作用.药物的同一作用，在某些情

2、况下是治疗作用，在另外一些情况下是不良反应.药物的效应是通过与机体的生理过程相互作用而产生的.药物作用(action) & 药理效应(effect)药物作用：对靶点的初始作用，动因特异性(specificity) ：药物的构型、电荷、分子大小药理效应：引起的机体反应，结果兴奋 抑制衰竭： 过度兴奋导致 选择性(selectivity)：效应的专一性，与药物分布、组织细胞的结构及生化机能等差异有关Example: 阿司匹林(Aspirin)作用效应抑制环氧化酶( COX) 而阻断前列腺素的合成解热、镇痛选择性药物特异性 范围敏感性特异性(specificity) 选择性(selectivity)

3、问题： 如果一个药具有很高的特异性，是否就有很好的选择性？特异性和选择性的关系特异性弱 选择性低.特异性强 选择性高. e.g.: 阿托品药物的选择性作用是相对的，与剂量也有关。氯丙嗪阿托品选择性(selectivity)高选择性：药理作用强.靶向药物(targeted medicine)低选择性：药理作用广泛，可能副作用更多.阿托品：低选择性，作用广泛 ，更多副作用多病因或诊断不明，广谱药有其方便性.e.g.：广谱抗菌素 治疗作用不良反应药物作用治疗作用不良反应对因治疗对症治疗补充治疗副作用毒性反应后遗效应停药反应过敏反应特异质反应急则治其标，缓则治其本；标本兼治，是其道也。不良反应(Adv

4、erse Drug Reaction, ADR)与用药目的无关.多数ADR是药物固有的效应，可预知，但不一定能避免.药源性疾病(Drug-induced disease)：少数较严重的ADR，较难恢复. eg, 庆大霉素导致神经性耳聋. 1. 副作用 (Side Reaction)治疗剂量低选择性轻而可逆氯丙嗪阿托品口干唾液分泌扩瞳抑制瞳孔括约肌心率解除迷走神经对心脏的抑制 解痉内脏平滑肌松弛Atropine阿托品M-R blocker2. 毒性反应 (Toxic Reaction, Toxicity)过量或因敏感性过高导致相对过量药理作用的延伸严重的病理变化急性毒性(Acute toxici

5、ty)：LD50多损害循环、呼吸及神经系统功能Digoxin BleomycinDiazepamAmphetamine /Methamphetamine/ “Ice” 慢性毒性(Chronic toxicity)多损害肝、肾、骨髓、内分泌功能致畸胎 (Teratogenesis） 致癌 (Carcinogenesis) 致突变 (Mutagenesis) 3. 后遗效应(After Effect, Residual Effect)停药后血药浓度已降至阈浓度以下时残存的药理效应巴比妥类 次晨宿醉MECDuration of action4.停药反应(Withdrawal Reaction)突然停

6、药后原有疾病加剧回跃反应(Rebound Reaction).长期服用可乐定停药次日血压即急剧升高5. 过敏反应（变态反应）(Allergy, Hypersensitive Reaction)过敏体质反应与药物效应无关程度与剂量无关预先敏化过程D + Protein DP (半抗原)(抗原)药物不同反应相同Adverse drug effect: allergic reaction6. 特异质反应 (Idiosyncrasy)基因变异G-6-PD 服用奎宁(quinine)出现急性溶血RYR1 基因突变 服用全麻药或去极化肌松药如琥珀酰胆碱，引起恶性高热(malignant hyperther

7、mia) 反应与药物作用一致程度与剂量相关无需敏化过程药物即毒物，利弊并存，必须权衡，正确应用药物剂量与效应关系(Dose-effect Relationship) Section 2量效关系(Dose-effect curve)分类药理效应按性质分：量反应(Graded response)：效应呈连续变化，可用具体数量或最大反应的百分率表示.质反应(All or none response, quantal response)：效应表现为反应性质的变化，以阳性反应百分率或频率表示. 量反应 (Graded response)在一定剂量范围内，效应与剂量成正比最大效应(maximum effe

8、ct, Emax)增加剂量，可产生最大效应达最大效应后增加剂量不再增强效应变异性(variability)半最大效应量或浓度(EC50): 引起 50%最大效应的量最小有效剂量或浓度（阈剂量或阈浓度）最小有效剂量 or 最低有效浓度 (阈剂量 or 阈浓度)最大效应 (Emax)：效能(efficacy)半最大效应浓度(EC50 )效价强度(Potency)引起等效反应（一般采用50效应量）的相对浓度或剂量，其值越小则强度越大；反映曲线与y轴接近程度适用条件：曲线不相交斜率(Slope)反映药物效应剧烈或温和Potency: ABCEfficacy: ABCSlope: BA= CCABRes

9、ponseLog concentrationCABResponseLog concentrationPotency: ACBCAB ?质反应36Median effective dose (ED50)Median toxic dose (TD50)Median lethal dose (LD50)37Some Acute Oral LD50 ValuesCategoryDose(mg/kg body weight)SpeciesChemicalPractically nontoxic15000Slightly toxicMouse乙醇5000Moderately toxicRat氯化钠Rat阿

10、托品500Highly toxic250Rat胺甲萘(杀虫药)50Extremely toxic13Rat对硫磷(杀虫药)5Supertoxic3Rat华法林0.4Duck黄曲霉素B1Therapeutic index (TI): LD50/ ED50 (平行时)治疗指数A and B: same TI, different slopeSafety Range (安全范围):ED50 /LD50 or ED95/LD5. Therapeutic Window (治疗窗) :the concentration range of drug producing therapeutic effect.

11、4142构效关系(Structure Activity Relationship)Section 3构效关系The property of drug action is firstly based on the chemical structure of drugbasic frameworkactivity grouplength of side chainstereoisomerism (立体异构; chirality,手性药物)geometrical isomerism (几何异构,顺式或反式) etc.44药物的作用机制(Mechanisms of Drug Action)Sectio

12、n 4药物的作用机制非特异性作用(Nonspecific action)Physical or chemical reaction: e.g. antacid Osmotic pressure (渗透压): e.g. bulk laxatives (容积性泻药) 特异性作用(Specific action)结构特异性药物，作用于特定靶点Taking part in or interfering metabolism of cell Affecting transport of physiological substance Acting on enzyme: 20% Acting on ion

13、 channel Affecting metabolism of nucleic aid Affecting immune mechanism Gene therapy and genetic engineering drugReceptor: 50% 药物与受体的相互作用(Interaction of Drug and Receptor)Section 5受体A kind of functional protein which mediates signal transduction of cell.信息放大系统生理、药理学反应功能蛋白,细胞膜或细胞内可识别微量化学物质介导细胞信号传导Rec

14、eptor 内源性配体药物受体的特性敏感性特异性饱和性竞争可逆性多样性 亚型受体学说占领学说(Occupation theory) :1926 Clark , 1937 Gaddum put forward respectively.1954 Ariens revises: intrinsic activity1956 Stephenson: spare receptor, silent receptor速率学说(Rate theory):1961 Paton: frequency of the collision between molecular of drug and receptor.

15、二态模型学说(Two model theory):受体与药物的相互作用受体结合量与效应的关系：直方双曲线S型半指数曲线D = 0效应为 0D KDDR / RT = 100%, 达最大效应DR / RT = 50%即EC50时, KD=D KD值为EC50时的药物浓度值ParametesKD & affinity(亲和力):KD与亲和力成反比KD = EC50pD2 =-logKD, 与亲和力成正比ResponseLog concentrationCAB只有作用于同一受体，才能比较亲和力大小A、B平行，表明作用于同一受体，亲和力: A BB与C不平行，表明作用于不同受体，不能比较Paramet

16、esEmax & intrinsic activity (内在活性, )100% 0Emax represents the efficacy(效能) of drugsEmax reflects the intrinsic activity of drugsPrinciples of Drug-Receptor BindingAffinity: strength of attraction between drug and receptorPotency: amount of drug needed to produce an effectaffinity influences potencya

17、nd vis versa作用于受体的药物分类58作用于受体的药物分类激动剂 (Agonist)完全激动剂 (Full agonist) = 100部分激动剂 (Partial agonist)0% 100% 拮抗剂 (Antagonist) = 0竞争性拮抗剂 (Competitive antagonist)非竞争性拮抗剂 (Noncompetitive antagonist)Partial agonist (部分激动剂)具有激动剂和拮抗剂的双重特性单用时表现为激动作用，与完全激动剂联合应用又表现为拮抗作用。Partial antagonist (部分拮抗剂)以拮抗作用为主，兼有微弱的内在活性

18、具有内在拟交感活性的-受体阻断药，吲哚洛尔(Pindolol)、醋丁洛尔(acebutolol) 。先用利血平耗竭内源性儿茶酚胺，可表现为-受体激动作用。竞争性拮抗剂 （Competitive antagonist）compete for same binding site reversible bindingAgonist aloneAgonist + antagonistIncreased agonist+antagonist 当A0，上式即Clark基本公式。A越大，则E/Emax越小，在加用拮抗剂浓度为A时，要产生不加A的药效，势必增加D的用量，设由Do增加到DA，则：Antagoni

19、stic Index (pA2) 当DA比 DO大一倍时，将A的浓度称为半拮抗浓度A2。反映拮抗药的拮抗强度，pA2越大，所需拮抗药浓度越小，拮抗作用越强. Noncompetitive antagonistbind to alternative cellular site and alter action of ligandMechanisms of receptor antagonismMechanisms of receptor antagonism8.储备受体(Spare Receptors)通常全部受体被占领才产生Emax高活性药物激活部分受体即产生Emax，剩余的未被激活受体称储备

20、受体酪氨酸蛋白激酶受体仅需少数被激活即能维持大量底物蛋白的磷酸化反应意义：提高激动药的敏感性。拮抗药必须在完全占领储备受体后才能发挥其拮抗效应。非可逆性结合或其它原因丧失一部分受体时，并不总会立即影响最大效应。201030102030Spare receptors (receptor reserve)MAXMagnitude of response IS NOT proportional to receptor occupancy9.沉默受体(Silent Receptor)receptors which are below than the threshold receptor agonis

21、t bound to produce effects.Silent receptors (receptor reserve)no effectReceptor which produce effects have a THRESHOLD effect10. 二态模型学说Conformation of receptor: activate (Ra) inactive (Ri) the effect of drug lies on the affinity of drug to the two conformation.11. 受体类型G protein-coupled receptorsLigand-gated ion channel receptorsTyrosine-kinase receptorsIntracellular receptorsreceptors in cytoplasm: steroid hormonereceptors in n