化学制药制药工艺学练习题库

1、四、名词解释 是由简单的化工原料经过一系列的化学合成和物理处理，生 化学全合成工艺 产药物的过程。由化学全合成工艺生产的药物称为全合成药物，如氯霉素。 化学半合成工艺 是由已知的具有一定基本结构的天然产物经过化学结构改造 和物理处理，生产药物的过程。这些天然产物可以是从天然原料中提取或通过生 物合成途径制备，如头孢菌素 C、巴卡亭等。 微生物发酵制药 通过微生物的生命活动产生和累积特定代谢产物药物的 过程称为微生物发酵制药。 药物工艺路线 线。 类型反应法 是指利用常见的典型有机化学合成反应与合成方法进行合成工艺 具有工业生产价值的合成途径，称为药物的工艺路线或技术路 路线设计的方法。 追溯求

2、源法 从药物分子的化学结构出发，将其化学合成过程一步一步逆向推 导，进行寻源的方法称为追溯求源法。 模拟类推法 对于化学结构复杂、合成路线设计困难的药物可以类似化合物的合 成方法进行合成路线设计。 如杜鹃素可以模拟二氢黄酮的合成途径进行工艺路线 设计。 平行反应 又称为竞争性反应，反应物同时进行几种不同的反应；在生产上将所 需要的反应称为主反应，其余为副反应。例如甲苯的硝化反应可以得到邻位和对 位两种产物。 可逆反应 可逆反应为一种常见的复杂反应，方向相反的反应同时进行，对于正 反方向的反应质量作用定律都适用；例如乙酸和乙醇的酯化反应。 催化剂 某一种物质在化学反应系统中能改变化学反应速度，

3、而本身在化学反应 前后化学性质没有变化，这种物质称之为催化剂。 相转移催化剂（PTC） 培养基 是供微生物生长繁殖和合成目标产物所需要的按照一定比例人工配制 的多种营养物质的混合物。同时也提供了渗透压、pH 等营养作用以外的其他微 生物生长所必需的环境条件。 污染 发酵生产过程中，除生产菌以外的任何微生物都属于杂菌，感染杂菌的发 酵体系为污染。 消毒 是指利用物理和化学方法杀灭或清除病原微生物， 达到无害化程度的过程， 只能杀死营养体，而不能杀死芽胞，杀灭率 99.9%以上。 杀菌 是指杀灭或清除物料或设备中所用生命物质，达到无活微生物存在的过 程，杀灭率 99.999999%以上。 补料 是

4、间歇或连续补加一种或多种成分的鲜鲜培养基的操作过程。 放料 是指发酵到一定时间，放出一部分培养物，又称带放。 接种量 是指接入的种子液体积和接种后的培养液总体积之比。 反应器 是用来进行化学反应或生物反应的装置，是一个为反应提供适宜的反应 条件，以实现由原料转化为特定产品的设备。 选择性 即各种主、副产物中，主产物所占的比率或百分数，可用符号 表示。 转化率 对于某一组分 A 来说， 生成产物所消耗掉的物料量与投入反应物料量之 比简称为该组分的转化率，一般以百分率表示。 中试放大 （Scale up） 就是把实验室小试研究确定的工艺路线与条件，在中试 车间进行的实验研究。 放大效应(scale

5、 up effect) 这种因过程规模变大而造成原有指标不能重复的现象 称为放大效应。 清洁生产 (cleaner production) 是指将整体预防的环境战略持续应用于生产过 程的产品中，以期减少对人类和环境的风险。 生产工艺规程：基于生产工艺过程的各项内容归纳写成的一个或一套文件，包括 起始原料和包装材料的数量，以及工艺、加工说明、注意事项、生产过程控制。 标准操作规程（standard operation procedure，SOP ） 诱变育种：人为创造条件，使菌种发生变异，从中筛选优良个体，是当前菌种选 育的一种主要方法，其特点是速度快，收效大，方法相对简单。 基因工程育种 反应

6、终点 助催化剂 催化毒物 催化剂的活性 载体 配料比：参与反应的各物料之间物质量的比例称为配料比 “一勺烩”工艺 在同一个反应器中，连续加入原辅材料，以进行一个以上的化学 单元反应，成为一个合成工序，习称“一勺烩”工艺。 “尖顶型”反应：反应条件要求苛刻，稍有变化就会出现收率下降，副反应增多。 “平顶型”反应：工艺操作条件要求不甚严格，稍有差异也不至于影响产品质量和 收率，可减轻工人的劳动强度。 生化需氧量（BOD） 是指在一定条件下微生物分解水中有机物时所需的氧量。 常用 BOD5,即 5 日生化需氧量，表示在 20 下培养 5 日，1L 水中溶解氧的减 少量。 化学需氧量（COD） 是指在

7、一定条件下用强氧化剂（K2Cr2O7 KMnO4)使污染 物氧化所消耗的氧量 全混流反应器 活塞流反应器 五、 六、 选择题 填空题 三、填空题 1、化学合成反应或生物合成反应、分离纯化过程、质量控制 2、制备原理、工艺路线、质量控制 3、微生物发酵工程、基因工程、细胞培养工程 4、化学结构 5、类型反应法、分子对称法、追溯求源法、模拟类推法 6、平顶型、尖顶型 7、直线方式、汇聚方式 8、酸碱催化、金属催化、酶催化和相转移催化 9、鎓盐类、冠醚、开链聚醚 （非环多醚类） 10、化学拆分、化学不对称合成方法 11、单因素平行试验优选法、多因素正交设计法、均匀设计优选法 12、保护 7-OH 1

8、3、初级代谢产物、次级代谢产物 14、菌体生长期、产物合成期和菌体自溶期延滞期、对数生长期、减速期、静止 期、衰亡期 15、自然选育、诱变育种、杂交育种、基因工程育种 16、低温斜面保存、液体石蜡密封保存、沙土管保藏、冷冻干燥保藏、液氮保藏 18、化学灭菌、辐射灭菌、干热灭菌、高压蒸汽灭菌、培养基的过滤灭菌 19、苯乙酸及其衍生物，例如苯乙酰胺、苯乙胺、苯乙酰甘氨酸等 20、莱氏合成法、两步发酵法 21、干扰素 22、全混流反应器、平推流（活塞流或柱塞流）反应器 24、质量作用定律 四、简答题 1、答：制药工艺的研究可分为小试、中试及工业化生产三个步骤，分别在实验 室、中试车间和生产车间进行。

9、小试研究：研究工艺路线设计、反应规律，工 艺参数，原料、质量控制标准，并核算成本；中试研究：放大技术及其影响因 素、 工业化生产工艺研究与优化； 工业化生产工艺研究： 制定或修订工艺规程、 工艺验证，产品的安全生产及有效验证，并在生产过程中不断完善和改进工艺， 提高企业效益和市场竞争力。 2、答：中药制药工艺的特点是以化工分离提取单元操作组合（多步）为主，主 要用于生产中药；化学合成制药工艺特点是以连续多步化学合成反应，随即分离 纯化过程，主要生产分子量较小的化学合成药物；生物技术制药工艺特点是以生 物合成反应一步生成产物， 随后进行生物分离纯化过程， 主要生产生物技术药品， 包括分子量较大的

10、蛋白质、核酸等药物，以及化学难以合成的过高成本的小分子 量药物。 3、答：药物工艺路线是具有工业生产价值的合成途径，称为药物的工艺路线或 技术路线。理想的药物工艺路线应该是：1）化学合成途径简易； 2）需要的原 辅材料少而易得，量足；3）中间体易纯化，质量可控，可连续操作； 4）可在 易于控制的条件下制备，安全无毒； 5）设备要求不苛刻；6）三废少，易于治 理；7）操作简便，经分离易于达到药用标准；8）收率最佳，成本最低，经济效 益最好。 4、答：药物生产工艺研究的七个重大课题：1)配料比 2)溶剂 3)催化 4)能量供 给 5)反应时间及其监控 6)后处理 7)产品的纯化和检验 。 5、答：

11、应用重结晶法精制最终产物时，一方面要除去由原辅材料和副反应带来 的杂质， 另一方面要注意重结晶过程对精制品结晶大小、 晶型和溶剂化等的影响。 选择重结晶溶剂规律：相似相溶；溶质极性很大用很大极性的溶剂溶解；反之， 用非极性溶剂溶解，在实际生产过程中，用混合溶剂作为重结晶溶剂。 6、答：1) 催化剂能降低反应活化能，增大反应速度。大多数非催化的活化能 Ea=167188kJ/mol，催化的活化能 Ea=65125kJ/mol，使用催化剂时，活化能大 大降低。 催化剂只能加快反应速率， 它的目的缩短反应时间， 不能改变化学平衡。 它是通过改变反应历程实现催化作用的。 催化剂对于正反应速率常数和逆反

12、应速 率的常数的影响是相同的。即正反映的优良催化剂可是逆反应的优良两催化剂。 2) 催化剂具有特殊的选择性。不同类型的化学反应，有各自适宜的催化剂； 对 于同样的反应物系统，应用不同的催化剂，可以获得不同的产物。 7、答：催化剂的活性就是催化剂的催化能力。工业上要求催化剂具有活性、选 择性和稳定性。在工业上常用单位时间内单位重量（或单位表面积）的催化剂在 指定条件下所得到的产品量来表示。影响催化剂活性的因素较多：1)温度 温度 对催化剂活性影响很大，温度太低时，催化剂的活性小，反应速度很慢，随着温 度上升，反应速度逐渐增大，但达到最大反应速度后，又开始降低。绝大多数催 化剂都有活性温度范围。2

13、)助催化剂 在制备催化剂时，往往加入少量物质 （80%醇提90%醇提双提法CO2 超临界萃 取。 1.2 工艺路线评价 双提法优点为操作简单、成本低，出膏率小于醇提法。缺点为挥发油提取 程长。醇提法优点为对川芎的有效成分提取较完全，缺点是出膏率较高。CO2超临界 萃取法对有效成分提取较完全，出膏率较低，有利于制剂成型。缺点是生产成本较 高。 1.3 水蒸气蒸馏法与SFE-CO2法比较 水蒸气蒸馏法与SFE SFE水蒸气蒸馏法收油率为0. 015 % ,从中分离鉴定了12 个成分,主要为亚油酸 (相对含量52. 8 %) 、棕榈酸(相对含量31. 0 %) ,而有效成分藁本内酯为1. 96 %;

14、SFE 法收油率为3. 75 % ,从中分离鉴定了32 个成分,藁本内酯的相对含量为57. 2 % ,亚油 酸含量为25. 1 %。水蒸气蒸馏法中热不稳定及易氧化的成分较少,而SFE 法提取物 中则相对较多。这说明超临界流体萃取过程中排除了有关化学成分遇氧氧化和见光 反应的可能性,萃取物能够保持其自然风味,还可萃取出一系列烷烃类、 有机酸及其酯 类成分。 (1) 水蒸气蒸馏样品不含脂肪酸,脂肪酸酯相对含量也较少;而SFE 所得挥发油 尚含有较多的脂肪酸、脂肪酸酯。 (2) 水蒸气蒸馏样品中藁本内酯相对含量较SFE 相应增高;SFE 所得挥发油中 - 13 - 虽然内酯类成分相对含量较低,但总挥

15、发油提取率远高于水蒸气蒸馏所得样品,因此 实际含量较水蒸气蒸馏高。 究其原因,主要是由于水蒸气蒸馏法会引起某些成分的破 时间短的优点,可大量保存 坏和丢失,而SFE 萃取温度低,系统密闭,具有萃取效率高、 对热不稳定及易氧化的成分,一些萜烯类物质不易损失,而脂肪族也能被萃取,更能真 实反映药材中的化学组分 选择SFE SFE故选择SFE-CO2法。 2、萃取条件的选择（萃取压力、温度、静态萃取时间、动态萃取量、改性剂加 入量） 2.1 萃取压力的选择 先在不加改性剂的情况下，选萃取温度为40 ，静态时间5min，动态流量5ml， 改变压力从138 MPa至483 MPa+每隔6895 MPa萃

16、取测定一个点，结果随着压力 的增加，萃取效率随之增加，当压力超过414 MPa时萃取效率反而下降，因此， 选择414 MPa为最佳萃取压力。 2.2 萃取温度的选择 固定压力为41 MPa， 4 静态时间5rain， 动态量5ml， 温度从4080 +每隔l0 取一个点。在4060 区间内，由于萃取物质挥发性随温度增加而上升，故萃取效 率上升，但在高温区时，则温度上升，萃取效率反而下降，因此，选择温度60 。 2.3 静态萃取时间的选择 在本实验中，我们设置了静态时间为2，5，10，15，20rain 5个点。从2-10min， 提取率随时间的增加而增加；15min，20rain时的提取效率与

17、10min时相近，因此+ 选择10rain作为萃取时间。 2.4 动态流量的选择 在对2ml，5ml，10ml，15ml，20ml定点考察时，可以发现，萃取效率于10ml最 高，且再多体积时，效率近似，因此，实验中采用10ml作为动态萃取量。 2.5 改性剂加入量的选择 改性剂乙醇加入量从0 l06ml，每01ml为1个点。改性剂加入对提高萃取 效率有一定作用，但改性剂浓度过高反而使萃取效率下降。因此，在实验中，选择 乙醇量为04ml。 3、缓释制剂的选择 、 口服缓释制剂一般都是通过药物的溶出、 扩散、 渗透及离子交换等特性加以控 制的。在不少情况下，主要是通过选择适宜的辅料，采用制剂技术来

18、达到延缓释药 目的。 设计缓释药物制剂应考虑药物本身理化性质的影响， 如晶型的类型， 药物的溶 解度、分配系数，药物在消化液中的稳定性及体内吸收与血浆蛋白的结合率，药物 PKA 值与生物膜通透性间的关系等。同时，也要考虑生理因素对缓释剂型性能的影 响：药物的吸收、分布、代谢、药物作用的缓释时间、治疗指数及疾病状况等。 由于川芎挥发油不稳定及易挥发,对药物的稳定性及疗效有很大影响,故采用2 环糊精(-CD) 对川芎油进行包合实验,以使其粉末化,降低其挥发性,增加稳定性,便 于制成多种剂型,提高疗效。 4、包合物制备方法的选择 包合物制备方法的选择 包合方式及包合时间对包合效果有极显著影响。 -

19、14 - 最佳工艺条件为挥发油与-CD 比例为19 ,采用胶体磨法,在60 时研磨90 min。 包合率是衡量包合效果的重要指标,包合率越高说明包合效果越好。 称取包合物10 g ,精密称定,置500 mL 圆底烧瓶中,加蒸馏水200 mL ,照上述方法测 定挥发油量,计算制备10 g 包合物所需挥发油加入量,按下述公式计算包合率。 包合物中挥发油量 = 包合率（100%） 挥发油加入量* 回收率 *100% 五、展望 长期以来,人们认为川芎中主要有效成分为生物碱类(如川芎 tetramethylpyrazine TMP) 、酚酸类(如阿魏酸) 和挥发油类(如藁本内酯) ,特别 是川芎嗪被认为

20、是川芎中主要起活血化瘀作用的化合物。 然而,卞幕唐经过大量实验 证明川芎中川芎嗪含量非常低,大约占川芎中的千万分之几,所以川芎嗪不是川芎能 治病的主要活性成分,而是别的成分起作用。 李松林等在川芎乙醇提取物中也未检测 到川芎嗪。 由此可见,川芎挥发油,特别是其中的苯酞类化合物在川芎所起的药理作用中 起较大作用。日本曾以苯酞类成分评价川芎的质量。苯酞类成分具有心脑血管、抗 惊厥、解痉平喘、镇静镇痛等多种生理活性。丁基苯酞是川芎挥发油中的成分之一, 目前可进行人工合成。 研究发现,丁基苯酞是一个对脑缺血性疾病有明显效果而毒副 作用低的药物,目前正进行临床研究。 由上述可见,川芎中挥发油成分,特别是

21、其中的苯酞类成分研究潜力很大。 目前, 随着对于川芎挥发油的逐渐认识,已有多家医药研发公司将川芎挥发油制剂作为新 药上报国家SFDA ,也许不久人们就会在临床中使用现代工艺制备而得的川芎挥发 油制剂,造福人类健康。 - 15 - 六、参考文献 1 王文祥,顾明,蒋小刚,等. 川芎化学成分研究 J .中草药, 2002, 33 (1) : 4-5 2张达磊，李桂生.川芎挥发油的研究进展 J .时珍国医国药，2005,16（7） 3 中国医学科学院药物研究所等中药志M北京：人民卫生出版社，1959：69 4 赵临襄化学制药工艺M北京：中国医药科技出版社，2003.1 5林启寿.中草药成分化学M.北

22、京：科学出版社,1997.222 6赵海霞,陈浩,田景振. 环糊精包合技术. 山东中医志,2000 ,19(4) :241. 7 李玲，阵志强 李修椽超临界流体萃取法在中药材质量控制中的应用药学学 报，1995 30(2)：133 8孔令义.中药制药化学M.北京：中国医药科技出版社.2007.1 9陆彬.药物新剂型与新技术.北京:人民卫生出版社,1998.24. 10谢秀琼.中药新制剂开发与应用M.第二版.北京：人民卫生出版社， 2000.254-256 11李慧, 王一涛.不同方法提取川芎挥发油的比较分析J . 中国中药杂 志,2003 ,28 (4) :3792380. 12洪英,季芳.川

23、芎中挥发性化学成分的研究J .中国药业,2003 ,12 (6) :31232 13林启寿中草药成分化学M北京：科学出版社，1977：222 14吴广通，石力夫，余建国超临界流体萃取法对川芎挥发油成分的研究J药 学服务与研究，2001：61 - 16 -本TXT由“文库宝”下载:/wenkubao化学制药工艺实例 第五章 化学制药工艺实例 对乙酰氨基酚（扑热息痛） 对乙酰氨基酚（扑热息痛） 的生产工艺 扑热息痛的基本性质与药理效果 对乙酰氨基酚又称扑热息痛， 对乙酰氨基酚又称扑热息痛 化学名为：N-(4-羟基苯基）乙酰胺 本品为白色、类白色结晶或结晶性粉末。无臭，味微苦。 在热水或乙醇中易溶，

24、在丙酮中溶解，在水中微溶。熔点为 168172。 第一节 合成路线及其选择 一、 结构分析 二、 对氨基苯酚的合成路线 至第二节 一、 结构分析 对乙酰氨基苯酚上有两个功能基： 乙酰氨基苯酚上有两个功能基： 乙酰氨基苯酚上有两个功能基 可以根据形成乙酰基 羟基 乙酰基和羟基 乙酰基 羟基的化学反应类型来区分。 经过上述分析，在苯环对位上引入氨基 羟基 氨基和羟基 氨基 羟基，得到对氨 基苯酚，而对氨基苯酚则是合成各条路线共同的中间体。 对氨基苯酚则是合成各条路线共同的中间体 对氨基苯酚 返回 二、 对氨基苯酚的合成路线 目前主要有三条合成路线 目前主要有三条合成路线： 目前主要有三条合成路线

25、（一）、以对硝基苯酚钠为原料的合成路线 （二）、以苯酚为原料的合成路线 （三）、以硝基苯为原料的合成路线 返回 （一）、以对硝基苯酚钠为原料的合成路线 ）、以对硝基苯酚钠为原料的合成路线 合成反应式 HCl 酸化 Fe屑+HCl 还原 CH3COOH 乙酰化 对硝基苯酚钠对硝基苯酚对氨基苯酚 对乙酰氨基苯酚 （二）、以苯酚为原料的合成路线 ）、以苯酚为原料的合成路线 1、苯酚亚硝化法 、 2、苯酚硝化法 、 返回 1、 苯酚亚硝化法 苯酚在冷却下（05），与亚硝酸钠和硫酸作用生成对 亚硝基苯酚；再还原即得对氨基苯酚。 反应特点分析：工艺路线成熟，收率可达80-85% 反应特点分析 缺点是用硫化

26、钠作还原剂，成本偏高。 应用价值： 应用价值 在对硝基苯酚钠供应不足的情况下，可用此条路线 作补充。 返回 2、苯酚硝化法 由苯酚硝化可得对硝基苯酚；反应是须冷却（05）， 且有二氧化氮气体产生。 反应特点分析： 反应特点分析 收率较高，邻位体产量仅占对位体的十分之一， 可以补充对硝基苯酚钠的不足。 反应时须冷却，且有二氧化氮产生，对设备要求较严。用 混酸作硝化剂，“三废”处理困难。 返回 （三）、以硝基苯为原料的路线 ）、以硝基苯为原料的路线 硝基苯为价廉易得的大宗化工原料，它可用铝屑 硝基苯为价廉易得的大宗化工原料， 硝基苯为价廉易得的大宗化工原料 还原或电解或催化氢化等方法直接制备对氨基

27、苯酚。 铝屑还原法 电解还原法 催化氢化法 返回 小结： 上述几条工艺路线各有特点， 小结 ： 上述几条工艺路线各有特点 ， 对硝 基苯酚钠 是基本的合成路线。 是基本的合成路线。 第二节 对氨基苯酚的生产工艺原 理及其过程 对氨基苯酚在工业上主要有两条合成路线： 对氨基苯酚在工业上主要有两条合成路线： 一条是以苯酚为原料 一条是 以苯酚为原料，经亚硝化和用硫化钠 以苯酚为原料 还原而得。 一条是以对硝基苯酚钠 一条是 对硝基苯酚钠为原料，用Fe屑 对硝基苯酚钠 盐酸还原而得。 对亚硝基苯酚)为原料的路线 一、以苯酚(对亚硝基苯酚 为原料的路线 以苯酚 对亚硝基苯酚 （1） 工艺原理 ） （2

28、） 工艺过程 ） 返回 （1） 工艺原理 主反应： 对亚硝基苯酚与硫化钠溶液共热很容易生成对氨 基苯酚 它是个显著的放热反应，只需在38-48 即可进 行反应，在生产工艺上必须注意温度的控制。 它是在碱性溶液中还原 碱性溶液中还原，生成的对氨基苯酚钠可 碱性溶液中还原 用稀硫酸中和，使对氨基苯酚游离析出。 上述反应若反应不完全，会产生大量的副反应 、上述反应若反应不完全，会产生大量的副反应 、反应工艺条件的选择 返回 从反应式看出此工艺有哪些工艺参数需要 控制或需进行优化？ 、反应工艺条件的选择 因此，用硫化钠还原对亚硝基苯酚制备对氨基 苯酚过程中，为了避免许多中间产物的混入，就必 须探讨反应

29、温度和配比。 硫化钠的配料比 反应温度的控制 中和时的pH值 中和时的 值、温度和加酸速度 返回 （2） 工艺过程 在搅拌下，在反应罐内提前加入规定量的硫化钠溶液（浓 度为3845%），将对亚硝基苯酚以小块缓缓加入。随时用冰 控制反应温度3848。1小时内加完对亚硝基苯酚。 要防止一次加料过多，形成局部酸性过大而析出硫磺。 反应完毕，将反应液抽入中和罐， （ 为何这里不采用 一勺烩工艺？ 一勺烩工艺？）加入23倍量的水稀释，在40以下时，用 20%硫酸中和到pH=9左右，逐渐有硫化氢气体逸出。 中和到达终点时，由大量硫化氢泡沫产生，应注意劳动保 护。 离心甩滤，得对氨基苯酚粗品，其中含有少量硫

30、磺。 对氨基苯酚粗品用沸水溶解， 加入活性炭脱色 、 氨基苯酚粗品用沸水溶解，加入活性炭脱色、 氨基苯酚粗品用沸水溶解 过滤，以除去硫磺。 过滤，以除去硫磺。 冷却结晶，过滤得产品。 冷却结晶，过滤得产品。收率为 7578%。 。 反应母液可回收副产物硫代硫酸钠。 返回 二、以对硝基苯酚（对硝基苯酚钠）为原料的路 以对硝基苯酚（对硝基苯酚钠） 线 （1） 工艺原理 ） （2） 工艺过程 ） 返回 （1） 工艺原理 用Fe屑盐酸还原对硝基苯酚，即可制备成 对氨 用 屑 盐酸还原对硝基苯酚 盐酸还原对硝基苯酚， 基苯酚。 基苯酚。 这是一个放热反应，生产工艺上必须注意反应温 度的控制； 在生产上还

31、原产物对氨基苯酚往往带褐色 对氨基苯酚往往带褐色； 对氨基苯酚往往带褐色 铁的反应机理 铁的反应机理比较复杂，反应后产生大量铁泥， 铁的反应机理 铁泥的综合利用和环境污染都是工业上急待解决的问 题。 返回 （ 2） 工艺过程 将水（或上批母液）升温至60以上，加入铁屑，然后 加入盐酸，搅拌升温产生FeCl2。 至90以上时，分次投入对硝基苯酚和铁屑。保持剧烈 反应，并随时用棒沾取反应液 滴在洁净滤纸上，观察尚未反应的对硝基苯酚的黄色 黄色来判 黄色 定 反应终点。 这个过程，既要保持剧烈反应，又要防止溢料。 上述过程中，要适时补加适量的母液或水来控制反应。 剧烈反应，可得粒状结晶，质量好。若时

32、间过长，吸附杂质多，质 量差。 反应完毕后，慢慢加入粉状的碳酸钠调节 值在 调节pH值在 调节 7.07.2。 预热至100的水或母液压入还原罐，并加热至105，静 置沉淀Fe泥后，保温过滤。 结晶罐中提前将适量亚硫酸氢钠加入。 滤液抽入结晶罐内，滤饼用水或母液洗涤数次，铁泥抽干 弃去。 结晶罐冷却至25结晶，过滤，得对氨基苯酚。 本步收率可达9095%， ， 本步收率可达 母液可用于下批料套用。 母液可用于下批料套用。 返回 第三节 对乙酰氨基苯酚的生产工 艺原理及其过程 一 、 工艺原理 二 、 工艺过程 至第四节 一 、工艺原理 1 【 主反应】： 主反应】 对氨基苯酚与醋酸加热脱水，

33、对氨基苯酚与醋酸加热脱水，便生成对乙酰氨基苯酚 这是个可逆反应 可逆反应，通常采用蒸馏去水的方法，使反应趋于完全，以提 可逆反应 高收率。 需要的反应条件 需要的反应条件： 需要的反应条件 反应在148下进行，一般控制在120140。由于反应温度较高， 对乙酰氨基苯酚又可能与空气中的氧气作用，生成亚胺醌及其聚合物等， 致使产品变成深褐色或黑色，故通常加入少量抗氧剂（如亚硫酸氢钠等） 。 故通常加入少量抗氧剂（ 故通常加入少量抗氧剂 如亚硫酸氢钠等） 2 【 副反应】 副反应】 乙酰化反应可能发生的副反应 都是由于对氨基苯酚在较高温度下引起的。 3 反应原理 、对氨基苯酚也可用醋酐作乙酰化剂 其

34、优点是： 反应迅速，反应温度较低， 且容易控 其优点是 ： 反应迅速 ， 制副反应。缺点是：价格昂贵。 制副反应 因此，工业生产多采用稀醋酸（3540%）。 乙酰化反应是可逆反应，如何保证产品收率的提高？ 、乙酰化反应是可逆反应，如何保证产品收率的提高？ 应采取以下措施： 必须严格控制醋酸用量、蒸馏速度和蒸出酸的浓度三者之 间的关系 蒸馏过快，则蒸出酸的浓度较高，蒸出水量就相应降低，冰醋酸用量 蒸馏过快 就要相应增加，才能达到同一脱水量。 如蒸馏速度适当，有适量的醋酸冷凝回流，蒸出的醋酸浓度就会降低， 如蒸馏速度适当 蒸出的水量就会相应增加，达到同一脱水量的醋酸用量就会减少。 因此，可以说收集

35、的稀醋酸浓度较小者，脱水量较多， 因此，可以说收集的稀醋酸浓度较小者，脱水量较多，收 率较高。反之，收率就较低。 率较高。反之，收率就较低 结论： 结论： 乙酰化时， 乙酰化时，采用适当的分馏装置严格控制蒸馏速度 和脱水量是个关键。 和脱水量是个关键。 另一个有效的脱水方法是采用三元共沸的原理把乙 酰化生成的水及时蒸出，使乙酰化反应完全， 酰化生成的水及时蒸出 ，使乙酰化反应完全， 节约原 材料。 材料。 返回 二 、工艺过程 上工序得来的对氨基苯酚结晶，用35%的亚硫 酸钠溶液洗涤一次，取样计算其含量 按折纯量投入反应罐，再投入规定量的稀醋酸 （3540%）和冰醋酸。 加热回流，同时蒸出稀醋

36、酸。 每小时出酸量保持在投入稀醋酸量的1/10左右 待蒸出的稀醋酸量为投入稀醋酸量的1/2时，再加 入冰醋酸和醋酐的混合液，继续加热回流，并缓慢蒸 出稀醋酸。 约三小时后升温到140左右，待蒸出稀醋酸总 量近于投入稀醋酸量时，测定对氨基苯酚含量小于 测定对氨基苯酚含量小于 2.5%， 醋酸含量在 左右， ， 醋酸含量在1520%左右 ， 即为反应终点 。 左右 即为反应终点。 （若未达终点，可在加入时量冰醋酸和醋酐的混合液，继续反 应若干时间。） 冷却析出结晶，得对乙酰氨基酚粗品。收率为 9095%。蒸出的稀醋酸调节浓度后可以套用。 粗品用5倍量的水和适量的活性炭精制，甩滤、 烘干、粉碎、包装

37、，便得合格成品 便得合格成品。 便得合格成品 返回 第四节 对乙酰氨基苯酚的工艺流程图 什么是工艺流程图？ 什么是工艺流程图？ 通过图解形式表示化学生产过程中由原料制得成品时物料 的流向，同时表示生产中所采用的化工设备和反应设备的形式、 台数、大小、高低位置等。 下面列举由对硝基苯酚钠为原料制备对乙酰氨基苯酚的生 产工艺流程图。 产工艺流程图。 共分为四个工序： 共分为四个工序 对硝基酚的制备，又称酸化工序 对氨基酚的制备，又称还原工序 对乙酰氨基酚的制备，又称酰化工序 精制、烘干、包装工序 局部工序流程图本TXT由“文库宝”下载:/wenkubao第一章 0 绪论 1.制药工艺学研究的对象与

38、内容：化学制药工艺学、中药制药工艺和生物技术制 药 2.化学制药厂三废：废渣、废水、废气 3.研究的程序：一般分为实验工艺研究和中试放大研究两个阶段。 4.我国现代制药工业的发展方向： 1、化学制药工业向创制新药和改进生产工艺方向发展 2、开发新剂型，改造老剂型 3、实现中药现代化 （1）改进生产技术和设备 （2）建立中药质量指标和控制体系 （3）现代中药新剂型 5.GMP 的基本知识：药品生产五大要素：人、机、料、法、环 8.GMP 的三大目标要素：将人为的差错控制在最低的限度 防止对药品的污染和降低质量 保证高质量产品的质量管理体系 第一篇 化学制药工艺 第二章 药物工艺路线的设计与选择

39、1.几种药物工艺路线设计方法： 第一、类型反应法 第二、分子对称法 第三、追溯求源法（又称倒推法或逆向合成分析）第四、模拟类推法 7.追溯求源法的适用范围: 药物分子中具有如 C-N, C-O, C-S 等碳杂原子从这些易拆键入手，选择结合 点，然后追溯求源最后到已知的简单的起始原料，进而设计出药物的合成路线。 追溯求源法也适合于分子中含有 CC、CC、CC 键化合物的设计。 2、例盐酸黄连素工艺路线的设计 模拟巴马汀的合成方法 9.外消旋体拆分方法：非对映异构体结晶拆分法 诱导结晶拆分法（也叫播种结晶法） 微生物或酶作用下的拆分法 色谱分离法 化学反应类型的选择：相同的化合物引入同一个功能基

40、，同时还存在两种极端的 反应类型，即“平顶型”和“尖顶型” 。 12.什么样的反应步骤采用“一勺烩”工艺？ 在合成反应中，若一个反应所采用的溶剂和产生的副产物对下一步反应影 响不大，可将两步或几步反应按顺序，不经分离，在同一反应罐中进行。 13.进行“一勺烩”工艺的前提？ 必须弄清出各步的反应历程和工艺条件，进而了解反应进程的控制，副反应 产生的杂质及其对后处理的影响，以及前后各步反应的溶剂、pH、副产物间的相 互干扰和影响。 第三章 制药工艺的研究与优化 1. 工艺研究的内容： 反应物浓度与配料比、溶剂、催化、传热、反应时间及反应终点的监控、纯化 技术、中间体的质量控制方法 2.概念（名解）

41、 基元反应凡反应物分子在碰撞中一步直接转化为生成物分子的反应称为基元 基元反应 反应。 非基元反应凡反应物分子要经过若干步， 即若干个基元反应才能转化为生成物 非基元反应 的反应，称为非基元反应。 简单反应由一个基元反应组成的化学反应，称为简单反应。 简单反应 复杂反应两个基元反应构成的化学反应则称为复杂反应。如可逆反应、平行反 复杂反应 应和连续反应等 催化剂能改变反应速度，提高反应的选择性，降低副反应的速度，减少副产物， 催化剂 但不能改变化学平衡。 ？催化剂不能改变化学平衡，为何能提高产率 ？选择催化剂时应考虑哪些因素 7.随粘度 粘度增高的各种搅拌器使用顺序为推进式、涡轮式、桨式、锚式

42、和螺带式 粘度 8. 判定终点的方法 ： （1）可采用一些简易快速的物理或化学方法： 如 测定其显色、沉淀、酸碱度等； 也可采用薄层色谱、气相色谱、纸色谱等。 （2）也可根据反应现象、反应变化情况、以及反应生成物的物理性质来 判定反应终点。 如 比重、结晶形状等，有很多实例。 第四章 化学制药工艺的放大 1.制药工艺的研究一般可分为实验室、中试放大和工业化生产三个阶段。 实验室规模：1L 小试是实验室规模的 10-20 倍 中试是小试规模的 50-100 倍 工业化是中试规模的 10-100 倍 目前有四种基本的方法： 一、逐级经验放大 二、相似模拟放大 三、化学反应过程理论指导放大 四、数学

43、模型放大 2、为什么要制订生产工艺规程 （生产工艺规程的作用） （1）生产工艺规程是组织工业生产的指导性文件 （2）生产工艺规程也是生产准备工作的依据 （3）生产工艺规程又是新建和扩建生产车间或工厂的基本技术文件 第五章 制药厂 “ 三废 ” 的防治 1.（区分） 生化需氧量（BOD）指在一定条件下微生物分解水中有机物时所需的氧量。 化学需氧量（COD）指在一定条件下用强氧化剂（K2Cr2O7 或 KMnO4）使污染物氧 化所消耗的氧量。 OD5即 5 日生化需氧量，表示在 20下培养 5 日，1L 水中溶解氧之减少量。 BOD5 2.废水处理级数 废水处理级数 一级处理预处理 二级处理生化处

44、理 三级处理深度处理 3.废水处理的基本方法 基本方法按作用原理一般可分为物理法、化学法、物理化学法和生物法。 4.“三废”防治的措施： 一、采用新工艺 二、循环套用 三、综合利用与资源化 四、改进生产设备并加强设备管理 5.循环套用母液如何减少“三废”？（简答） 循环套用母液如何减少“ 简答） 循环套用母液如何减少 三废”？（简答 母液中既含有未反应完全的乙酸钠，又含有一部分中间体（乙酰化物） ，将 母液按含量替代乙酸钠直接用于下一批反应，不仅能降低原料消耗量，而且能提 高收率，还能减少废水量。 7.表现水质污染状况的指标有许多项，其中 生化需氧量（BOD） 、化学需氧量（COD） 、pH

45、值、悬浮物（SS） 、有害物质含 量等几项指标最为重要。 8.废气的处理 药厂排出的废气有以下几种： 1、含悬浮物废气（也称粉尘） 2、含无机物废气 3、含有机物废气 9.含悬浮物废气 常用处理方法有四种： （1）机械除尘 （2）洗涤除尘 （3）过滤除尘 （4）静电除尘 12.废渣的处理 （1）综合利用法 （2）焚烧法 （3）填土法 第二篇 中药制药工艺学 第八章 前处理工艺 1.设计题：设计中药制药工艺 3. 中药净制的目的主要有： （1）使药材达到一定净度标准，保证用药剂量的准确。 （2）便于进行切制和炮制 药用部位是指植物体中有效成分含量较高、 用药效果较强的某一完整或其中一部 分植物器

46、官。 4. 中药制药工艺 中药制药工艺是指以中医药理论为指导， 根据中药处方， 运用工业化生产将 中药材饮片制成一定规格制剂的技术过程。 中药材挑选洗药切制炮制、烘干粉碎筛分包装 材进行净选、切制、炮制等制作而制成一定规格的炮制品，即饮片 饮片 后的中药进行软化，再切成片、段、块等的切制品，一般通称为生片 生片。 生片 材或生片经炒制、烫制、煨制、煅制等或炙法（加入液态辅料，如黄酒、米 醋、姜汁、蜂蜜等，使渗入组织内部） ，再经炒制、蒸制、煮制等所得饮片称为 制品。 制品 6.传统干燥方法： （一）晒干法（二）阴干法（三）传统烘房干燥 二、现代干燥方法 （一）热风对流干燥法 （二）远红外加热干

47、燥法 （三）微波干燥法 （四）冷冻干燥 第九章 提取工艺 1.提取原理分浸润、溶解、扩散 3 个过程。 3.回流提取工艺 又称索氏提取，主要用于酒提或有机溶剂提取药材。 有效成分回流提取完全的方法。 第十章 分离纯化工艺 1.分离纯化原理 中药分离纯化方法选择的基本依据是看分离对象是非均相体还是均相体， 而分为 中药分离纯化方法选择的基本依据 机械分离和传质分离两大类。 2.先进新型分离技术：超临界流体萃取、树脂吸附、膜分离技术、色谱分离、喷 雾或冷冻干燥技术 9.吸附分离技术 吸附是指流体与固体多孔物质接触时， 流体中的一种或多种组分传递到多孔物质 吸附外表面和微孔内表面并附着在这些表面的过

48、程。 被吸附的流体称为吸附质 吸附质，多孔固体颗粒称为吸附剂 吸附剂。吸附达到平衡时，流体的 吸附质 吸附剂 本体相称为吸余相 吸余相，吸附剂内的流体称为吸附相 吸附相。 吸余相 吸附相 10.吸附分离的操作过程：预处理、上样、吸附、洗杂、洗脱、再生 第十一章 浓缩工艺 1.几个重要概念 一次蒸汽：浓缩过程中直接用作加热的蒸汽叫一次蒸汽。 一次蒸汽 二次蒸汽：从溶液中汽化出来的蒸汽叫二次蒸汽。 二次蒸汽 单效浓缩：蒸发时产生的二次蒸汽直接冷凝或排出，不再循环利用的蒸发过程， 单效浓缩 称为单效浓缩。 多效浓缩：产生的二次蒸汽进行循环利用，用作另一蒸发器的加热蒸汽，将多个 多效浓缩 蒸发器串联，

49、称为多效浓缩。 2.煎煮浓缩工艺：常压浓缩、减压浓缩 3.薄膜浓缩 升膜式蒸发器、降膜式蒸发器、料液布膜器 第十二章 干燥工艺 1.干燥可分为 对流干燥 传导干燥 辐射干燥 介电加热干燥 其中对流干燥是制药过程中应用最普通的一种。 生物技术制药 1.微生物的菌种与选育方法： （1）自然选育（2）诱变育种（3）现代菌种选育技术 杂交育种原生质体融合基因工程技术 如何防止菌种的退化？发酵操作方式分批发酵 补料分批发酵 连续发酵 发酵工艺控制 温度 2.pH 值 3.溶解氧浓度 4.搅拌速率 5.发酵时间 为什么工业生产用的酶大多从微生物获得 （1） 微生物种类多，即使是动植物体内存在的酶，也能从微

50、生物中得到 （2） 微生物繁殖快、生产周期短、培养简便，可通过控制培养条件来提高 酶的产量。 （3） 微生物具有较强的适应性，通过各种遗传变异技术，能培养出高产菌 株。 为什么要将酶固定化？ 因为游离酶在水溶液中不稳定，一般不宜反复使用，也不易与产物 分离，不利于产品的纯化。 而固定化酶具有如下优点： （1）可以多次使用，稳定性提高； （2）反应后，酶与底物和产物易于分离纯化； （3）反应条件易于控制，可实现生产过程的连续化和自动控制； （4）酶的利用率更高。 酶的固定化方法有下述 4 种：吸附法，包埋法，共价键结合法，交联法。 基因工程制药的基本过程 获得目的基因 组建重组质粒 构建基因工程

51、菌或细胞 培养工程菌 产物分离纯 化 除菌过滤 碳源、氮源、能源、生长因子、无机盐、水为微生物生长的六大营养要素 制药工艺学:是药物开发和生产过程中，设计和研究经济、安全、高效的工艺路 制药工艺学 线的一门科学；也是研究工艺原理和工业生产过程、制定生产工艺规程，实现制 药生产过程最优化的一门科学。 药物研发流程: 药物研发流程 研究组建立及目标确认 新化合物合成 体内体外药效及安全试 验 工艺形成稳定的大规模合成动物长期毒性试验 提出临床申请 I 期临床 II 期 III 期 新药申请 审查 申请上市 制药工艺学的研究对象： 制药工艺学的研究对象 即将提出临床申请的新药 专利即将到期的 药物市

52、场需 求量特别大的药物 化学制药工业的特点： 品种多更新速度快 产品质量要求严格 大多采用间歇式生 化学制药工业的特点： 产 工艺复杂，需要原辅材料多，产率一般原辅材料和中间体常易燃、易爆、有 毒性“三废”多，且成分复杂 制药工艺学的研究阶段： 制药工艺学的研究阶段：实验室工艺研究-成本估算工艺技术条件设备材质劳 动保护“三废”防治 中试放大研究-工业化生产的考察、优化在车间生产若干 批号制定出生产工艺规程 工业生产工艺研究-进行工艺路线和工艺条件的改 进，研究和应用更先进的新技术路线和生产工艺。 全合成（ ：以化学结构简单的化工产品为原料，经过一系列的化 全合成（total synthesi

53、s） ） ： 学反应和物理处理制得产品的途径。 （奥美拉唑 萘普生） 半合成（ ：由具有一定基本结构的天然产物为起始原料。 ，经过化 半合成（semi synthesis） ） ： 学结构的改造和物理处理过程制得产品的过程。 （氢化可的松 d-a-生育酚） 药物合成工艺路线的设计： 药物合成工艺路线的设计：追溯求源法（逆合成分析、倒推法）模拟类推法 类 型反应法 分子对称法 追溯求源法：从药物分子的化学结构出发，将化学合成过程一步步逆向推导，最 追溯求源法 终找到结构简单的起始原料的方法。最行之有效的方法常从碳-杂（碳）键入手 普利类药物：核心反应是构建 N-羧烷基中（S）构型手性中心。二肽部

54、分的手性 中心由天然氨基酸引入核心反应是构建 N-羧烷基中（S）构型手性中心。二肽部 分的手性中心由天然氨基酸引入核心反应是构建氨基酸残基中（S）构型手性中 心。涉及 2-氨基-4-苯丁酸或 2-氨基戊酸等特殊试剂或专属性酶促反应。 模拟类推法： 模拟类推法：模拟类似化合物的合成方法进行路线设计，对于模拟类推法，注意 比较类似化学结构化学活性的差异看似结构相似的两个结构在工艺路线上可能 不能相互模拟。 （诺氟沙星-环丙沙星） 分子对称法： 分子对称法：存在分子对称性的分子可由两个相同的分子经同一步反应构建 类型反应法： 包 类型反应法：利用常用的典型有机化学反应与合成方法进行路线设计的方法。

55、括有机合成通法、官能团的形成、转换或保护等。 工艺路线的评价标准： 途径简洁 原辅材料品种少且易得供应充足 中间体易于提 工艺路线的评价标准： 纯 反应条件容易控制 设备要求不苛刻 三废少 产品质量符合要求 收率较高成 本低经济效益好 在合成步骤中 一个反应所用的溶剂和产生的副产物对下一步反应影响不大时， 可将两步或几步反应按顺序，不经分离，在同一个反应罐中进行，习称“一勺烩” 影响反应的外因 配料比 溶剂 温度和压力 催化剂 反应时间及其监控 后处理 产品的纯化和检验 加料次序 pH 值 反应物浓度与配料比 基元反应：反应物分子在碰撞中一步转化为生成物分子的 反应。 反应过程： 简单反应 复

56、杂反应 简单反应： 简单反应：单分子反应：热分解、异构化分之内重排以及羰基化合物酮型和烯醇 型之间的互变异构等 速率与浓度成正比 双分子反应：加成反应、取代反应 消 除反应等 速率与反应物浓度的乘积成正比 零级反应：某些光反应、表面催化 反应、电解反应等 速率与反应物浓度无关 复杂反应：可逆反应：增加反应速率，增加反应物浓度 减少生成物浓度 平行反 复杂反应 应：级数相同的平行反应，不能通过调节反应物浓度达到提高主产物比例的目的 形容溶剂极性的参数： 形容溶剂极性的参数： 偶极矩 介电常数 静电因素 溶剂极性参数 常见溶剂的极性： 常见溶剂的极性：水 DMF 乙腈 甲醇 乙醇 丙醇 丙酮 二氧

57、六环 四 氢呋喃 甲乙酮 正丁醇 乙酸乙酯 乙醚 异丙醚 二氯甲烷氯仿溴乙 烷苯四氯化碳二硫化碳环己烷己烷石油醚 溶剂对反应的影响： 溶剂对反应速率的影响 溶剂对反应方向的影响 溶剂对产品 溶剂对反应的影响： 构型的影响 溶剂对化学平衡反应的影响 重结晶溶剂的基本要求： 对于待提纯的药物在室温下微溶， 在该溶剂的沸点时溶 重结晶溶剂的基本要求： 解度较大。对杂质的溶解度非常大或非常小 。沸点不宜太低，也不宜过高 。 常见的冷却介质 却介质： 常见的冷却介质：冰/水（0oC）冰/盐（-55oC-5oC）干冰/丙酮（-78oC）液氮 （-196oC-190oC）液氦（-200oC） 加热介质： 加

58、热介质：选择沸点合适的溶剂必要时可以加压。水浴 蒸气浴（100） 油浴 温度对反应平衡 速率的影响： 温度对反应平衡 速率的影响：放热反应：DH0T 增大 K 增加。升高温度有利 于反应进行。 反应压力： 反应压力：压力主要对有气体参与的反应产生影响 提高压力可以提高溶剂的沸 点 压力对化学平衡的影响 影响催化剂活性的因素 温度 助催化剂 载体 催化毒物 布朗斯台德理论： 酸碱的定义 布朗斯台德理论：凡是能给出质子的任何分子或离子都属于酸，凡 是能接受质子的分子或离子都属于碱。 路易斯酸碱理论：有空轨道能接受外来 电子对的任何分子或离子为酸。凡是能提供电子的物质都是碱。 制药工艺学 实验部分

59、亢阳 新浪微博：亢云开 Email：kangyang 实验的目的和要求 了解相关药物工艺设计的实现过程，掌握药 物制造的整个过程及质量控制 了解现代化制药过程中连续自动化模拟控制 操作 熟悉工程化放大生产的制药技术要求 熟悉各种检测技术的原理和定性、定量分析 在制药过程质量监控中的广泛应用 2 考核方式：报告 设计目的和要求 工艺实现过程（注意文献资料的调研，运用 所掌握的知识，多种可能的实现途径） 各路径的原理、所涉及的反应 选定的路线（其中应写明选择的原因、优缺 点等） 总结（通过设计分析，提出可能的新的合成 路线或改进方法） 3 实验一：广谱抗菌药氯霉素的合成 找出已有的合成氯霉素的方法

60、 比较各种合成方法的优缺点，结合实验室的 实际情况选定合适的工艺路线 在综合分析文献资料的基础上，根据掌握的 有关知识，是否可以提出新的合成路线或者 对原有的工艺路线/操作进行一些改进和优化？ 熟悉选定的工艺路线所涉及的反应的原理、 操作的注意事项以及中间产物的纯化方法 4 实验二：基因工程表达蛋白药物 查阅文献，了解基因工程的应用以及研究进 展。了解目前基因工程的研究状况及可能的 改进方法 查阅文献，选择一种蛋白药物，了解所使用 表达体系的构建过程，所使用的表达质粒及 菌株的特性 查阅该表达体系使用的发酵条件 了解基因工程菌株发酵过程中的注意事项 了解分析溶氧、pH、温度、培养成分对于表 达