氯吡格雷与普拉格雷的代谢机制课件

1、1为什么药物疗效不一样?2问题的提出分析19912000年18个药物ADR报告,发现发生率最高的27个药物中(包括Carbamazepine, fluoxetine, Ibuprofen, Imipramine, Isoniazid, Naproxen, Rifampin, Teophylline, Phenytoin, Verapamil , Warfarin等),有16个(57%)药物的ADR发生至少与一种药酶基因多态性(主要与poor metabolism)有关;反之,随机抽查药物中,也有712%的药物与基因相关,提示我们,如依据患者个体的基因多态性给药即可大大减少ADR的发生!JAMA

2、 2001; 286: 2270-2279 3个体化安全用药的钥匙药物基因学与药物基因组学4 Pharmacogenetics:研究单个基因与个体药物反应差异的相关性Pharmacogenomics:研究多个基因或整个基因组与个体药物反应差异的相关性目前已将二者统一称为PGx.药物基因组学与药物基因学的区别520世纪:千人一药一量!One drug fits all !One dose fits all !621世纪:一人一药一量“量体裁衣”给药7 What is Personalized Medicine?“5R”To the Right patient Give the Right dru

3、g At the Right timeIn the Right doseBy the Right route 努力做到个体化给药8FDA19452005要求121个药品标明药物基因组生物标记物相关信息Pharmacotherapy 2008;28(8):9929989药物基因学的临床应用Enzyme/Disease Gene Glucose-6-PhosphateDehydrogenaseG6PDDeficiency (G6PD Def) N-Acetylation & Tuberculosis NAT2Cytochrome P450 Enzyme CYP2D6Drug Metabolism

4、Warfarin & Coagulation CYP2C9 VKORC1Thiopurine S-Methyltransferase TPMT& Cancer ACE Inhibitors, Antidepressants, Diabetes, Asthma, etc10参与药物代谢的主要酶系11药物代谢途径Phase Phase Phase 12I 相反应（Phase I reaction）主要使原形药物降解或前体药物活化氧化（Oxidation）Cytochrome P450 monooxygenase system Flavin-containing monooxygenase syst

5、em Alcohol dehydrogenae and aldehyde dehydrogenase Monoamine oxidase Co-oxidation by peroxidases 还原（Reduction）NADPH-cytochrome P450 reductase Reduced cytochrome P450 水解（Hydrolysis)EsterasesEpoxide hydrolase 13相反应 (Phase II reaction)主要是结合反应,增加极性,易于排出甲基化(Methylation)methyltransferase 磺化SulphationGluta

6、thione S-transferases Sulfotransferases 乙酰化AcetylationN-acetyltransferases(NAT)Amino acid N-acyl transferase 葡萄糖醛酸化GlucuronidationUDP-glucuronosyltransferases(UGT) Mercapturic acid biosynthesis 14CYP450的命名15CYP450主要家族与其同工酶16主要被CYP2C19代谢的药物1抗惊厥药 美芬妥英 （4氧化） 苯妥英 （4氧化，微量） 乙苯妥因 （4氧化） 地西泮 （N去甲基） 苯巴比妥 （3氧化

7、） 海索比妥 （3氧化） 甲苯比妥 （3氧化）17主要被CYP2C19代谢的药物2抗溃疡药 奥美拉唑（5氧化,80） 兰索拉唑（5氧化,50%） 泮托拉唑 （5氧化,50%） 埃索拉唑（5氧化,50%） 雷贝拉唑 （5氧化,兰索拉唑埃索拉唑潘托拉唑雷贝拉唑(最弱);抗抑郁药:氟西汀、氟伏沙明、帕罗西汀(弱)、舍曲林(弱);抗癫痫药:丙戊酸、奥卡西平、非氨酯、托吡酯(弱);调脂药:氟伐他汀、洛伐他汀其他:氟康唑、酮康唑、胺碘酮、吲哚美辛、口服避孕药、西咪替丁、氯雷他定。20CYP450的基因组学21为什么药效不一样?22 Drug targetsPharmacogenomicsDrug tran

8、sportersDrug metabolizingenzymesPharmacokineticsPharmacodynamicsVariability in efficacy or toxicity 23什么是基因多态性? (Genetic Polymorphisms)基因多态性是指一个基因位点上存在一种以上的等位基因(allele),最常见的形式为单核苷酸多态性(Single Nucleotide Genetic Polymorphisms, SNPs)和重复序列多态性;单核苷酸多态性(SNP;念Snip)是指在基因组上单个核苷酸的变异,包括置换、缺失、置换和插入;一般而言,SNP是指变异频

9、率大于1 %的单核苷酸变异。24基因 基因变异 药酶的多样性基因多态性示意图(主要有四种形式)(主要有四种形式)药物作用的差异性2526基因的表型基因多态性由2个野生型(wild-type)等位基因(alleles)编码的“正常|型”CYP450,又称为纯合子广泛(快)代谢型酶( homozygous extensive metabolizers; homozygous EM)由2个变异型等位基因(variant alleles)编码的“无活性或缺失的”CYP450,即称为纯合子慢代谢型酶(Poor metabolizers;PM);又称为慢代谢型;由1个野生型和1个变异型等位基因编码的P45

10、0,功能欠完整,即为中间型代谢酶(intermediate metabolizers;IM),又称为杂合子代谢型酶(heterozygous EM);一般人群中IM与EM常常不分;由至少3个野生型等位基因编码的CYPP450,功能极强,故称超速代谢型酶（Ultrarapid metabolizer, UM);27基因多态性的发生机制28CAGCGCAACT53Chromosome10q24.2CYP2C9 geneNucleotide position 430CYP2C9*1CYP2C9*2TSingle nucleotide polymorphisms (SNP).G G T A A C T

11、 T G . .G G C A A C T T G .,Most common, Incidence 1 per 300 - 600bpNormal enzyme activityDecreased enzyme activityExample:29(同义SNP)30基因多态性表现在何处?药物代谢酶;如影响药物代谢的细胞色素450等的多态性;药物转运蛋白:如影响药物吸收、分布和排泄的-糖蛋白的多态性;受体或靶位:如肾上腺素能受体的多态性;离子通道;如钙离子通道的多态性;信息通路的靶点:如酪氨酸激酶等; 这些都是生物标记物(Biomarkers),它们的多态性导致了药物治疗中的药效和不良反应的多

12、样性。31 药酶的基因多态性 P450的基因多态型（Genetic polymorphism）使药物代谢存在着种族和个体差异，尤其是CYP2C19和2D6。目前分为4种表型： 正常代谢型EM,又称快代谢（Extensive Metabolizer，占75-85%）; 活性缺乏型PM,又称慢代谢型（Poor metabolizer,占5-10%）;超速代谢型UM（Ultrarapid Metabolizer,占1-10%); 中间代谢型IM（Intermediate Metabolizer,占10-15%)(此型介于EM与PM之间） 。32什么是等位基因(Alleles)?Alternate f

13、orms of a gene or chromosomal locus that differ in DNA sequence.33A:为显性基因; a :为隐性基因34从基因型到表型3536药酶基因多态性对药物浓度的影响(PM)(IM)(EM)(UM)37药酶基因多态性与抗抑郁药的剂量Roots, I et al, Drub Meta Review 2004 Oct;36(3-4):617-3838M/M (慢代谢者, PM)W/W (强/正常代谢者, EMW/M (中间代谢者，IM)nW/W (超快代谢者, UM)血药浓度药酶基因多态性对其功能影响酶活性39 不同种族人群CYP2C19PM

14、的分布Racial groupPM frequency (%)Turks1.0Dutch1.8All Caucasians2.8Blacks3.9Indians14.2Chinese14.3Koreans14.0Japanese21.3Vanuatu, Pacific Islands61P. J. Wedlund, Pharmacology 61:174-183, 200040 药酶基因多态性对代谢结果的影响 扩大药理作用; 产生不良反应; 増加药物毒性; 改变药物剂量; 前体药不能活化; 代谢方式改变; 増加药物相互作用。41临床典型病例42 药物基因组学对药物作用影响例证SSRIs SSR

15、Is43 FDA关于PPIs干扰氯吡格雷代谢, 引发心血管事件增加的最新警戒!44氯吡格雷是一个前药Clopidogrel is a prodrug45两类药物代谢的不同结果46氯吡格雷与普拉格雷的代谢机制47奥美拉唑为什么使氯吡格雷减效?1,氯吡格雷为一前体药物(Prodrugs);2 奥美拉唑是CYP2C19的强效抑制剂; 3,奥美拉唑也是CYP2C19的底物, 与氯吡格雷同服,可发生竞争性抑制CYP2C19,从而大大减少了氯吡格雷代谢为有活性的产物;4,某些患者携带CYP2C19的等位基因CYP2C19*2或 CYP2C19*3, 这两种由变异的等位基因所表达的药酶并无活性,故这些人群称

16、为慢代谢型(Poor Metabonism,PM), 5,转运蛋白P-糖蛋白(permeability glycoprotein) 变异48氯吡格雷抵抗/相互作用的对策1,增加剂量;2,改用雷贝拉唑,消除不良的药物相互作用;3,加用糖蛋白b/a受体阻滞剂,如依替非巴肽等;4,适当调整治疗方案。5,更换新药:如普拉格雷(Prasugrel);49为什么要特别关注华法林的合理应用? 因为基因多态性的影响显著:欲达到有效治疗效果,可使不同患者的服用剂量相差20倍!而当服用同一剂量时的血药浓度则可相差3050倍!使患者对华法林的有效率下降至25%80%;更有20%的患者几乎无效!Personalize

17、d Medicine 2005;2:32533750VKORC-1 PolymorphismAt least 10 different single-nucleotide-polymorphisms (SNPs) were identifiedHaplotype A (-1639GA, 1173CT): lower maintenance dose Haplotype B (9041GA): higher maintenance dose VKORC1 A/A: 2.7 0.2 mg/d VKORC1 A/B: 4.9 0.2 mg/d VKORC1 B/B: 6.2 0.3 mg/dMean

18、 maintenance dose: 5.1 0.2 mg/dRieder MJ, Reiner AP, Gage BF, et el. N Eng J Med 2005;352:2285-93. Schalekamp T, Brasse BP, Roijers JF, et el. Clin Pharmacol Ther. 2006 Jul; 80(1):7-12.Herman D, Peternel p, Stegnar M, et el. Thromb Haemost 2006; 95:782-7. Sconce EA, Khan TI, Wynne HA, et el. Blood O

19、ct 2005;106(7):2329-33 Gage BF, MD, MSc. /ohrms/dockets/ac/05/slides/2005-4194S1_04_Gage.ppt 51522D6基因多态性对药物疗效的影响53可待因必须活化才有药效54病例:为什么会发生吗啡中毒?62岁,CLL男性患者,化疗3个月后,因发热、疲劳、呼吸困难入院;同时因几年前发生创伤后癫痫而长期服用丙戊酸1,500mg/d;入院后检查双侧肺部有感染,还发现酵母菌,遂给予罗氏芬、克拉霉素、伏立康唑和可待因25mg/tid,4天后患者病情迅速恶化,意识丧失,呼吸抑制,末次可待因是昏迷前12h服用,神经学检查(Glasgow昏迷评分)为6分;经分析丙戊酸血浓度为62.4mg/L(正常范围50.4101mg/L);可待因血药