分子遗传学课件：16-肿瘤遗传学

1、第十章 肿瘤遗传学第一节 肿瘤概述第二节 肿瘤的发病因素第三节 染色体异常与肿瘤第四节 癌基因（oncogene）第四节 抑癌基因第五节 肿瘤发生的一般机制 关于肿瘤，早在中国的殷朝甲骨文即有“瘤”字出现，黄帝内经这一书中即有不少肿瘤疾病的记载，如“乳岩”等。而“癌”字的最早出现是在中国宋代东轩居士的 卫济室书这一部论著中。 在西方国家cancer这单词的出现较medicine为早， cancer这单词的来源是源于crab（蟹）。 癌第十章 肿瘤遗传学第一节 肿瘤概述2001年前五位主要疾病死亡专率我国的“癌情”肿瘤死亡占死亡总人数的%我国癌症死亡谱（1990-1992）城市农村顺序部位顺序部

2、位1肺癌1胃癌2肝癌2肝癌3胃癌3食管癌4食管癌4肺癌5结直肠肛管癌5结直肠肛管癌6白血病6白血病7女性乳癌7宫颈癌8鼻咽癌8鼻咽癌9宫颈癌9女性乳癌10膀胱癌10膀胱癌流行病学人群分布性别：男女,但乳腺癌、胆囊癌却相反职业：扫烟囱工人阴囊癌(Pott,1775年 苯胺染料工人膀胱癌(Rehn,1895年)种族：鼻咽癌 广东人 皮肤癌 白种人 口腔癌 印度人 胃 癌 日本人肿 瘤肿瘤：细胞增值与凋亡失控，扩张性增生 形成的新生物。肿瘤的生物学特征1.失去了对终止细胞增值信号和细胞分化 信号的反应无限增殖2.逃避了细胞凋亡和衰老细胞永生3.失去了细胞的区域性限制侵袭和转移4.自主的血管生成能力保

3、证了肿瘤的营养 分 类良性肿瘤（benign tumor）a) 细胞被周围正常组织所局限，常有一层纤维结缔组织 包围；b) 生长缓慢，呈膨胀性，对周围组织不具侵袭破坏性, 不发生远处转移 恶性肿瘤(malignant tumor-Cancer)a） 细胞呈侵润性生长，周围无结缔组织包围；b） 生长速度快，侵袭和破坏周围正常组织,向远处转移 和播散;c) 形成继发性肿瘤。区别点：侵润与转移肝癌并腹水第二节 肿瘤的发病因素第十章 肿瘤遗传学一、环境因素物理因素：射线、机械刺激、热刺激化学因素：无机物、有机物3. 生物因素：病毒、寄生虫第十章 肿瘤遗传学直接致癌物 烷化剂、亚硝酰胺类间接致癌物促 癌

4、 物 糖精多环芳烃类 烤制、熏制鱼类亚硝胺类 油煎食品，酸菜二、遗传因素家族聚集性癌家族：表现为显性遗传方式、腺癌较多、早发多发。家族性癌第十章 肿瘤遗传学Lynch癌家族综合征、 Li-Fraumeni综合征遗传性单基因遗传：视网膜母细胞瘤癌前病变：家族性遗传性结肠息肉多基因遗传：肺癌遗传易患性：染色体不稳定综合征着色性干皮病第十章 肿瘤遗传学 山西省阳泉市部分人口食管癌流行病学调查1/10人口调查，13万人（228个食管癌家系及对照）。 结果：EC一级亲属发病率：3.89%；遗传度52.6% EC二级亲属发病率：1.10%；遗传度31.2% 对照一般人群： 0.60%。 结论：遗传因素在阳

5、泉食管癌发病中起到非常重要的 作用。第十章 肿瘤遗传学一、染色体脆性部位与肿瘤 脆性部位：染色体上的某一点在一定条件下，易于发 生变化而形成裂隙或断裂。第十章 肿瘤遗传学第三节 染色体异常与肿瘤罕见型脆性部位 5-嗅脱氧尿苷（10q25） 远霉素敏感脆性部位 （16q22 、17p12） 叶酸敏感的脆性部位第十章 肿瘤遗传学普通型脆性部位 部位有71个脆性部位与恶性肿瘤的关系 罕见型脆性部位的表达为染色体重排的基础 恶性淋巴瘤的脆性部位 12q13, t（12；14）（q13;q32) 普通型脆性部位为恶性肿瘤的癌基因的部位 Wilms瘤是del(11)(p13p14)第十章 肿瘤遗传学二、染

6、色体不稳定综合征与肿瘤 染色体不稳定：一些疾病或综合征由于其DNA修复 缺陷而染色体不稳定，易发生断 裂或重排。 身体矮小，面部出现红斑皮疹红斑呈蝴蝶状，致病基因BLM位于15q26.1。Bloom综合征（BS)第十章 肿瘤遗传学Fanconi贫血（FA) 常染色体隐性遗传。全血细胞减少，白血病发生率高20倍。常伴发侏儒，小眼球，心、肾畸形等。一些FA患者在粘膜与皮肤交界处（口唇，肛门和阴唇）可发生鳞状上皮癌。缺少核酸外切酶，非同源染色体之间常交联、易位。致病基因定位于20q13。第十章 肿瘤遗传学 常染色体隐性遗传病，1岁起进行性小脑共济失调。4-6岁时，眼、面部、颈部，尤其是眼结膜可出现瘤

7、样毛细血管扩张。常伴发白血病，特别是T淋巴细胞白血病和乳腺癌。染色体自发断裂率增高。14q12为断裂热点，所以形成的淋巴细胞白血病常有14q+的易位。毛细血管扩张性共济失调症（AT)着色性干皮病（XP)第十章 肿瘤遗传学 常染色体隐性遗传病。皮肤对紫外线非常敏感，日光照射后可发生色素沉着，红斑等病变，可恶变为基底细胞癌或鳞状上皮癌，常在儿童期发生恶性肿瘤，并死于癌转移。缺少核酸酶， DNA的切除修复系统有缺陷，不能切除紫外线诱发的嘧啶二聚体，因而导致突变率增高。1. 肿瘤染色体数目异常2. 肿瘤染色体结构异常 标记染色体：结构异常的染色体。 第十章 肿瘤遗传学三、染色体异常与肿瘤慢性粒细胞白血

8、病（CML） Ph染色体 t（9；22）（q34；q11） 第十章 肿瘤遗传学第十章 肿瘤遗传学Burkitt淋巴瘤 t（8；14）（q24；q32）第十章 肿瘤遗传学 双微体（DM） 扩增的DNA脱离染色体、分散、成双的染色质小体 肿瘤细胞中基因扩增的主要细胞遗传学标记第十章 肿瘤遗传学第十章 肿瘤遗传学 同一肿瘤的每个细胞具有共同的染色体特点 经分裂、增殖而成的克隆 同一突变细胞 但由于各种因素影响，克隆癌细胞核型有不同变化。 克隆演化（clone evolution) 主导克隆 - 干系(stem line)-众数(modal number) 非主导克隆 - 旁系(side line)第

9、十章 肿瘤遗传学一、发现 1910年Rous将鸡肉瘤无细胞提取液注射到鸡身上，发现鸡产生了肉瘤。其后人们发现其中含有Rous肉瘤病毒（RSV）。1969年Heubner提出病毒基因致癌假说。病毒中可以引起肿瘤发生的基因称为病毒癌基因。第十章 肿瘤遗传学第四节 癌基因 1970年 Baltimore 和Temin发现致癌的RNA病毒中存在反转录酶,提出原病毒假说,认为RNA病毒通过逆转录和正向转录以及与宿主细胞DNA发生交换或重组,能形成肿瘤。第十章 肿瘤遗传学 1976年Bishop证明正常细胞中存在与v-oncogene同源序列细胞癌基因c-oncogeng或原癌基因。第十章 肿瘤遗传学癌基

10、因：能在体外引起细胞转化，在体内诱发肿瘤的基因癌基因可以分为两类： 病毒癌基因（v-onc），分为DNA病毒癌基因和RNA病毒癌基因。Rous病毒的癌基因命名为v-src，为RNA病毒癌基因。 细胞癌基因（c-onc），又称为原癌基因。在正常的细胞中原癌基因具有正常的生理功能。 病毒癌基因与细胞癌基因的关系： v-onc起源于c-onc。c-onc数目多v-onc，并且两者存在同源序列。v-onc序列为病毒的无功能片段。突变型v-onc在宿主体内可通过易位形成野生型癌基因，引起肿瘤。第十章 肿瘤遗传学第十章 肿瘤遗传学癌基因的功能和分类 1 生长因子： sis 、PDGF 2 生长因子受体：

11、erbB1，EGFR 3 信号传递因子：src、Ras 4 核转录因子：Raf（细胞质） myc， fos， jun等。 5 细胞周期素、CDK网络成分和激酶抑制子第十章 肿瘤遗传学二、癌基因的激活第十章 肿瘤遗传学1. 基因扩增第十章 肿瘤遗传学2. 基因突变第十章 肿瘤遗传学3. 基因重排第十章 肿瘤遗传学第十章 肿瘤遗传学启动子插入 鸟类白细胞增生病毒（ALV）无病毒癌基因，但其启动子强大，可导致癌基因过度表达。癌基因相互作用第十章 肿瘤遗传学一、抑癌基因（tumor suppressing gene）发现体细胞杂交第十章 肿瘤遗传学第五节 抑癌基因Harris（1971年）和Klein

12、等20年前实验 鼠正常细胞肿瘤细胞 丧失成瘤性 鼠 杂种细胞（表型正常） 形成肿瘤 鼠 出现逆分化（肿瘤表型）继续培养2. 染色体分析 Rb基因的最小重叠区分析（13q14）第十章 肿瘤遗传学二、种类第十章 肿瘤遗传学三、 作用机制 杂合性丢失（loss of heterozygosity， LOH）第十章 肿瘤遗传学视网膜母细胞瘤 （RB） 遗传性 非遗传性（散发型） AD遗传 散发 家族史 无 双侧 单侧(约90%） 早发 晚发 2025% 7580% 第十章 肿瘤遗传学 1971年，Knudson 以研究视网膜母细胞瘤的发生为基础，提出二次打击假说。第十章 肿瘤遗传学第七章 肿瘤遗传学-第四节 抑癌基因 Rb Gene Rb Gene 突变 Cyclin（ CDK，CKI） 磷酸化 pRb蛋白 pRb蛋白 （ 激活） 去磷酸化 （失活） pRb降解 病毒蛋白 EIA/SV40T E2F MDM2Gene扩增，Gene产物抑制pRb 调节 G1期 癌基因变化 DNA损伤