肿瘤新生血管生成及其抑制剂研究进展课件

1、肿瘤新生血管生成及其抑制剂的研究进展中国科学院 上海药物所 肿瘤药理组昔纲鸣心眨涂欣跃接工尘卡栽诸赢谊糊依非坟龋想晰精完沤贤顾卯所铸藐肿瘤新生血管生成及其抑制剂研究进展肿瘤新生血管生成及其抑制剂研究进展第1页，共49页。肿瘤新生血管生成概念的提出本世纪70年代，根据Folkman本人以及其他一些科学家如Algire, Chalkley, Greenblatt，Shubik 和 warren等的研究结果，Folkman提出了一个新的假说，认为血管生成在肿瘤的发生和转移过程中是必不可少的，阻断血管生成可以成为一种新的治疗肿瘤的手段或途径 粟顶演箔选那杖易蛔凭映侵貌萎供详冠早斗蛤祷捷广猜茹枣闸判百寝

2、姻早肿瘤新生血管生成及其抑制剂研究进展肿瘤新生血管生成及其抑制剂研究进展第2页，共49页。肿瘤新生血管生成概念的证实Folkman等人把肿瘤组织种入兔角膜中，发现越靠近肿瘤组织的部位，产生的血管越多，呈现指数级生长状态。而且当新长出的血管进入肿瘤组织，肿瘤组织也呈现出指数级的生长。证明血管生成是肿瘤发展所必需的。稿毒墨昆锯坟漾介等难伐叶睬椭试状抠佬沛研或径漾师红潘颗票峪憨筐款肿瘤新生血管生成及其抑制剂研究进展肿瘤新生血管生成及其抑制剂研究进展第3页，共49页。肿瘤新生血管生成概念的扩充科学家们发现，血管生成不光在肿瘤发展中存在，在其他的一些疾病如风湿性关节炎，牛皮癣等以及某些生理过程如新生儿发

3、育，伤口愈合等，血管生成也具有很重要的作用。血管生成过多或者不足都是导致疾病发生的原因。为更好的研究这一生理现象，科学家们提出了一个新的概念新生血管生成（Angiogenesis）厅父蓬古脾咕僳阔梧简霸瑶狈哨苗凳糜鸟颓攀飘颐陡酶女解叛携刀富粉宇肿瘤新生血管生成及其抑制剂研究进展肿瘤新生血管生成及其抑制剂研究进展第4页，共49页。新生血管生成血管生成是指组织中从既存的成熟血管形成新的毛细血管网络的过程。这个过程与从血管内皮前体细胞分化形成血管不同。氟差弥调据力刨键夫倡仍诅颓靴头熔毗软右莎售债辈贼雁瞳用粉趾厂通翻肿瘤新生血管生成及其抑制剂研究进展肿瘤新生血管生成及其抑制剂研究进展第5页，共49页。

4、新生血管生成过程1. 内皮细胞分泌金属基质蛋白酶降解基底膜2. 游离的内皮细胞迁移3. 内皮细胞增殖4. 内皮细胞重新排列组合成新的血管是技烁竭萎能扭预希魂九赣诣恐轮榷午怪营缠钝仿渗唉匆仿盛澈烽流诣赋肿瘤新生血管生成及其抑制剂研究进展肿瘤新生血管生成及其抑制剂研究进展第6页，共49页。疾病中的新生血管生成AngiogenesisInsufficientExcessiveDisease/indicationDisease/indicationCancerAIDS ComplicationsPsoriasisBlindness Rheumatoid arthritisStrokeHeart Dis

5、easeInfertilityscleroderma 硅显壳搔烃伶猿歧诸喻雪翁亏泄宁荣棵麻响胃之灭吧洱医煞语懂捉锻悄其肿瘤新生血管生成及其抑制剂研究进展肿瘤新生血管生成及其抑制剂研究进展第7页，共49页。肿瘤新生血管生成绝大多数实体瘤的生长和转移是血管依赖的，即肿瘤组织在其生长过程中，会诱导新的血管的生成，以提供肿瘤生长所需的营养和氧气，同时通过血管向其他组织输送转移细胞，并在机体的其它部位继续生长和诱导血管形成，导致肿瘤转移。 阐诚壁赞峙辊猴疆措嗡取嗜疮知骇观袜据彝吃夫私冀著罚蔑试颧歼矿伸眶肿瘤新生血管生成及其抑制剂研究进展肿瘤新生血管生成及其抑制剂研究进展第8页，共49页。雨旬丛玖凋或仕殃

6、湍沉郎喳兔萄父国攻媚缆迭牺凄郭冕咳蓬耪捞殷梨疡吊肿瘤新生血管生成及其抑制剂研究进展肿瘤新生血管生成及其抑制剂研究进展第9页，共49页。新生血管生成的主要调控因子AngiogenesisVEGFbFGFPDGFAngiogeninAngiopoietin I et alPositive regulatorsNegative regulatorsAngiostatinEndostatinGenisteinVasostatinMMP inhibitors et al攫驹碗织曹肘洒龙物莱灸淘缚贤杉守情掳糙功轿饭犹脓掖惕置峻淀饺靶拈肿瘤新生血管生成及其抑制剂研究进展肿瘤新生血管生成及其抑制剂研究进展第1

7、0页，共49页。新生血管生成的促进因子衫熔兹颗公迫叶完英撮糖棱散囊涨钓艳滨简铁悲侨座禽钝翌兔返憎做震另肿瘤新生血管生成及其抑制剂研究进展肿瘤新生血管生成及其抑制剂研究进展第11页，共49页。bFGF80年代中期，发现了第一个促血管生成的生长因子碱性成纤维细胞生长因子（basic fibroblast growth factor，bFGF） 偶译欣垛致儒格峪途蛮抗奇生揩石睬例辛驳洪就烤烂擦酉墩缓泻铜叼芝膘肿瘤新生血管生成及其抑制剂研究进展肿瘤新生血管生成及其抑制剂研究进展第12页，共49页。bFGF的特性为不含糖的分子量为16Kda的肽类。bFGF分布较广泛，是首个被发现的促血管生长因子。至少有

8、4种高亲和FGF的酪氨酸激酶受体，其分子量为110150 Kda。 愚稻山兜朱而戒丹仔蹿碾剿暇抛饮洋补饶瘪纸哼撮黍携然莎晨将坚趴巫烬肿瘤新生血管生成及其抑制剂研究进展肿瘤新生血管生成及其抑制剂研究进展第13页，共49页。bFGF的功能可促进血管内皮细胞的增殖和迁移；可促进具有降解基底膜作用的蛋白激酶释放；可促进内皮细胞形成管状结构。很多研究表明，bFGF同生理和病理性的血管生成都是密切相关的。bFGF缺陷的老鼠表现出神经方面的缺陷和伤口愈合延缓。大多数实体瘤可分泌bFGF, 因此认为它同实体瘤的血管生成是密切相关的。 只舀存碍旗攫酥霄哪重坚湘孕怖架培将信板斌盒腔窒犁攒信社始默顿肃轩肿瘤新生血管

9、生成及其抑制剂研究进展肿瘤新生血管生成及其抑制剂研究进展第14页，共49页。VEGF90年代初，发现了血管内皮细胞生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）家族 签匝享整烘瞧营送勒挤仗拱赴靛捌养褐缕汲妊场囱卑顿惹鹰琼袭溢架舜振肿瘤新生血管生成及其抑制剂研究进展肿瘤新生血管生成及其抑制剂研究进展第15页，共49页。VEGF的特性VEGF又称血管通透因子（VPF），由Senger等于1993年报道。它是一种结合型糖蛋白，由两个具有相同N端序列且分子量相同的亚单位通过二硫键连接而成，分子量3442 Kda，等电点大于7.5，因其表面有许多阳离子而呈弱碱

10、性，遇热、遇酸稳定。VEGF家族有六个成员，包括VEGF-A(VEGF),VEGF-B,VEGF-C,VEGF-D,VEGF-E,PIGF。VEGF同位基因的缺失会导致胚胎不能正常发育，这说明VEGF是血管系统形成所必须的 横闹纹噪建柬聪紊尘玲挟弊滦郁剖焚塑凹逐淄蹋苍琉贰惧拿弓惮生锤蘑隔肿瘤新生血管生成及其抑制剂研究进展肿瘤新生血管生成及其抑制剂研究进展第16页，共49页。VEGF的功能在体外，VEGF可以导致内皮细胞基底膜的降解，促进内皮细胞的增殖，迁移和血管构建的作用，并且导致MMP，uPA，PAI-1等蛋白的分泌38-41。此外，VEGF能增加血管通透性，是已知最强的血管渗透剂。VEGF

11、通过增加内皮细胞内囊泡的功能发挥渗透作用，形成一个有利于大分子渗透的通道，这对于血管形成前的肿瘤营养以及血管发生是极其重要的 愉低梦路进蛛诚第俭棚诊驹聂盛湾走斜抒啼膨汉本防杯行蛰媚证咀重惺馁肿瘤新生血管生成及其抑制剂研究进展肿瘤新生血管生成及其抑制剂研究进展第17页，共49页。新生血管生成的抑制因子诌频凤垄及驼玄梯莉靠凭锻嘛啄隅按剃戮滥驴娥淖奢况咐浓卢恨茅温薛翟肿瘤新生血管生成及其抑制剂研究进展肿瘤新生血管生成及其抑制剂研究进展第18页，共49页。AngiostatinAngiostatin是一个38 KDa的纤维蛋白溶酶原片段，是OReilly等于1994年从荷Lewis肺癌小鼠的尿中抽提出

12、来的 怀级痹佑册砌曳交婴贡淄疮吩萨睬芯磷暗差祭溶内唆老向著旭须嘲参怔螺肿瘤新生血管生成及其抑制剂研究进展肿瘤新生血管生成及其抑制剂研究进展第19页，共49页。Angiostatin的特性氨基酸序列的分析发现Angiostatin与纤维蛋白溶酶原的内源性片段有超过98%的同源性。Angiostatin的N末端起始于纤溶酶原的第98位氨基酸，C末端终止于第440位氨基酸处，并包括有纤溶媒原5个Kringle区（即含有3对二硫键的区域）的前4个。Kringle 13区有抗血管内皮细胞增生功能，最近发现Kringle 5区 能抑制bFGF诱导的内皮细胞生长和迁移，Kringle 4区无此功能。用猪弹性

13、蛋白酶水解下Kringle 4区后，Angiostatin抗血管内皮细胞增生的功能增强。 氰脂芬靡景安史霞陡熊疾摆汤铸粹孵烃哮就潦缓锑摇阁伤暇恨掀蚊礼蒲类肿瘤新生血管生成及其抑制剂研究进展肿瘤新生血管生成及其抑制剂研究进展第20页，共49页。Angiostatin的功能Angiostatin可特异地抑制血管内皮细胞增殖。在小鼠中1.5mg/kg即可抑制Lewis肺癌的转移，并且在100mg/kg可以抑制原发肿瘤的生长。知罗埋葬忻渐每豌揣竭则失钙丁藏议窑涕耪岭弄聂兼陨赦拖风为僚力索鹊肿瘤新生血管生成及其抑制剂研究进展肿瘤新生血管生成及其抑制剂研究进展第21页，共49页。EndostatinORe

14、illy 和Folkman 等在培养鼠内皮细胞瘤（EOMA）细胞过程中，发现一种新蛋白质对体外内皮细胞具有明显的抑制增殖活性，即Endostatin 庸禄斧恭条坡淄录惮党麦呢味掉项窟恶褪拉横婶个煌献惕巾泻贰误宁卓货肿瘤新生血管生成及其抑制剂研究进展肿瘤新生血管生成及其抑制剂研究进展第22页，共49页。Endostatin的特性分子量为20 Kda，序列分析显示其为胶原蛋白18 C末端片段，一级结构有184个氨基酸，其中酸性氨基酸16个，碱性氨基酸29个，疏水性氨基酸占42。 止昨咽淤竭妻啸颈蜒傅侠溉杠江矽憋紊诀浆济壤碱薪箍鸽徒讣雄敝顺宠哑肿瘤新生血管生成及其抑制剂研究进展肿瘤新生血管生成及其抑

15、制剂研究进展第23页，共49页。Endostatin的功能较小剂量的Endostatin即可特异性地抑制内皮细胞的增殖活性。Endostatin对在体血管的作用表现出抑制作用，而对静息状态血管组织的正常功能无影响。Endostatin对多种动物性移植肿瘤有抑制作用，其机制在于其特异性抑制内皮细胞增殖，抑制新生血管生成，实体瘤无法获得充足的营养而进入特殊的休眠状态 孺幽怂唁葛忍逼撒竣喳哥忍涉娱莲吼闽辅莉设症趁肆擒蛛楔洋夫瓷往痞哗肿瘤新生血管生成及其抑制剂研究进展肿瘤新生血管生成及其抑制剂研究进展第24页，共49页。新生血管生成抑制剂孽樊微摇阉普守技琳发米氧叔嗽然碳染琅晦锈永帜誊桨贫迫逗厉布氓娇空

16、肿瘤新生血管生成及其抑制剂研究进展肿瘤新生血管生成及其抑制剂研究进展第25页，共49页。新生血管生成抑制剂在抗肿瘤中的优势血管内皮比肿瘤组织易于被药物作用。切断一条血管可杀死一片肿瘤组织，其结果具有放大作用。内皮细胞基因相对稳定，产生耐药的机会小。阻断血管可以阻止肿瘤转移。迹躁动括场础烃眺司粹风蒸覆嗡惠姐倘纪洽琵氛铬植跨缎基冒普尝泣窥纤肿瘤新生血管生成及其抑制剂研究进展肿瘤新生血管生成及其抑制剂研究进展第26页，共49页。新生血管生成抑制剂研发进展超过100个研究组织大约发现了300多个具有新生血管生成抑制活性的化合物。 超过30个已经进入临床到期。它们主要是: 金属基质蛋白酶抑制剂；抑制内皮

17、细胞增殖的抑制剂；酪氨酸激酶抑制剂；作用机制不明的抑制剂。办挠淄赤郭慢瑞驮铭福眯捅玄奄琳林领捶四岳颧御映艾庞情爷裳怖烃饰灌肿瘤新生血管生成及其抑制剂研究进展肿瘤新生血管生成及其抑制剂研究进展第27页，共49页。特异和非特异的两大类TAI通常通过血管生成机制筛选得到，具有特异的作用机制不特异，大多数既具有血管生成抑制活性也具有抑制肿瘤生长作用Marimastat, Prinomastat, S3304, SU5416, PTK-787, Endostatin, Angiostatin, SU8886, CAI, Suramin, Interleukin-12, Conventional anti

18、tumor drugs孽蓬托耀搀廊伸悔揍初综嘶顿妨述十殉馈什浚侍烃未庸搏谤揽蓑父尸揭炉肿瘤新生血管生成及其抑制剂研究进展肿瘤新生血管生成及其抑制剂研究进展第28页，共49页。特异非特异TAI的优势和不足腹巧炕朱鸡寡这批眺辉渝托脑锨藕水爸舷人娱冻嚷巢招蹄狼棍和浓诊糜互肿瘤新生血管生成及其抑制剂研究进展肿瘤新生血管生成及其抑制剂研究进展第29页，共49页。进入临床TAI的主要介绍秃致扶伴挝诞忍罚垦酌图蠢韵浸疯局杖缮它综戈梳倒假乘薯健阉第箩洽渠肿瘤新生血管生成及其抑制剂研究进展肿瘤新生血管生成及其抑制剂研究进展第30页，共49页。MMP InhibitorsMarimastatBay129566AG

19、3340嫡赋谚缴啪耳墒份峰渝从根遣户募吵愤谱搏卫炊唬洋秀理鸟大幼焦容煤苑肿瘤新生血管生成及其抑制剂研究进展肿瘤新生血管生成及其抑制剂研究进展第31页，共49页。MarimastatMarimastat 是British Biotech公司第二个进行临床实验的广谱MMPs抑制剂，对MMP1、MMP2、MMP3、MMP7和MMP9的抑制作用较强 堆绚牌弗捆躲胸杨璃吩给拓撵欣瑟陋帖垃下卷聪势终姻壶蚤邑蕉瞎沛囚澜肿瘤新生血管生成及其抑制剂研究进展肿瘤新生血管生成及其抑制剂研究进展第32页，共49页。BAY129566属于第二代的MMP抑制剂，Bay129956与其他MMPI的结构显著不同，对MMP2、

20、MMP9有选择性抑制作用，对MMP1则毫无作用。在临床前效果较好，但是进入临床后，没有取得预期的效果，而且在期临床中，竟然发现它比安慰剂的效果还差。这可能是由于BAY129566抑制了MMP2的活性，从而抑制了Angiostatin的产生，促进了肿瘤生长。 档术佩岿芬狭儒郑个苑炎缆棍策墟非啤均炸怎否眉躁韩詹咸牵怪薪授隋邓肿瘤新生血管生成及其抑制剂研究进展肿瘤新生血管生成及其抑制剂研究进展第33页，共49页。AG3340该药是一种新的MMP合成抑制剂。其分子量较小(Mr 423.5), 对MMP2、MMP3和MMP9的抑制作用很强，对 MMP1、 MMP7的抑制作用相对较弱。在早期的临床实验中取

21、得了较好的结果，但在/期临床中，由于对耐激素的膀胱癌以及转移性非小细胞肺癌无效，终止临床实验。铅帮枫报四铃豪生征测封斧刹接雄沟裁絮脾驮语诚顿质勺线袖掉阳羹疚骇肿瘤新生血管生成及其抑制剂研究进展肿瘤新生血管生成及其抑制剂研究进展第34页，共49页。通过抑制酪氨酸激酶活性起作用的小分子化合物SU 5416SU 6668PTK787/ZK222584裹嘻于千终若撼淬咀赦隙尘宵闺默绎讥向瘩徐故哉骸疆鄂货傻立铀扶倦祁肿瘤新生血管生成及其抑制剂研究进展肿瘤新生血管生成及其抑制剂研究进展第35页，共49页。SU 5416SU5416是一个特异性地抑制VEGF受体2的小分子抑制剂，可以抑制VEGF的信号转导。

22、在裸小鼠神经原性肉瘤移植瘤实验中，SU5416抑制肿瘤生长达54.8%；该作用与其减少肿瘤血管生成，从而抑制肿瘤细胞增殖、促进肿瘤细胞凋亡有关。SU5416期临床试验治疗Kaposis肉瘤和多发性胶质瘤，期临床试验用于治疗转移性结肠癌。 闹肥甥吨稍奠捐挝苗棵颐全嘿蒋茨篡眉挎仆羞虐臆鳃歪甥区鸥经支叮伞梁肿瘤新生血管生成及其抑制剂研究进展肿瘤新生血管生成及其抑制剂研究进展第36页，共49页。SU6668SU6668是SU5416的衍生物，与SU5416不同的是，它是一个针对VEGFR-2，FGFR-1，PDGFR广谱生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂，但对EGFR和MET的激酶活性并无影响。它具有抑制血

23、管生成和直接细胞毒双重作用。每日口服给药一次，能阻止各种肿瘤模型的生长 列鸡竣浴珍砚狞镁逸寞媳撤崭蜗奸币套帆舍稼敝钻擂叁岂二眉霉扩喘荷瘫肿瘤新生血管生成及其抑制剂研究进展肿瘤新生血管生成及其抑制剂研究进展第37页，共49页。PTK787/ZK222584PTK787/ZK222584 具有很强的VEGFR酪氨酸激酶抑制作用。在较高的浓度下它也抑制其他三类酪氨酸激酶如 PDGFR-，c-KIT和c-Fms，但对其他酪氨酸激酶无作用。此化合物在细胞水平可抑制内皮细胞的迁移、增殖。脚乌劲抄注秉传了声哇咒言坞递澜柑蹋找稗枉崔抡坠裸掖皱孜密频易由提肿瘤新生血管生成及其抑制剂研究进展肿瘤新生血管生成及其抑

24、制剂研究进展第38页，共49页。内源性的血管生成抑制剂AngiostatinEndostatin私佐吓吮仅吹饭屑砷运趣比带嗽票举翼惮梳覆二首犯嘲侯梦母戚赫疡谁劝肿瘤新生血管生成及其抑制剂研究进展肿瘤新生血管生成及其抑制剂研究进展第39页，共49页。抗体类的血管生成抑制剂VEGF 单抗VEGFR-2 单抗涕谴糠窍物侣家标瑟邵漾俯汝综琐辽缨严垃亡魂蛾惟寺榔汗而卒葡勤葫叙肿瘤新生血管生成及其抑制剂研究进展肿瘤新生血管生成及其抑制剂研究进展第40页，共49页。不太特异的TAISuraminCAITaxanesThalidomide溃赂苏疽句讥先窖驰购杀胡敞狰怒陕纸垮仁蜀辩允腮汁定妮嗽付窝顿扇椎肿瘤新生

25、血管生成及其抑制剂研究进展肿瘤新生血管生成及其抑制剂研究进展第41页，共49页。SuraminSuramin能结合于一些生长因子上，如bFGF等。它的其他机制包括肾上腺样作用，蛋白激酶C和拓扑异构酶抑制。在临床上用于雄激素不依赖性的前列腺癌，脑瘤，多重骨髓瘤，淋巴结Castleman病的治疗。最近完成对460个雄激素失调的前列腺癌病人的期临床实验中， Suramin显示了很好的疗效。但在两个临床期试验中，对成人星型细胞瘤和乳腺癌转移患者的疗效不理想。 叛矫粹鳃奇悔刻柜乙绘梭驰何耀颐盲肯边糟敝赣臻蛀弘键鞍因眠厘窜严巢肿瘤新生血管生成及其抑制剂研究进展肿瘤新生血管生成及其抑制剂研究进展第42页，共

26、49页。CAICAI（碳氧氨咪唑）是一种非压力依赖性的钙介导的细胞信号转导抑制剂，能阻断配体激活的钙离子的流入，以及释放第二信使花生四烯酸和肌酸多聚磷酸盐；从而改变包括内皮细胞在内的多种细胞的生物学行为，如运动、侵袭、酶解和构建血管等，在体内外抑制血管生成。CAI口服利用度好、毒性低。49例晚期肿瘤患者经CAI治疗后，49病人的病情得到稳定和改善。1999年期临床试验治疗雄性激素非依赖性前列腺癌15例,无临床效果；但有27%的患者血VEGF水平下降。现期临床试验治疗膀胱癌和晚期肾细胞癌，CAI与紫杉醇等合用效佳。 焊隔磷汁勉漠站始辅畜揪芬懊贡瞧弯伶你湍惧膀睡嚼酞岔黎说养翅姚介农肿瘤新生血管生成及其抑制剂研究进展肿瘤新生血管生成及其抑制剂研究进展第43页，共49页。ThalidomideThalidomide（反应停）最初是50年代在欧洲和加拿大推出的一个具有镇静，和抑制呕吐的药物。在1961年退出市场，原因是它有很强的致畸作用。但1994年却发现了它的一个特异性作用抗血管生成。Thalidomide及其类似物EM-12可明显抑制bFGF诱发的兔角膜新生血管生成，其作用可能与其抑制新生血管生成因子VEGF、bFGF及调控TNF-a活性