慢性乙型肝炎基础和疾病治疗介绍

1、慢性乙型肝炎基础和疾病治疗介绍内容慢性乙肝简介的概况乙肝病毒简介慢性乙肝的临床诊断、分类和分期慢性乙肝治疗目标和主要治疗核苷（酸）类似物干扰素内容慢性乙肝简介的概况乙肝病毒简介慢性乙肝的临床诊断、分类和分期慢性乙肝治疗目标和主要治疗核苷（酸）类似物干扰素慢性乙型肝炎(CHB)的概念临床诊断：乙型肝炎或 HBsAg阳性史超过6个月， 现HBsAg和（或）HBV DNA仍为阳性者， 可诊断为慢性HBV感染。临床表现：以疲乏、食欲减退、厌油、肝大、肝功能异常为主。 部分病例出现黄疸。但部分患者没有明显的症状。病毒性肝炎（Viral hepatitis）是由多种肝炎病毒引起的，以肝脏损害为主的一组全身

2、性传染病。乙型肝炎分为急性和慢性两种。按病原学分类: 甲、乙、丙、丁、戊和庚型肝炎。Ref: 彭文伟. 传染病学, 第6版, 2006, 人民卫生出版社急性感染 慢性乙型肝炎肝硬化肝癌 3-8% 死亡慢性携带者 痊愈肝硬化12-25%痊愈 死亡 活动性慢性乙型肝炎是一种严重的进展性疾病30 50 年HBV和肝癌 HBsAg阳性的CHB患者发生肝癌的几率比一般人群 至少高100倍1，其中又以CHB和肝硬化同时存在的患 者最高2。 CHB伴肝硬化的患者中每年有2%发生肝癌，病程超 过5年者肝癌发生率为15%20%2。 肝癌的死亡率极高，在CHB高发区，是一种常见的致 死性病因3 1 Ganem D

3、, Prince AM. Hepatitis B virus infectionnatural history and clinical consequences. N Engl J Med . 2004; 350: 1118-1129;2 de Franchis R, Hadengue A, Lau G, et al. EASL International Consensus Conference on Hepatitis B. 13-14 September, 2002 Geneva, Switzerland. Consensus statement (long version). J H

4、epatol. 2003;39(suppl 1); S3-253 Lavanchy D. Hepatitis B virus epidemiology, disease burden, treatment, and current and emerging prevention and control measures. J Viral Hepat. 2004; 11: 97-107.乙肝对患者的生活造成了全方位的负面影响自身社交生活家庭生活事业感染HBV的年龄及疾病发展 HBV感染发展成CHB的几率和患者感染HBV的年龄 呈负相关1,2新生儿期或1岁内的感染，进展至慢性的几率是 大约90%1

5、5岁内的感染，进展至慢性的几率为大约30%5岁以上儿童和成人感染进展至慢性的几率仅2-10%1 Lai CL, Ratziu V, Yuen MF, et al. Viral hepatitis B. Lancet. 2003;362(9401):2089-2094.2 Wexler DL. Hepatitis B and refugees: a clinical perspective. 2002. Available at: . Accessed August 19, 2005.乙肝病毒的传播血液、精液和唾液是HBV在人群中传播的最主要途径，HBV 可以通过垂直或水平方式传播1： 垂直传播

6、是指母亲将病毒直接传染给新生儿（又称围产期传播） 患有CHB的母亲，如果乙肝病毒e抗原（HBeAg）阳性，其婴儿感染HBV的几率可高达95%如果母亲为HBeAg阴性的CHB，其婴儿感染HBV的几率为1040% 水平传播是指通过暴露于患者的血液或其它体液而发生的病毒传播 ,如输血注射等.1 Tran TT, Martin P. Hepatitis B: epidemiology and natural history. Clin Liver Dis. 2004;8:255-266HBV感染发展成CHB的几率和患者感染HBV的年龄呈负相关1 慢性感染率（%）出生16个月712个月14岁较大儿童和成

7、人感染年龄慢性感染1 Wexler DL. Hepatitis B and refugees: a clinical perspective. 2002. Available at: . Accessed August 19, 2005.持续病毒复制是慢性乙肝病情进展的主要病因HBV DNA水平与肝癌的相关性 Chen CJ. J Hepatol 2005,42:16(A35)test of trend (台湾队列研究:3851例HBsAg阳性者经13年隨访)肝癌病死率与基线HBV病毒载量关系0123456789101112生存分布函数生存时间 (年)HBV DNA 103 copies/ml

8、 低水平HBV DNA1.6 x 103 - 105 copies/mlRR = 9.9 (3.2-31.0)Chen G et al, 55th AASLD, November 2004, Boston, MA Poster 1362HBeAg和肝癌的关系Yang HI et al. N Engl J Med. 2002, 347:168-174. .肝癌累积发生率 (%)0HBsAg+HBeAg+HBsAg+, HBeAg-HBsAg-, HBeAg-1243567810 年9024681210台湾对11,893例乙肝病人的长期随访, 研究HBeAg和肝癌的关系HBeAg转换可以有效减少肝

9、硬化的发生率肝硬化例数 %/年Liaw YF et al. Hepatology 1988; 2. Liaw YF et al. 2005;3. Hsu et al. Hepatology 2002;HBeAg (+)1 (+) (+)2 (+) (-)2HBeAg 血清转换3 状态例数随访(年)血清HBV DNA水平与肝组织病变的相关性基线 HBV DNA 水平, log10 copies/mllog10 HBV DNA 中位数的降低 组织学活动度（HAI） 在未经抗病毒治疗患者中，HAI与HBV DNA的相关性 (r=0.78; P=0.0001)在经过抗病毒治疗的患者中， HAI与HBV

10、 DNA改变的相关性 (r=0.96; P105 copies/ml (5 log10 copies/ml)轻微炎症免疫清除期HBeAg or 抗HBe升高105 copies/ml (5 log10 copies/ml)慢性炎症表面抗原携带期抗HBe正常105 copies/ml (5 log10 copies/ml)正常 慢性HBV感染常见的疾病模式 Yim JY, Lok AS-F. Hepatology. 2006;43:S173-S181.Anti-HBeHBeAg前C区变异免疫耐受E+CHB免疫清除E+CHB无活动携带状态Resolved, Occult再活动E-CHBChemo-

11、 FlareALTHBV DNA慢性乙型肝炎病毒感染分类慢性乙型肝炎HBeAg阳性慢性乙型肝炎HBeAg阴性慢性乙型肝炎乙型肝炎肝硬化代偿性肝硬化失代偿性肝硬化携带者慢性HBV携带者非活动性HBsAg携带者隐匿性慢性乙型肝炎中华医学会肝病学分会、感染病学分会. 慢性乙型肝炎防治指南. 中华肝脏病杂志, 2005, 13: 881-891.血清HBsAg、HBeAg阳性，抗-HBe阴性血清HBV DNA阳性血清ALT持续或反复升高肝组织学检查有不同程度的炎症反应 HBeAg阳性慢性乙型肝炎的诊断血清HBsAg、HBeAg阴性，抗-HBe阳性 或阴性血清HBV DNA阳性血清ALT持续或反复升高肝

12、组织学检查有不同程度的炎症反应 HBeAg阴性慢性乙型肝炎的诊断慢性HBV携带者的诊断条件 慢性HBV携带者：血清HBsAg和HBV DNA阳性，HBeAg或抗-HBe阳性，但1年内连续随访3次以上，血清ALT和AST均在正常范围，肝组织学检查一般无明显异常。 对血清HBV DNA阳性者，应动员其做肝穿刺检查，以便进一步确诊和进行相应治疗。 非活动性HBsAg携带者诊断条件 非活动性HBsAg携带者：血清HBsAg阳性、HBeAg阴性、抗-HBe阳性或阴性，HBV DNA低于最低检测限(PCR法)，1年内连续随访3次以上，ALT均在正常范围。肝组织学检查显示：Knodell 肝炎活动指数(HA

13、I)4或其他的半定量计分系统病变轻微。 内容慢性乙肝简介的概况乙肝病毒简介慢性乙肝的临床诊断、分类和分期慢性乙肝治疗目标和主要治疗核苷（酸）类似物干扰素慢性乙型肝炎的总体治疗目标最大限度地长期持续抑制或消除HBV减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化延缓和阻止疾病进展减少和防止肝脏失代偿、肝硬化、HCC及其并发症的发生从而改善生活质量和延长存活时间 中华医学会肝病学分会、感染病学分会. 慢性乙型肝炎防治指南. 中华肝脏病杂志, 2005, 13: 881-891.治疗目标 vs.长期目标短期目标: 现有数据表明，治疗早期最大限度地抑制病毒复制对获得最佳疗效有重大影响。因此，治疗最重要的一项指标就是将循环

14、中HBV DNA的水平降至PCR检测不到的水平 对HBeAg阳性的患者，另一项重要的治疗目标是实现HBeAg血清转换。 长期目标： 都是改善预后，防止肝硬化和肝癌（HCC）的发生。要达到持久抑制病毒复制的目标，就必须将HBV DNA 一直控制在PCR检测不到的水平，这是达到长期治疗目 标的重要指标。 最终的长期目标是达到乙肝表面抗原（HBsAg）的血清转换。慢性乙型肝炎的治疗方法抗病毒免疫调节抗炎保肝抗纤维化对症治疗抗病毒治疗是关键，只要有适应证，且条件允许，就应进行规范的抗病毒治疗 中华医学会肝病学分会、感染病学分会. 慢性乙型肝炎防治指南. 中华肝脏病杂志, 2005, 13: 881-8

15、91.1. HBV DNA105 拷贝/ml HBeAg阴性者为104 拷贝/ml；2. ALT 2ULN 如用干扰素治疗，ALT应10ULN, 血总胆红素水平应2ULN；3. ALT 2ULN,肝组织学：Knodell HAI 4， 或G2炎症坏死 具有(1)并有(2) 或 (3) 的患者应进行抗病毒治疗中华医学会肝病学分会、感染病学分会. 慢性乙型肝炎防治指南. 中华肝脏病杂志, 2005, 13: 881-891.抗病毒治疗的一般适应证用于评价和监控慢性乙型肝炎的试验方法评估CHB患者的常规试验用于检测：HBV感染的状态病毒抗原和相应抗体是否存在样本中HBV DNA的拷贝数肝脏损伤程度血

16、清丙氨酸转氨酶（ALT）水平通过活检标本获得的肝脏组织学情况这些评估工具或临床标志物既可用于诊断CHB，也可用于监控疾病的进展1,2。1 Lok ASF, McMahon BJ. AASLD Practice Guidelines. Chronic hepatitis B. December 2003. Available at: . Accessed October 14, 2005.2 Keeffe EB, Dieterich DT, Han SH, et al. A treatment algorithm for the management of chronic hepatitis B

17、 virus infection in the United States. Clin Gastroenterol Hepatol. 2004;2:87-106.抗病毒治疗应答（一）单项应答 1病毒学应答 (virological response)：指血清HBV DNA检测不到 (PCR法) 或低于检测下限或较基线下降2 log102血清学应答 (serological response)：HBeAg转阴或HBeAg血清学转换HBsAg转阴或HBsAg血清学转换3生化学应答 (biochemical response)：指血清ALT 和AST恢复正常4组织学应答 (histological

18、response)：指肝脏组织学 炎症坏死或纤维化程度改善达到某一规定值1 中华医学会肝病学分会、感染病学分会. 慢性乙型肝炎防治指南. 中华肝脏病杂志, 2005, 13: 881-891. (二) 时间顺序应答初始或早期应答: 治疗12周时的应答2. 治疗结束时应答(end-of-treatment response): 治疗 结束时应答。3. 持久应答 (sustained response): 治疗结束后随访6个 月或12个月以上，疗效维持不变，无复发4. 维持应答 (maintained response): 在抗病毒治疗期间 表现为HBV DNA检测不到 (PCR法) 或低于检测下

19、限， 或ALT正常抗病毒治疗应答 (二) 时间顺序应答5反弹 (breakthrough): 达到了初始应答，但在未更改治疗的情况下，HBV DNA水平重新升高，或一度转阴后又转为阳性，可有或无ALT升高有时也指ALT和AST复常后，在未更改治疗的情况下再度升高但应排除由其他因素引起的ALT和AST升高6复发 (relapse): 达到了治疗结束时应答，但停药后HBV DNA重新升高或阳转有时亦指ALT和AST在停药后的再度升高但应排除由其他因素引起的ALT和AST升高抗病毒治疗应答（三）联合应答 (combined response)1完全应答 (complete response, CR)

20、: HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者，治疗后ALT恢复正常， HBV DNA检测不出（PCR法）和HBeAg血清学转换 HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者，治疗后ALT恢复正常， HBV DNA检测不出 (PCR法)2部分应答 (partial response, PR) : 介于完全应答与 无应答之间。如HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者，治疗后ALT恢复正常， HBV DNA 105 拷贝/ml，但无HBeAg血清学转换3无应答 (non- response, NR): 未达到以上应答者抗病毒治疗应答恩替卡韦核苷（酸）类似物的主要作用机制DNA聚合酶以母链作为模板，将核苷酸按顺序连接起来，合成互补的

21、DNA链互补的DNA新链正在延长互补的DNA新链合成完毕如果在延长过程中一个核苷类似物分子代替了自然存在的核苷酸，就会使链延长终止，因为其它的核苷酸分子不能连接到核苷类似物分子上（链终止作用 ）干扰素类 CHB患者从IFN治疗中获益的报道首次发表于在1970 年代中期 FDA在1990年代早期批准IFN用于CHB治疗1 IFN可以用于治疗CHB，是基于几个重要特性2：抗病毒特性IFN 可以使受感染细胞处于“病毒抵抗状态”，阻断HBV复制 免疫调节特性IFN增强细胞毒性T淋巴细胞和NK细胞的活性，对病毒感染细胞产生免疫应答，破坏受感染细胞。IFN还能增强产生抗体的B细胞的活性。1 Firpi R

22、J, Martin P. Update on hepatitis B treatment. Medscape General Medicine. 2002;4. Available at: . com/viewarticle/438376_print. Accessed August, 2005.2 Thomas H, Foster G, Platis D. Mechanism of action of interferon and nucleoside analogs. J Hepatol. 2003;39:S93-S98. 慢性乙肝的治疗标志物HBeAg阳性的慢性乙肝开始治疗Anti-HB

23、e出现HBV DNA下降ALT复常HBeAg 消失PCR检测不到HBsAg消失HBeAg阴性的慢性乙肝开始治疗HBV DNA下降PCR检测不到HBsAg消失肝脏炎症反应和纤维化治疗目标a) 预防肝硬化，肝衰竭和肝癌b) 提高生存率Slide presented by Prof. N Naoumov, EASL 2006ALT复常目前抗病毒药物特点比较核苷（酸）类似物口服给药抑制病毒作用强不良反应少而轻微可用于肝功能失代偿者疗程相对不固定HBeAg血清学转换率低疗效不够持久长期应用可产生耐药变异停药后可出现病情恶化 干扰素疗程相对固定HBeAg血清学转换率较高疗效相对持久耐药变异较少需要注射给药

24、不良反应较明显不适于肝功能失代偿者中华医学会肝病学分会、感染病学分会. 慢性乙型肝炎防治指南. 中华肝脏病杂志, 2005, 13: 881-891.干扰素的两种主要作用抗病毒作用免疫调节作用IFN受体增强NK细胞活性增强细胞毒性T细胞活性增强B细胞活性抗体IFNs通过阻断病毒复制周期的各个阶段使细胞处于“病毒抵抗状态”： 细胞进入和去壳 DNA转录和翻译 病毒成熟，组装和从细胞中释放干扰素HBV肝脏的功能 从根本上讲，肝脏的功能就是合成、代谢及解毒 以维持其它器官的正常运转，可以分为以下几类：代谢葡萄糖(碳水化合物)、脂类和蛋白质蛋白质合成除免疫球蛋白（抗体）外的所有血浆蛋白解毒功能清除体内

25、的灭活激素、代谢副产物和药物合成和分泌胆汁对消化和药物排泄很重要其他储存铁、脂溶性维生素（A、D、E、K）和维生素B12 目前已经批准上市的核苷/核苷酸类似物替比夫定恩替卡韦阿德福韦酯拉米夫定A1762T G1764AG1986A：终止密码子启动子前-CC基因HBeAgHBcAg转录和翻译前-HBe 蛋白信号肽成熟分泌入循环中HBV 前-C和C基因以及与HBeAg和HBcAg的关系前C区和基本核心启动子 (BCP) 的变异可产生HBeAg阴性变异株前C区最常见的变异为G1896A点突变，不表达HBeAg。BCP区最常见的变异是A1762T/G1764A突变，降低HBeAg合成 慢性乙型肝炎代偿

26、性肝病HBeAg阳性HBeAg阴性ALT 2ULNHBV DNA 1105ALT 2ULNALT 2ULNHBV DNA 1104IFN，或 PegIFN 2a， 或拉米夫定，或阿德福韦酯，或恩替卡韦IFN，或 PegIFN 2a， 或阿德福韦酯，或拉米夫定，或恩替卡韦观察，ALT升高或肝穿刺检查有中、重度炎症者可考虑治疗失代偿性肝病、肝移植、免疫抑制患者拉米夫定，但对拉米夫定耐药患者，可用其他已批准的核苷 (酸) 类似物中国慢性乙型肝炎的治疗流程图中华医学会肝病学分会、感染病学分会. 慢性乙型肝炎防治指南. 中华肝脏病杂志, 2005, 13: 881-891.ALT ALT是一种几乎完全由

27、肝脏产生的酶，因而血中 ALT浓度升高意味着发生了肝损伤1。 当发生肝细胞破坏时，HBV感染的患者通常有血 清ALT水平升高。感染HBV后，机体产生针对HBV的免疫反应，后 者导致HBV感染肝细胞的破坏2。 发生HBeAg血清转换后，由于肝损伤得到恢复， ALT水平下降，并回复到正常范围2-3 患者升高的ALT水平通常用高于健康人ALT正常 范围上限（ULN）的倍数来表示。 1 Keeffe EB, Dieterich DT, Han SH et al. A treatment algorithm for the management of chronic hepatitis B virus

28、infection in the Unites States. Clin Gastroenterol Hepatol. 2004;2:87-106;2 McMahon BJ. The natural history of chronic hepatitis B virus infection. Semin Liver Dis. 2004;24(suppl 1): 17-213 Tran TT, Martin P. Hepatitis B: epidemiology and natural history. Clin Liver Dis. 2004;8:255-266.3912151821242

29、730（月）6基本疗程1年评价疗效（至完全应答）巩固阶段HBeAg阳性CHBHBeAg阴性CHBHBeAg阳性者至少12月HBeAg阴性者至少18月 监测（化学、血清学标志、HBV DNA）：前3月每月查，此后每3月查 疗程：完成1年基本疗程后进行评价，如达到完全应答进入巩固阶段 完全应答最低疗程：HBeAg阳性CHB者24月,HBeAg阴性CHB者30月核苷(酸)类似物治疗慢性乙型肝炎的疗程慢性乙型肝炎的肝损伤机理 尽管HBV利用肝细胞的复制系统复制自身，但它并 不杀伤受感染的细胞。 慢性乙型肝炎的肝损伤是由于受感染的肝细胞被机 体自身的抗感染免疫应答破坏所致，其特点是血中 ALT水平升高。

30、针对HBV的天然免疫应答针对HBV的获得性免疫应答* HBV可同时促发体液免疫和细胞免疫，以细胞免疫为主 素比伏基本信息 素比伏通用名：替比夫定片适应症：用于有病毒复制证据以及有血清转氨酶（ALT或 AST）持续升高或肝组织活动性病变证据的慢性 乙型肝炎成人患者。规格：600mg用法用量：成人和青少年（16岁） 本品治疗慢性乙型肝炎的推荐剂量为600mg， 每天一次，口服，餐前或餐后均可，不受进食 影响。替比夫定：优先抑制HBV正链DNA的合成HBV和肝细胞表面的蛋白结合，进入细胞DNA转变为cccDNA病毒脱衣壳转录细胞核从mRNA 转录成病毒蛋白的氨基酸序列mRNA被摄入新合成的病毒核心内

31、由逆转录酶合成负链由DNA聚合酶合成正链替比夫定优先抑制该步病毒DNA的合成病毒的不同组分组装形成新的、完整的病毒体新产生的HBV离开肝细胞去感染其他细胞细胞外间隙肝细胞临床前研究临床前试验中的主要特征和优点: 对HBV高度特异 抑制HBV 病毒DNA聚合酶，对人DNA聚合酶无作用 未发现线粒体毒性或乳酸酸中毒的证据 未发现致癌性或致突变性的证据 迅速转变为有活性的磷酸盐形式 不通过肝脏代谢 不受CYP450的影响 肌酐清除率 (mL/分钟)替比夫定剂量 50600 mg 每天一次 30 49 600 mg 每48小时一次 30 (无须透析) 600 mg 每72小时一次 ESRD * 600 mg 每96小时一次 用法用量肾功能受损者