药理学课件：第47章 抗恶性肿瘤药

1、第四十七章 抗恶性肿瘤药 Antineoplastic Drugs恶性肿瘤：死亡率排名第二儿童肿瘤发病率在逐渐升高。在5-10岁儿童中，恶性肿瘤在造成死亡病种中排名第一位。提高肿瘤防治水平和寻找治疗肿瘤的新方法已成为现代医学所面临的最大挑战。 恶性肿瘤:人类死亡的元凶现代医学面临的重要挑战之一良性恶性肿瘤(tumor)Carcinoma癌Sarcoma 肉瘤Leukemia 白血病癌症(cancer)Cancer恶性肿瘤病因学研究与抗癌新机制发现了细胞周期的关键分子调节机制1. Leland Hartwell (1939-, USA); 2. Paul Nurse (1949-, UK);3.

2、 Timothy Hunt (1943-, UK)1232001年 Nobel 生理学或医学奖获得者细胞周期控制点学说（check point）chemicalphysicalvirustumor suppressor geneOncogene+-Genes增殖基因被开启或激活抑癌及分化基因被关闭或抑制无限增殖状态 Inhibiting the formation of blood vesselsAngiogenesis:Cancer cells growth factors endothelial cells form new vesselsDr. Folkmans War: Angioge

3、nesis and the struggle to defeat cancer恶性肿瘤治疗的新药物 肿瘤细胞凋亡诱导药 肿瘤细胞诱导分化药（如维A酸） 新生血管生成抑制药（Avastin，04-02-26） 抗肿瘤侵袭及转移药 生物反应调节药（如干扰素、Gleevec） 肿瘤耐药性逆转药 纳米药物（抗体包衣、高分子包裹、磁性）恶性肿瘤的传统治疗方法 手术 放疗 化疗（药物治疗） (中医治疗)里程碑 - 1940s 盐酸氮芥治疗淋巴瘤 1950s 环磷酰胺、氟尿嘧啶 1970s 顺铂、阿霉素 1990s 紫杉类、拓扑异构酶抑制剂 2000s 靶向治疗 - 人类用药治疗恶性肿瘤已有数千年历史，先后

4、筛选了5060万种药物，现在临床有用的药物有50余种，是手术治疗与放射疗法的合理补充恶性肿瘤化疗史化疗适应证 造血系统恶性肿瘤：白血病、多发性骨髓瘤、 恶性淋巴瘤 某些化疗效果好的实体瘤：皮肤癌、绒癌、恶性葡萄胎、睾丸癌、小细胞肺癌 实体瘤术后或放疗后的巩固治疗，或有复发和播散者 实体瘤已有广泛转移，不适于手术或放疗者第一节 抗恶性肿瘤药的药理学基础按对肿瘤细胞的作用特点：细胞毒类非细胞毒类二 抗恶性肿瘤药的药理作用和耐药机制（一）细胞毒类抗肿瘤药物作用机制增殖期细胞数增长比率=（GF） 总细胞数GF大：对化疗药物敏感GF小：对化疗药物不敏感 2.非增殖细胞群 对药物不太敏感，是复发根源（G0

5、期）细胞增殖类群1.增殖细胞群：按指数分裂繁殖细胞增殖周期分为四期肿瘤细胞的增殖动力学SDNA合成期G2分裂前期M分裂期无增殖力细胞G0静止期G1合成前期根据细胞增殖周期的药物分类1. 周期非特异性药物(CCNSA)：杀增殖周期各期细胞及G0期细胞 ，如： 多数烷化剂、多数抗癌抗生素、氮芥、丝裂霉素等2. 周期特异药物（CCSA）： 对增殖周期某期有较强作用，对G0期细胞不敏感，如：抗代谢药：S期长春碱类：M期干扰核酸生物合成影响DNA结构与功能干扰转录过程和阻止RNA合成 干扰蛋白质合成与功能调节激素平衡抗肿瘤药作用的生化机制（二）非细胞毒类抗肿瘤药的作用机制（三）耐药性产生的机制（一）DN

6、A修复能力的增强与耐药的关系（一）DNA修复能力的增强与耐药的关系 DNA是传统的化疗药品烷化剂和铂类化合物的作用靶点，这些药物的细胞毒性与DNA损伤有关。 DNA损伤的一个修复机制是切除修复，切除修复需核酸内切酶、DNA聚合酶、DNA连接酶等的参与。DNA的切除修复 当DNA损伤修复时，这些酶的合成增加。用同样剂量的顺铂处理耐药细胞株2780cp的敏感细胞株A2780，耐药细胞中DNA修复合成的增加是敏感细胞的3倍，顺铂处理后4小时，两种细胞修复合成都达到最高水平，而耐药细胞持续升高直到48小时。 另外，把人的切除修复基因ERcc-1导入切除修复缺陷的CHO细胞，可以使这种细胞恢复切除修复的

7、能力，并可增加其对顺铂的耐药程度。（二）P-糖蛋白与多药耐药目前研究最多的是多药耐药，与多药耐药有关的分子是P-糖蛋白。1976年，Juliano等首先在耐药有中国仓鼠卵巢（CHO）细胞中发现一种分子量约为1.7105的膜糖蛋白，在敏感细胞中却不存在。以后，研究者陆续在不同来源的多药耐药细胞中发现这种糖蛋白，其分子量在1.31051.8105之间，主要集中在1.51051.8105之间。P-糖蛋白结构 P糖蛋白是一种能量依赖性药物排出泵，也就是说它可以与一些抗肿瘤药物结合，也有ATP结合位点。P-糖蛋白一旦与抗肿瘤药物结合，通过ATP提供能量，就可将药物从细胞内泵出细胞外，使药物在细胞内浓度不

8、断下降，并使其细胞毒作用减弱直至散失，出现耐药现象。 P-糖蛋白由mdr基因编码，耐药细胞中mdr基因扩增，P糖蛋白表达增多，表达程度与耐药程度成正比。自发性恢复药物敏感性的细胞不再表达这种糖蛋白。（三）谷胱甘肽S-转移酶（GSTs）与肿瘤耐药性 谷胱甘肽S-转移酶（GSTs）是一种广泛分布的二聚酶，它可以单独或与谷胱甘肽一起参与许多环境毒素的代谢、解毒。 大量研究证明GSTs可代谢抗癌药物。如L-苯丙氨酸氮芥可被哺乳类细胞液和微粒体中的GSTs转变为单和双谷胱甘肽合成物；Mmitozantrone在微粒体中的GSTs作用下可被GSH结合。这些抗癌药物经GSTs代谢后对癌细胞的杀伤作用减弱，也

9、就是说癌细胞对化疗药物的耐受力增加。癌旁正常组织GST-表达 胃癌组织GST-表达 另外，很多研究提示，GSTs与肿瘤耐药性有密切关系。例如，对阿霉素产生耐药性的MCF-7人乳腺癌细胞株的GSTs活性要比药物敏感细胞株高45倍，在人类肿瘤组织中也可见到GSTs活性增高的现象。测定早期癌症手术标本肿瘤组织中的GSTs活性，发现其明显高于通过活检得到的非恶性组织中的GSTs的活性。 以上的研究结果说明GSTs与肿瘤耐药性之间的密切关系。GSTs和其它药物代谢酶一样，可被多种物质诱导。当长期使用抗癌化疗药物时，癌细胞中的GSTs水平就会提高，这种诱导作用有利于癌细胞“解毒”化疗药物，最终导致耐药性的

10、产生，这也是癌细胞适应环境的一种表现。（四）可能与肿瘤耐药有关的其它因素拓扑异构酶拓扑异构酶是DNA复制时必需的酶，它在染色体解旋时催化DNA断裂和重新连接，拓扑异构酶是许多DNA插入和非插入药物作用的靶点，拓扑异构酶在数量和功能上的改变可能是产生细胞耐药的机制。已经发现在几种缺乏P-糖蛋白表达的耐药细胞中，拓扑异构酶活性降低。另外，在P-糖蛋白大量表达、对阿霉素耐药的L1210细胞中，拓扑异构酶介导的DNA断裂减少。型拓扑异构酶蛋白激酶C（PKC）多药耐药细胞内PKC含量及活性均高于相应的敏感细胞。在体外，敏感细胞经PKC激活剂诱导或转染编码PKC的cDNA后可变为相应的MDR细胞，提示PK

11、C在MDR的发生、发展中起重要作用。其作用机制可能与PKC调节mdrl基因表达和P170磷酸化有关。蛋白激酶C激活特定基因转录的两种途径 多药耐药性 多药耐药性（MDR）是指对一种药物具有耐药性的同时，对其他结构不同，作用靶点不同的抗肿瘤药物也具有耐药性。多药耐药性是导致抗感染药物治疗和肿瘤化疗失败的重要原因之一，2010年出现的“超级细菌”也是多药耐药性的一种。 MDR的产生机制 （1）多药耐药相关蛋白（MRP）MRP也是一种跨膜糖蛋白，已知MRP1增高是引起MDR的主要原因之一，在原核生物和真核生物一系列的分子跨膜转运中起重要作用。它也是一种ATP依赖泵，能将带负电荷的药物分子逆浓度泵出到

12、细胞外，减少细胞内药物浓度，导致肿瘤耐药的发生。 除之前四种耐药性产生机制外，还有以下几种机制。 还可通过改变细胞浆及细胞器的pH值，使药物到达作用部位的靶位点时浓度减少，产生肿瘤耐药，并直接参与肿瘤的转移。MRP的表达与细胞周期中S期的变化相关。 国外研究人员认为，在获得性MDR产生机制中，MRP的过度表达发生较早，而PgP表达在后。Filipits等检测了30例大肠癌石蜡组织切片中的MRP表达，证明MRP强阳性表达与肿瘤分期、分化程度及预后无关。 国内研究人员也检测了52例人直肠癌组织中的MRP及LRP表达。研究表明，MRP或LRP表达阳性率与肿瘤分期、分化程度无显著相关，MRP表达阳性者

13、术后生存期明显低于阴性者。MRP可能是判断人直肠癌预后的指标之一，对直肠癌患者综合治疗的实施具有指导意义。 （2）肺耐药蛋白（LRP）LRP引起MDR的机制为：LRP阻止以胞核为效应点的药物转运到胞浆中；将进入胞浆的药物转运到运输囊泡中，隔绝药物作用，并以胞吐的方式排出体外，从而产生耐药。LRP并非只存在于肺部肿瘤中，它广泛分布于正常组织，具有组织特异性，在直肠癌、白血病、卵巢癌等组织中均有较高的表达，尤其在具有分泌和排泄功能的上皮组织中表达较高。已有的研究表明，LRP在直肠癌组织中的表达与预后无显著相关。第二节细胞毒类抗肿瘤药一、影响核酸生物合成的药物（抗代谢药）干扰核酸代谢的药物：主要作用

14、于S期抗叶酸类：甲氨喋呤，阿糖胞苷；抗嘌呤类：6-MP；抗嘧啶类：5-FU；核苷酸还原酶抑制剂：羟基脲；1.二氢叶酸还原酶抑制剂甲氨蝶呤（ methotrexate, MTX ）药理作用：又名氨甲蝶呤, 化学结构与叶酸相似，抑制二氢叶酸还原酶，使二氢叶酸不能还原为四氢叶酸。亦可抑制RNA和蛋白质的合成，延缓G1-S期，将细胞阻滞于G1期，因而作用有自限性。不易通过血脑屏障。血药浓度与骨髓毒性密切相关，可据其监测毒性。临床应用：儿童急性白血病绒癌、恶性葡萄胎骨肉瘤、软组织肉瘤、肺癌、乳腺癌、卵巢癌头颈部肿瘤其他：鞘内注射不良反应：骨髓抑制消化道症状肝、肾功能损害生殖功能减退（少数）色素沉着、脱发

15、、皮疹及剥脱性皮炎（偶见）局限性肺炎、骨质疏松性骨折（偶见）预防：甲酰四氢叶酸药理作用：本身无抗肿瘤活性，在细胞内转化为 5F-dUMP，抑制脱氧胸苷酸合成酶的作用，阻止dUMP甲基化生成dTMP ，从而影响DNA合成，造成细胞死亡；5-FU在体内转化为5-氟尿嘧啶核苷后，也能掺入RNA中，干扰蛋白质合成，对其它各期细胞也有抑制用。2.胸苷酸合成酶抑制剂5-氟尿嘧啶（5-FU）临床应用及不良反应：主要用于治疗实体瘤，特别是对消化道癌症和乳腺癌疗效较好；对卵巢癌、宫颈癌、绒毛膜上皮癌、膀胱癌等也有效。不良反应主要为胃肠道反应，重者血性腹泻而死。骨髓抑制、脱发、共济失调等。因刺激性可致静脉炎或动脉

16、内膜炎。偶见肝、肾功能损害。“手足综合征”腺嘌呤6位-NH2被-SH所取代的衍生物，抗嘌呤药。体内在HGPRT作用下转变为硫代肌苷酸，阻止肌苷酸转变为腺苷酸和鸟苷酸，干扰嘌呤代谢，阻碍DNA合成。儿童急淋白血病缓解期的维持治疗。大剂量用于治疗绒毛膜上皮癌有一定疗效。不良反应多见胃肠道反应和骨髓抑制；少数病人可出现黄疸和肝功能障碍。偶见高尿酸血症。3.嘌呤核苷酸互变抑制剂巯嘌呤（6-mercaptopurine, 6-MP） 二、影响DNA结构和功能的药物1.烷化剂具有活泼的烷化基团与DNA或蛋白质中的氨基、巯基、羟基和磷酸基等起作用，使DNA链断裂在复制时，使碱基配对错码，造成DNA结构和功能

17、的损害1.本无烷化活性，在体内经P450代谢成有活性的磷酰胺氮芥，与DNA发生烷化2.恶性淋巴瘤、急性淋巴细胞白血病、儿童神经母细胞瘤3.不良反应：骨髓抑制和出血性膀胱炎（分次给药、利尿药、应用美司钠）环磷酰胺（cyclophosphamide,CTX）2.破坏DNA的铂类配合物顺铂（DDP）：高效广谱的抗肿瘤药，抗肿瘤作用强，对男性睾丸肿瘤、卵巢癌、头颈部肿瘤、宫颈癌、肺癌、胃癌、骨肉瘤、间皮瘤、子宫内膜癌等都有效。血浆半衰期长，不良反应主要是肾毒性和消化道反应，恶心呕吐等，大剂量有耳毒性。临床常与其他抗肿瘤药物联合使用，有协同作用。 卡铂：作用机制与顺铂相同，不良反应小，可以替代顺铂用于某

18、些癌症的治疗，但与顺铂交叉耐药。主要不良反应是骨髓抑制。这是其主要的剂量限制性毒性。其他不良反应包括肾毒性、胃肠道反应、听力下降、神经毒性等，均远低于顺铂。近几年来对含卡铂的化疗方案临床研究日益增多，在治疗晚期肺癌、晚期卵巢癌等方面的应用值得注意。3.破坏DNA的抗生素类三、干扰转录和阻止RNA合成的药物阿霉素（ADM）：干扰转录过程，抑制RNA的合成也抑制DNA的合成，对细胞周期各阶段均有作用。抗瘤谱广，对乏氧细胞也有效。静脉注射后血浆浓度迅速下降，呈三室模型，t1/2分别为8-25分钟，1.5-10小时，24-48小时。大部分由胆汁排出，少量由尿中排出，其中绝大部分以原形及阿霉素醇排出。广

19、谱抗肿瘤抗生素，对急性白血病、淋巴瘤、乳腺癌、肺癌及多种其他实体肿瘤均有效。不良反应骨髓抑制、脱发、消化道反应均较常见，可引起心脏毒性，重者可出现心肌炎而发生心力衰竭。与所用总剂量相关，与原先存在的心脏疾病无关，辅酶Q10、维生素C、E等可降低心脏毒性。1.微管蛋白活性抑制剂： 长春新碱类（阻止微管蛋白聚合） 紫杉醇、紫杉特尔（阻止微管解聚药）干扰核糖体功能：三尖杉酯碱类。抗肿瘤抗生素：博来霉素类、阿霉素四、抑制蛋白质合成与功能的药物长春碱 (VLB)、长春新碱(VCR)药理作用长 春 花机制：影响微管装配和纺锤丝形成有丝分裂停止 细胞周期特异性药物：M期治疗播散性非精原细胞睾丸癌 VLB与顺铂和博来霉素联合应用，首选急性淋巴细胞性白血病、恶性淋巴瘤及绒毛膜上皮癌 VCR与泼尼松合用对儿童急性淋巴细胞性白血病缓解率达90%。临床应用两者区别VLB的不良反应主要为骨髓抑制，表现为白细胞减少。VCR的主要毒性：神经毒性。不引起严重的骨髓抑制，有利于和有骨髓抑制的药物联合应用。VCR神经毒性比VLB严重，为限制剂量的主要因素。被剥皮的红豆杉在流泪南方周末 观察版2001-10-18转移性卵巢癌、乳腺癌；过敏反应、周围神经病变。紫杉醇 (paclitaxel)化疗的两大障碍 毒性反应 耐药性