第44章抗病毒药及抗真菌药ppt课件

1、第四十四章 抗病毒药和抗真菌药 药理教研室 詹合琴 学习目的1.掌握抗HIV药的分类及代表药；掌握抗真 菌药的分类和常用药。2.熟习阿昔洛韦、利巴韦林的药理作用、临床运用和不良反响。3.了解抗流感病毒药物和抗肝炎病毒药物。.第一节 抗病毒药antiviral agents).有关病毒性疾病和治疗方法 人类传染病约75%是由病毒引起的，如：流感、爱滋病、病毒性脊髓灰质炎、乙脑、乙肝、非典、天花、狂犬病、HIN1等。 治疗方法：化疗、免疫疗法、生物制剂干扰素及其诱导剂.认识病毒 病毒为非细胞型生物，仅由单链或双链核酸DNA和RNA的中心和外面的蛋白外壳组成，有些病毒具有

2、脂蛋白包膜。.病毒病毒体病毒蛋白质结构蛋白非结构蛋白衣壳蛋白包膜蛋白基质蛋白不参与病毒的构成，可存在于病毒体，也可仅存于宿主细胞中。比如蛋白水解酶、DNA多聚酶、核苷激酶和逆转录酶等。参与病毒体构造构成，有良好的抗原性。不参与病毒的构成，可存在于病毒体，也可仅存于宿主细胞中。比如蛋白水解酶、DNA多聚酶、核苷激酶和逆转录酶等。.病毒的分类和特点病毒特点1.严厉的胞内寄生性。2.依赖宿主细胞的许多功能。3.在不断的复制中产生变异。病毒DNA病毒RNA病毒逆转录病毒.乙肝病毒.HIV病毒丙肝病毒.病毒的增殖复制过程1.吸附attachment)2.侵入 penetration3.脱壳uncoati

3、ng)4.病毒大分子合成synthesis)5.装配与释放assembly and release).病毒的增殖复制过程.抗病毒药的作用机制 1.竞争细胞外表受体，阻止病毒吸附。肝素 2.妨碍病毒穿入和脱壳。金刚烷胺 3.妨碍病毒生物合成。碘苷、阿糖腺苷 4.加强宿主抗病毒才干。干扰素目前尚无确定有疗效的特效药 .一、抗HIV药物HIV病毒的构造和复制1983 年 Dr. Luc Montagnier 等人首先发现 AIDS 的病因HIV(Human immunodeficiency virus)。1984 年Dr. Robert Gallo研讨小组证明了的Dr. Montagnier研讨成果

4、。HIV 是 RNA 病毒，分为HIV-1，HIV-2 两种。 2个单链 RNA 外表为双脂膜 酶RT，pH，Ig 构造蛋白p24，p17，p7 糖蛋白gp120，gp41. HIV 体外不能繁衍，借助人体细胞复制再生。 HIV 在血液中的半衰期小于6h，但进入细胞内每天产生约 1010 病毒颗粒，每年大约可繁衍 140 代。. 一HIV病毒感染过程 HIV感染始于病毒被膜上的gp120与靶细胞膜上的CD4T4淋巴细胞糖蛋白受体结合；结合后，gp120改动外形，将隐藏在其下面的疏水gp41暴显露来，让病毒膜与临近的细胞膜交融在一同，使病毒的RNA得以随反转录酶一同侵入细胞。.HIV复制过程大致

5、可分为七个步骤：病毒进攻细胞Binding：病毒外表糖蛋白gp120、gp41与CD4受体结合交融Fusing：病毒外表糖蛋白构象变化后与细胞膜进展交融。逆转录Reverse transcription：进入细胞的单链病毒RNA在HIV-RT作用下合成双链病毒DNA。.整合Integration：双链病毒DNA在整合酶作用下进入细胞核内。转录Transcription：病毒DNA借助细胞核转录大量病毒RNA。转译Translation：病毒RNA合生长链蛋白。组合并溢出 (Assembly & Budding)：病毒RNA、酶、构造蛋白在细胞内组合成大量新病毒，溢出细胞，进攻其他细胞。.HIV

6、病毒.HIV病毒红色与人体免疫细胞CD4细胞绿色 HIV病毒在人体血液中的游览 .二感染机制 病毒 T4淋巴细胞，病毒RNA被用作模板 构成互补双螺旋DNA，进入宿主细胞核 掺入宿主基因组，最后病毒DNA被转录和翻译 多聚蛋白的大分子非功能多肽，其再经HIV蛋白酶列解成小分子功能蛋白。反转录酶.三抗HIV药分类1.核苷反转录酶抑制剂2.非核苷反转录酶抑制剂3.蛋白酶抑制剂4.交融抑制剂(fuzeon,整合酶.1常用药品：齐多夫定AZT、扎西他宾ddC) 司他夫定D4T)、拉米夫定3TC2作用机制一样：NRTIs胸苷酸激酶三磷酸代谢物与相应的内源性核苷三磷酸竞争反转录酶并插入到病毒DNADNA合

7、成终止是第一类临床用于治疗HIV阳性患者的药物。1.核苷反转录酶抑制剂.齐多夫定1.临床运用：常与拉米夫定和去羟肌苷合用。 1987年第一个同意上市的抗HIV 药，为首选药。可降低患病率、母婴传播率从怀孕14周给药-第34周，延伸存活期。也能治疗HIV所致的痴呆和血栓性血小板减少症。 .2.主要不良反响：骨髓抑制、贫血或中性白细胞减少症。消化道和神经系统反响以及肝毒性。本药不能与司他夫定合用，因两者相互拮抗。.扎西他滨 单用效果差,受食物或抗酸药影响很大，脑脊液浓度低用于治疗AIDS和临床形状恶化的HIV感染者。主要不良反响为剂量依赖性外周神经炎10%-20%。也可发生胰腺炎。常被引荐与齐多夫

8、定和一种蛋白酶抑制剂三药合用。.司他夫定 对HIV-1和2均有作用。不能与齐多夫定合用，由于齐多夫定能减少本品的磷酸化。不良反响：外周神经炎。.去羟肌苷 为脱氧腺苷衍生物。可作为严重的HIV感染的首选药。与齐多夫定或米多夫定合用，再加上一种蛋白酶抑制剂或一种NNRTs效果最好。主要不良反响有外周神经炎、胰腺炎、腹泻、肝炎及消化道和中枢神经系统反响。.中药1淫羊藿淫羊藿为中国传统的补益中药，别名仙灵脾，抗病毒的活性成分是淫羊藿多糖、淫羊藿总酮和淫羊藿苷。它经过促进淋巴细胞增殖，提高淋巴细胞的程度，提高自然杀伤细胞的活性，提高细胞的杀伤活性和诱生干扰素而增强免疫应对功能；同时在刺激骨髓合成的作用根

9、底上可以减轻齐多夫定的毒副作用，是临床用于治疗的辅助药物。2 羊栖菜羊栖菜是多年生大型海藻，具有软坚散结、利水泄热等效果。其抗的活性成分为褐藻多糖硫酸酯，体内外研讨均阐明具增加机体免疫功能的作用。.临床治疗AIDS的药物名 称批准日期公 司NRTIS齐多夫定(Zidovudine, AZT)1987. 3Glaxo Smith Kline去羟肌苷(Didanosine, ddI)1991. 10Bristol Myers 扎西他宾(Zaicitabine, ddC)1992. 6Roche司他夫定(Stavudine, d4T)1994. 6Bristol Myers 拉米夫定(Lamivud

10、ine,)1995. 11Glaxo Smith Kline双汰芝(AZT + 3TC)1997. 9Glaxo Smith Kline阿巴卡伟(Abacavir, ABC)1998. 12Glaxo Smith Kline三协维(AZT + 3TC+ ABC)2000. 11Glaxo Smith Kline替诺福韦(Tenofovir)2001. 10Glaxo Smith Kline.NNRTIS奈韦拉平(Nevirapine)1996. 6Boehring Roxane地拉韦啶(Delavirdine)1997. 4Pharmacia依非韦伦(Efavirenz)1998. 9Bris

11、tol Meyers Squibb/DupontPIS沙奎那韦(硬胶囊)1995. 12Roche茚地那韦(Indinavir)1996. 3Merck利托那韦(Ritonavir)1996. 3Abbott沙奎那韦(软胶囊)1997. 7Roche奈非那韦(Nelfinavir)1993. 3Rfizer, Roche安普那韦(Amprenavir)1999. 4Glaxo Smith Kline洛匹那韦2000. 9Abbot.NRTIS构造.NNRTIS构造.PIS 构造.Combination Therapy 主要问题：抗药性 组合疗法 (鸡尾酒疗法) 三种药物，占总处方的76.8%。

12、 1 PI + 2 NRTI + 0 NNRTI 37% 0 PI + 2 NRTI + 1 NNRTI 32.4% 0 PI + 3 NRTI + 0 NNRTI 7.4% 2 PI + 2 NRTI + 0 NNRTI 6.8% 0 PI + 2 NRTI + 0 NNRTI 3.3% 其他 13.3%.组合疗法的优缺陷优点： 疗效明显优于一方药 延缓药物抗药性的产生缺陷： 剂量大，种类多，药物本身及之间的毒副 作用使病人难以忍受 服药次数频繁，病人难以坚持 药品价钱昂贵，病人难以接受.抗AIDS药物研讨进展重要靶点：HIV-RT，HIV-P现有药物：7个NRTIS，3个NNRTIS，6个

13、PIS设计：基于酶的三维构造、生理功能和药物作用的活性部位。FDA对现有类型药物的评价目的： 活性更高、毒性更低； 对耐药性的病毒有很强的抑制造用； 很好的药代性质，如较长的作用时间，服用方便等。.广谱抗病毒药 一、 嘌呤或嘧啶核苷类似药： 利巴韦林Ribavirin 二、 生物制剂 干扰素 Interferon 胸腺肽1 Thymosin1 转移因子 Transfer factor .利巴韦林Ribavirin 又名病毒唑virazole，是人工合成的鸟嘌呤类似物。 OHONHONNHOH2NO.药理作用为广谱抗病毒药，对多种RNA和DNA病毒有抑制造用。对呼吸道合胞病毒、流行性出血热病毒、

14、甲型肝炎病毒、麻疹病毒、乙型脑炎病毒、腺病毒、带状疱疹病毒和各种流感病毒均有抑制造用。最小抗病毒浓度为0.052.5g/mL。本药在细胞内磷酸化为一、二和三磷酸ribaverin，其中三磷酸ribaverin为其细胞内主要方式，占80，其细胞内t1/22 h。抗病毒机制：尚未完全明了，其中一磷酸型竞争性抑制一磷酸肌苷脱氢酶，进而干扰三磷酸鸟苷的合成；三磷酸型竞争性抑制病毒RNA聚合酶，妨碍mRNA的转录过程。此外，ribavirin在细胞内能够有多靶点，其相互间可表现出协同抗病毒作用。 .体内过程 不同给药途径、不同剂型、不同剂量、不同给药间隔，其药物代谢动力学各参数有很大差别。血药浓度 气雾

15、剂吸入：0.2g/mL； 静脉注射：17.6g/mL。t1/2 ：单次给药的t1/2为3040 h；多次给药稳态血药浓度的t1/2为200300 h。Vd约为10 L/kg。 .临床运用口服：甲型肝炎、单纯疱疹、麻疹、呼吸道病毒感染；气雾剂喷雾：呼吸道病毒引起的鼻炎、咽炎等；感染早期静脉滴注：流感、副流感病毒肺炎、小儿腺病毒肺炎、拉萨热和病毒性出血热等；滴鼻：甲、乙型流感；乳膏剂：带状疱疹和生殖器疱疹；滴眼剂：流行性结膜炎、单疱病毒角膜炎等。 .不良反响腹泻、乏力、白细胞减少、可逆性贫血等。动物实验阐明本药有致畸作用，孕妇忌用。.其他嘌呤或嘧啶核苷类似药抗疱疹病毒药：阿昔洛韦、伐昔洛韦、阿糖腺

16、苷、碘苷等。抗AIDS药：核苷类逆转录酶抑制药。抗慢性病毒性肝炎：拉米夫定、泛昔洛韦和喷昔洛韦等。 这些药物在本章以后有关标题下讲解.干扰素 Interferon，IFN性质与根本药理作用性质与种类：蛋白质，为一类强有力的细胞因子。目前已被证明有抗病毒作用的IFNs有三种，即IFN-、和。产生：几乎一切细胞均能在病毒感染及多种其他刺激下产生IFN和；而IFN-的产生仅限于T淋巴细胞和自然杀伤细胞。.根本药理作用药理作用：IFNs具有抗病毒、免疫调理和抗增生作用。 IFN-和具有抗病毒和抗增生作用，可刺激淋巴细胞、自然杀伤细胞和巨噬细胞的细胞毒性作用。IFN-的抗病毒和抗增生作用较弱，但免疫调理

17、作用较强。.抗病毒作用特点广谱：可抑制绝大多数动物病毒，DNA病毒敏感性较低。IFNs作用环节：对病毒穿透细胞膜过程、脱壳、mRNA合成、蛋白翻译、病毒颗粒组装和释放均可产生抑制造用。病毒对IFNs的敏感性：主要作用环节因病毒而有所不同，不同病毒对IFNs的敏感性差别较大。.抗病毒作用机制 IFNs与细胞内特异性受体结合，进而影响相关基因，导致抗病毒蛋白的合成。知IFNs诱导的酶有三种： 蛋白激酶：导致延伸因子磷酸化，抑制病毒肽链启动； Oligoisoadenylate合成酶：激活RNA酶，降解病毒mRNA； 磷酸二酯酶：降解tRNA末端核苷，抑制病毒肽链延伸。 IFNs经过抗病毒作用和免疫

18、调理作用而抗病毒感染。.临床运用临床用于多种病毒感染性疾病慢性肝炎疱疹性角膜炎带状疱疹广泛用于抗肿瘤。.胸腺肽1 Thymosin1Thymosin1为一组免疫活性肽，可诱导T细胞分化成熟，并调理其功能。临床用于慢性肝炎、艾滋病、其他病毒性感染和肿瘤的治疗或辅助治疗。 .抗疱疹病毒的药物阿昔洛韦1.药理作用及机制 广谱、高效。是目前最有效的抗型和型单纯疱疹病毒HSV的药物之一。对水痘、带状疱疹病毒VZV和EB病毒等其它疱疹病毒有效。 机制：对病毒DNA多聚酶呈强大的抑制造用。 .带状疱疹水 痘单纯疱疹.2.临床运用 为HSV感染的首选药。部分运用治疗疱疹性角膜炎、单纯疱疹和带状疱疹，口服或静脉

19、注射可有效治疗单纯疱疹脑炎、生殖器疱疹、免疫缺陷病人单纯疱疹感染等。3.不良反响 胃肠道功能紊乱、头痛和斑疹最常见。另有静脉炎、可逆性肾功能紊乱以及神经毒性。.【伐昔洛韦】 作用及抗菌活性同阿昔洛韦。所达血药浓度为口服阿昔洛韦的5倍。用于治疗HSV和生殖器疱疹。 【更昔洛韦】对巨细胞病毒CMV抑制造用较强，约为阿昔洛韦的100倍。主要用于爱滋病、器官移植、恶性肿瘤引起的CMV感染。 骨髓抑制的不良反响发生率高。其它抗疱疹病毒药. 【曲氟尿苷】 主要抑制HSV-1、HSV-2、牛痘病毒和腺病毒，临床上用于疱疹性角膜炎的治疗。 【碘苷】 (疱疹净)抑制DNA病毒,阻止DNA合成。主要用于治疗疱疹性

20、角膜炎。全身运用毒性大。对急性上皮型疱疹性角膜炎疗效最好。 .药名抗病毒作用及特点主要不良反应金刚乙胺金刚烷胺金刚乙胺金刚烷胺抑制A型流感病毒（大剂量抑制B型、风疹和其他病毒）金刚烷胺抗震颤麻痹机制：防止病毒进入宿主细胞，干扰宿主细胞中A型流感病毒RNA脱壳和病毒核酸到宿主胞浆的转移。紧张、焦虑、失眠及注意力分散老年人：有幻觉、癫痫。金刚乙胺中枢神经系统副作用少。利巴韦林（病毒唑）广谱：可抗甲肝、丙肝、腺、疱疹和呼吸道合胞病毒。治疗呼吸道合胞病毒和支气管炎效果最好。机制：抑制病毒DNA、RNA和mRNA的合成,也特异性抑制流感病毒蛋白质的合成。口干、便稀及白细胞减少动物实验有致畸作用。三、抗流

21、感病毒药.药名抗病毒作用及特点主要不良反应奥塞米韦抗A、B型流感病毒机制：选择性的抑制病毒的神经氨酸酶，抑制病毒从被感染的细胞中释放。恶心、呕吐（最多）其他：腹泻、头晕、疲劳、鼻塞、咽痛和咳嗽。扎那米韦治疗A型和B型流感机制：抑制流感病毒的神经氨酸酶，抑制流感病毒在感染细胞内的聚集和释放。用于12岁以上青少年和成年人对哮喘和慢阻肺患者无效其他：消化系统症状、眩晕和头痛。.四、抗肝炎病毒药【干扰素】 可抗肝炎、流感病毒，是第一个抗肝炎病毒药，常与利巴韦林联用，效果较好。不良反响：发热、恶心、呕吐、倦怠、肢端麻木、偶有骨髓抑制和肝功能妨碍。为一过性【拉米夫定】是目前治疗HBV感染最有效的药物之一。

22、.第二节 抗真菌药 浅部真菌感染:主要是癣菌引起,发病率高。 深部真菌感染：主要由白色念珠菌和新型隐球菌引起，进犯内脏器官和深部组织，死亡率高。进犯皮肤、毛发、指甲、口腔或阴道粘膜，发病率高.念珠菌新型隐球菌着色芽生菌病粗球孢子菌孢子丝菌.药物名称药理作用和抗菌谱作用机制 临床应用两性霉素B（各种严重真菌感染首选） 毒性大广谱：新隐球菌、 白色念珠菌 、芽生菌、荚膜组织胞浆菌、粗球孢子菌和孢子丝菌与真菌胞浆膜中麦角固醇结合，改变通透性静脉滴注：治疗深部真菌感染局部应用：浅部真菌感染制霉菌素（多烯类抗生素）注射毒性大与上药相似，对念珠菌作用强同上局部外用：浅部真菌感染灰黄霉素（非多烯类抗生素，可

23、沉积在皮肤、毛发、指甲的角蛋白前体中）杀灭或抑制各种皮肤癣菌：表皮癣菌属、小芽孢菌属和毛菌属繁殖期：杀灭作用静止期：抑菌作用干扰敏感真菌的微管蛋白聚合成微管，抑制其有丝分裂；干扰真菌DNA合成用于各种皮肤的癣菌治疗，头癣疗效较好，因毒性大，已少用。一、抗生素类抗真菌药.两性霉素B (amphotericinB)不良反响 急性毒性反响：发热、寒战、头痛、呕吐等 肝肾损害 血液系统毒性反响：溶血、贫血 心血管系统毒性反响：低血压、低血钾、低血镁和血栓性静脉炎。.防治措施 先给解热镇痛药和抗组胺药，同时给皮 质激素。 补钾。定期监测血尿常规、肝肾功能、 血钾、心电图。 肝肾功能不良者慎用。脂质复合体

24、、脂质分散体、脂质体可降低毒性.灰黄霉素(griseofulvin)不良反响1.与青霉素部分交叉过敏。2.为肝药酶诱导剂，减弱香豆素作用。3.常见有头痛、头晕等反响；4.消化道反响；5.白细胞减少和致畸、致癌作用。.二、唑类抗真菌药分类1.咪唑类(imdazole) 酮康唑 咪康唑 (miconazole)、益康唑、克霉唑 和联苯苄唑等，可做为浅部真菌感染的首选药2.三唑类(triazole) 氟康唑 (fluconazole) 、伏立康唑和伊曲康唑(itraconazole)等，可做为深部真菌感染的首选药 .作用机制抑制真菌P450酶，抑制真菌细胞膜麦角固醇合成，使通透性添加。 角鲨烯 环合成羊毛固醇 24-甲烯二氢羊毛固醇 14脱甲基酶 - 经假设干步骤催化合成麦角固醇唑类药物的氮原子细胞色素P450的血红素铁+抑制细胞色素P450的功能是胞膜的重