阐述ARB在高血压治疗中的地位-强效ARB奥美沙坦

1、阐述ARB在高血压治疗中的地位-强效ARB奥美沙坦高血压的危害和降压治疗的意义ARB的降压疗效和作用机制ARB傲坦的药理特点傲坦降压及器官保护作用高血压的危害和降压治疗的意义ARB的降压疗效和作用机制强效ARB傲坦的药理特点傲坦降压及器官保护作用血压每升高20/10mmHg心血管死亡风险成倍增加*个体年龄 40-69 岁, 最低血压 BP 115/75 mm Hg.Lewington S et al. Lancet. 2002;360:1903-1913.心血管死亡风险收缩压/舒张压 (mm Hg)012345678115/75135/85155/95175/105脑血管和缺血性心脏病死亡风险

2、 （不同年龄/血压）floating absolute risk 95%CIProspective Studies Collaboration Lancet 360, 1903-1913(2002)age 80 89age 70 79age 60 69age 50 59age 40 49A：SBPSBPRisk of Death120140160180(mmHg)25612864321684210脑血管病12014016018025612864321684210(mmHg)缺血性心脏病DBPB：DBP70110809010025612864321684210(mmHg)701108090100

3、25612864321684210(mmHg)脑血管病缺血性心脏病Risk of DeathSBP (mm Hg)120120-129130-139140-159160-179180-209 210DBP (mm Hg) 8080-8485-8990-99100-109110-119 1201.481.211.001.842.563.455.171.661.281.002.453.425.266.40CHD, coronary heart disease.Multiple Risk Factor Intervention Trial (MRFIT); n=347,978 men without

4、 previous myocardial infarction.Neaton JD et al. In: Hypertension: Pathophysiology, Diagnosis, and Management. 1995:127-144.CHD死亡相对危险性43210765SBPDBP冠心病死亡风险随着血压值升高而增加Multiple Risk Factor Intervention Trial (MRFIT); n=347,978 men without previous myocardial infarction.Neaton JD et al. In: Hypertension

5、: Pathophysiology, Diagnosis, and Management. 1995:127-144.1.761.441.002.544.006.3112.572.331.681.003.786.5710.7024.342015105025SBP (mm Hg)120120-129130-139140-159160-179180-209 210DBP (mm Hg)1,000 倍/ 44,000 倍2 / 6 9 (-)3A4/2C96035(氯沙坦)(Exp3174)(氯沙坦)(Exp3174)(氯沙坦)(Exp3174)832 mg坎地沙坦不可解离的 10,0009(-)（

6、-）673380320 mg(-)(-)4080 mg 20,000 3,0004 6 20 24 (+)40%AUC下降（3A4）(+) （-）8313 9712,500 不同 ARB药物的特性不可解离的不可解离的可解离的Exp3174的药物作用只是原药的15-20%(nM)-log Ki奥美沙坦 (0.57nM)Exp3174 (1.1nM)缬沙坦 (2.2nM)替米沙坦 (0.64nM)0.30.20.1-0.1-0.2-0.30ARBs(Ki)坎地沙坦(0.57nM)(Annu.rep.Sankyo res.lab.55,1-91:2003)ARBs与AT1受体的结合力高血压的危害和降

7、压治疗的意义ARB的降压疗效和作用机制强效ARB傲坦的药理特点傲坦降压及器官保护作用奥美沙坦酯转化为奥美沙坦Schwocho LR et al. J Clin Pharmacol. 2001;41:515-527.CH3OOONNNNHH3CH2CH2CNNCH2CH3CCH3OHCOCH2OH3CH2CH2CNNCH2NNNNHCH3CCH3OHCOOH奥美沙坦酯奥美沙坦在小肠壁中 发生脱脂作用傲坦和AT1受体之间相互作用的模式请见英文版双链区域奥美沙坦细胞质配体位点奥美沙坦结构中有四唑环、咪唑环上的羧基、羟基，与AT1受体第3和第6亚单位的氨基酸 (Tyr113,Lys199,His256

8、和Gln257)以离子键方式紧 密结合奥美沙坦分子结构的-COOH和-OH双活性基团，使奥美沙坦分子与AT1受体能紧密地结合奥美沙坦对AT1受体具有负向激动作用，能同时阻断压力依赖和血管紧张素II依赖的AT1受体 激动作用傲坦的分子药理学特点Miura S, et al. J Biological Chemistry 2006;281(28):19288-19295.MeNNNNNNHCOOHOH咪唑基团联苯基团四唑基团高结合力奥美沙坦负向激动最强的抑制作用 奥美沙坦由于同时具有羧基和羟基，因此 在与AT1受体结合时，发生AT1受体的空间 构型以顺时针转位，即负向激动作用，使 AT1受体处于失

9、活状态什么是负向激动？AT1受体与血管紧张素II或者傲坦的结合作用模式图CytoplasmAT1 受体配体蛋白血管紧张素 II双链结构区域OlmesartanOHCOOHBiphenyl-tetrazolgroup完全活性状态无活性状态奥美沙坦负向激动AT1受体作用的意义 多数ARB仅能选择性阻断A激动AT1受体的作用， 其作用有限 具有负向激动AT1受体作用的奥美沙坦，不仅阻断 A激动AT1受体，而且还能使AT1受体从部分激动 状态(R)转为失活状态(R)傲坦是降压最强的ARB高血压的危害和降压治疗的意义ARB的降压疗效和作用机制强效ARB傲坦的药理特点傲坦降压及器官保护作用傲坦与安慰剂对照

10、研究Neutel JM. Am J Cardiol. 2001;87(suppl):37C-43C.Data on file, Sankyo Pharma Inc.奥美沙坦酯两位数的谷值降压疗效-6.2-13.1-12.2-15-10-50袖带 DBP的变化 (mm Hg)*安慰剂20 mg40 mg奥美沙坦酯 -5.6-17.6-15.1-20-15-10-50袖带 SBP的变化 (mm Hg)*奥美沙坦酯安慰剂20 mg40 mgSeDBP和SeSBP量效关系*与安慰剂相比P 0.001; 疗程 612周.安慰剂8 周4 周氯沙坦 50 mg厄贝沙坦 150 mg 奥美沙坦 20 mg缬沙

11、坦 80 mg评价Oparil S et al. J Clin Hypertens. 2001;3:285-291.四种ARBs临床降压疗效比较研究设计入选标准 袖带SeDBP: 100115 mm Hg ABPM: 日间DBP 90120 mm Hg四种ARBs临床降压幅度比较第2周时SBP和DBP奥美沙坦20 mg血压改变 (mm Hg)氯沙坦50 mg缬沙坦80 mg厄贝沙坦150 mg*坐位舒张压*坐位收缩压 0-2-4-6-8-10-12-14-10.7-9.0-7.6-9.0 0-2-4-6-8-10-12-14-13.0-9.2-8.9-10.8奥美沙坦20 mg氯沙坦50 mg

12、缬沙坦80 mg厄贝沙坦150 mgOparil S, et al. J Clin Hypertens. 2001;3:283-291.四种ARBs临床降压幅度比较第8周时DBP奥美沙坦氯沙坦钾缬沙坦厄贝沙坦50 mg (n=146)80 mg (n=142)150 mg (n=145)20 mg (n=145)*3.3 mm Hg3.6 mm Hg1.6 mm Hg 0-2-4-6-8-10-12 D DBP (mm Hg)Oparil S, et al. J Clin Hypertens. 2001;3:283-291.140/90 mm Hg130/85 mm Hg30.114.213.

13、823.9010203040506052.940.335.4470102030405060病人数(%)奥美沙坦20mg/天(N=136)氯沙坦50mg/天(N=134)缬沙坦80mg/天(N=130)厄贝沙坦150mg/天(N= 134)*P=0.330P=0.004P=0.038P=0.247P=0.002P=0.002*奥美沙坦20mg/天(N=136)氯沙坦50mg/天(N=134)缬沙坦80mg/天(N=130)厄贝沙坦150mg/天(N= 134)四种ARBs血压控制达标率Smith DHG et al. Am J CV Drugs. 2005;5(1):41-50奥美沙坦的器官保护

14、作用THE VIOS STUDYVascular Improvement with Olmesartan Medoxomil Study奥美沙坦酯改善血管功能研究Smith, Yokoyama and Ferrario. Am J Hypertens 2005 洗脱期筛选20 mg40 mg50 mg100 mg奥美沙坦酯维持治疗增加其他抗高血压药物*阿替洛尔- 40241252随机并剂量滴定周活检* 氢氯噻嗪, 氨氯地平, 肼苯达嗪N=10028VIOS研究研究设计活检测定和操作过程活检臀部阻力血管, N=55代谢指标检验，全血常规，尿常规， 尿Na/肌酐清除率，微量蛋白尿炎性标记物非损伤性

15、血流动力学检查视网膜影像29126 423331551 380819527 199937728 4087*22493 3124血管交叉面积, mm215.5 0.6*16.0 0.8*11.1 0.514.9 0.8*11.0 0.6壁厚/内径 r, %33.0 2.3*35.5 1.8*24.0 1.237.6 2.1*26.1 2.0壁厚, mm221 18233 16223 13264 17238 15内径, mm287 22304 19271 14339 19290 19外径, mm1年后治疗前1年后治疗前变量阿替洛尔组奥美沙坦组正常阻力动脉的形态学特征平均值 标准差. W/L r:

16、血管壁厚/内腔直径比率, MCSA: Media Cross-Sectional Area.* 和血压正常者比较p0.05, 和治疗前比较p0.01, 和奥美沙坦治疗1年后比较p0.001奥美沙坦或阿替洛尔对壁厚-内径比例的影响正常治疗前一年后治疗前一年后奥美沙坦阿替洛尔血管壁厚度内径比率, %101214161820*和正常比p0.05, 和治疗前比p0.01, 和奥美沙坦治疗1年后比较p0.001奥美沙坦酯逆转了血管管壁肥厚Smith, Yokoyama and Ferrario. Am J Hypertens 2005 10.012.014.016.018.0正常第1周第52周第52周第

17、1周阿替洛尔奥美沙坦P 0.001血管壁厚度-内径比率(%)研究结论当控制血压至接近正常生理水平时， AT1拮抗剂奥美沙坦通过阻断RAS系统，减轻 小阻力血管重构抑制肾上腺素系统的阿替洛尔作用不明显逆转动脉粥样斑块研究（猕猴）检验奥美沙坦对高胆固醇饮食喂养猕猴的动脉脂质条纹逆转作用(猕猴)Takai S et al, J Hypertens. 2005; 23:1879-1886研究目的High Cholesterol + placebo (n=7)High Cholesterol + olmesartan (n=6)High Cholesterol DietHigh Cholesterol

18、DietOlmesartan 3mg/kg/day Normal Diet (n=7)Normal DietanalysisanalysisPlacebo(Macaca fascicularies)adapted from Takai S et al, J Hypertens. 2005; 23:1879-1886逆转动脉粥样斑块研究（猕猴）设计6 months6 months逆转动脉粥样斑块研究（猕猴） IVUS analysis in AortaHigh Cholesterol + PlaceboHigh Cholesterol + Olmesartan*20151050201510506

19、 months12 months6 months12 monthsMeanSEM(n=6-7)*p0.05 (Students t-test)Takai S et al, J Hypertens. 2005; 23:1879-1886内膜容积/全容积 (%)内膜容积/全容积 (%)Typical photographs of oil red-stained aortic surface8cmNormal dietHigh cholesterol+ placeboHigh cholesterol+ olmesartanTakai S et al, J Hypertens. 2005; 23:18

20、79-1886逆转动脉粥样斑块研究（猕猴）主动脉表面脂质沉积MeanSEM(n=6-7)*p140/90 mm Hg OLM 20 mg qdATE 50 mg qdOLM 40 mg qdATE 100 mg qdAdd 12.5 mg HCTZ*Add 12.5 mg HCTZ*Add 12.5 mg HCTZ*Add 12.5 mg HCTZ*MaintenanceMaintenance443-D Ultrasonography(3-D超声检查)颈动脉段内膜中层厚度(IMT)颈动脉球部Common Carotid Artery10 MHz 探头1.0 cm1.0 cm INTIMA ME

21、DIA THICKENING PLAQUE 纵向图 剖面图3D超声测量颈动脉的IMT及PLQ-V Far wallNear wallLumenCarotid BulbIMT = 1.1 mmPlaque Volume = 202 lCommon Carotid IMTCarotid Plaque动脉粥样硬化的进程AtenololOlmesartanSystolic BP(mm Hg)12013014015016002810452170 Systolic BP: 2.7 mm HgDiastolic BP(mm Hg)8085909510002810452 Diastolic BP: 1.8 m

22、m HgWeek of Study7570Heart rate:72 / min72 / min65 / min70 / minPresented at ESC 2006MORE临床坐位收缩压及舒张压的情况MORE两年随访后基线中层厚度IMT在中位数之上及之下组的 平均中层厚度改变Baseline IMT 0.93 mm (median)AT OMn=38 n=43*p 0.05; *p 0.01; *p 0.0001Presented at ESC 2006*p=0.044 vs. baseline, 0.083 vs. atenolol *p=0.036 vs. baseline, 0.0

23、319 vs. atenolol*p=0.014 vs. baseline, 0.023 vs. atenolol*104- 1240- 4- 8- 1602852Week of study粥样斑块容积的改变(l)SubmittedMORE随访28-, 52- and 104-week粥样斑块容积相对基线的平均改变AtenololOlmesartanMORE 意向性分析基线及两年随访后平均粥样斑块容积(PLQ-V)改变ITT-LOCF, Intention To Treat Last Observation Carried ForwardPresented at ESC 2006Charact

24、eristicAtenololOlmesartan(n=76)(n=78)基线 PLQ-V, l50.5 (40.6)49.7 (46.6)2 - year PLQ-V, l50.6 (40.9)45.3 (38.2)PLQ-V改变, l0.1 (12.7)-4.4 (20.3)MORE两年随访后基线粥样斑块容积在中位数之上及之下组的平均粥样斑块容积改变Baseline PLQ-V 33.7 l (median)AT OMn=41 n=36* p 1% 的事件0246810呕吐阳痿肌痛咳嗽恶心疲劳头晕头痛安慰剂 (n=555)奥美沙坦酯 (n=2540)Neutel JM. Am J Cardiol. 2001;87(suppl):37